22第二十二章骨髓增生異常綜合征與白血病骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細胞的克隆性疾病，以髓系細胞分化發(fā)育異常、無效造血及高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉化為特征。其核心病理機制涉及造血干/祖細胞的克隆性增殖失控與分化障礙，常伴隨遺傳學異常、表觀調控紊亂及骨髓微環(huán)境失衡。一、MDS的病理與臨床特征1.遺傳學與表觀遺傳學異常MDS的克隆性起源可通過染色體核型分析或基因測序證實。約50%-60%患者存在染色體異常，最常見的是5q-（5號染色體長臂缺失）、7q-、+8及復雜核型（≥3種異常）。其中5q-綜合征以大細胞貧血、血小板正常或增多、骨髓紅系病態(tài)及孤立性5q-為特征，對來那度胺治療敏感。分子層面，SF3B1突變（約40%）與環(huán)形鐵粒幼細胞增多（MDS-RS亞型）強相關；TP53突變（約10%-15%）多見于復雜核型，提示預后極差；RUNX1、ASXL1等突變則與原始細胞增多（MDS-EB亞型）及白血病轉化風險升高相關。表觀遺傳學異常包括DNA甲基化（如DNMT3A、TET2突變導致抑癌基因p15INK4B啟動子高甲基化）、組蛋白修飾（如EZH2突變影響H3K27三甲基化）及非編碼RNA調控失調，共同導致造血干/祖細胞分化阻滯與凋亡抵抗。2.臨床表現與分型MDS患者多因血細胞減少就診，常見癥狀包括貧血相關的乏力、心悸（約80%），中性粒細胞減少引發(fā)的反復感染（如肺炎、尿路感染，約50%），血小板減少導致的皮膚瘀點/瘀斑或黏膜出血（約30%）。部分患者無明顯癥狀，僅因體檢發(fā)現血細胞異常確診。根據2022年WHO分型，MDS分為以下主要亞型：-MDS伴環(huán)形鐵粒幼細胞（MDS-RS）：環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%（或伴SF3B1突變時≥5%），紅系病態(tài)為主，原始細胞<5%；-MDS伴多系病態(tài)（MDS-MDS）：≥2系血細胞病態(tài)（如紅系核分葉、粒系顆粒減少、巨核細胞小單圓核），原始細胞<5%；-MDS伴原始細胞增多-1（MDS-EB-1）：骨髓原始細胞5%-9%，外周血原始細胞<5%；-MDS伴原始細胞增多-2（MDS-EB-2）：骨髓原始細胞10%-19%，或外周血原始細胞5%-19%，或存在Auer小體；-MDS伴孤立性5q-（5q-綜合征）：特征性5q-核型，無其他染色體異常，紅系病態(tài)，血小板正常或升高。其中MDS-EB-1/2的白血病轉化風險最高（5年轉化率分別約30%、60%），而MDS-RS進展緩慢，主要風險為輸血依賴相關并發(fā)癥（如鐵過載）。二、MDS的診斷與預后評估1.診斷標準MDS的診斷需結合臨床、形態(tài)學、細胞遺傳學及分子生物學證據。關鍵步驟包括：-形態(tài)學檢查：骨髓涂片要求至少200個有核細胞，外周血涂片至少100個白細胞，觀察各系病態(tài)造血（紅系：核出芽、多核；粒系：Pelger-Hu?t樣畸形、顆粒缺失；巨核系：小巨核、單圓核巨核）；-細胞遺傳學：常規(guī)G顯帶核型分析（至少20個分裂相），結合FISH檢測5q-、7q-等常見異常；-分子檢測：二代測序（NGS）檢測≥20個MDS相關基因（如SF3B1、TP53、RUNX1、ASXL1），有助于克隆性確認及預后分層；-排除其他疾病：需鑒別再生障礙性貧血（無克隆性證據）、巨幼細胞貧血（補充葉酸/B12后可糾正）、慢性粒單核細胞白血?。▎魏思毎?×10^9/L）等。2.預后分層國際預后評分系統(tǒng)修訂版（IPSS-R）是目前最常用的預后工具，基于5項參數：細胞遺傳學風險（極低、低、中、高、極高危）、血紅蛋白（Hb）水平（<80g/L為高危）、血小板（PLT）計數（<50×10^9/L為高危）、中性粒細胞（ANC）計數（<0.8×10^9/L為高危）及輸血依賴（需要紅細胞輸注為高危）?？傇u分0-6.5分，分為極低危（≤1.5）、低危（>1.5-3）、中危（>3-4.5）、高危（>4.5-6）、極高危（>6），對應中位生存期分別為8.8年、5.3年、3.0年、1.6年、0.8年。三、MDS的治療策略治療選擇需結合IPSS-R風險分層、患者年齡（≤65歲vs>65歲）及合并癥（如心功能、肝腎功能）。1.低危/中危-1MDS（IPSS-R極低/低危）以改善生活質量、減少輸血依賴為目標：-支持治療：紅細胞輸注（維持Hb≥80g/L），鐵螯合治療（去鐵胺/去鐵酮，適用于輸血≥20單位或血清鐵蛋白>1000μg/L）；-促造血治療：重組人促紅素（EPO，適用于血清EPO<500U/L且輸血≤2單位/月者，有效率約30%-40%）；-免疫調節(jié)治療：來那度胺（對5q-綜合征有效率>60%，可使70%患者脫離輸血，需監(jiān)測血小板減少）；-去甲基化藥物：阿扎胞苷（75mg/m2皮下注射×7天，每28天1療程）或地西他濱（20mg/m2靜脈注射×5天），對低?；颊呖裳娱L無進展生存期（PFS）。2.高危MDS（IPSS-R中危-2/高危/極高危）以延緩白血病轉化、延長生存期為目標：-去甲基化藥物：為標準一線治療，阿扎胞苷可使約30%患者達到血液學緩解，中位OS約17個月；-異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）：唯一可能治愈的方法，適用于年齡≤65歲、體能狀態(tài)良好、有合適供者的高?；颊撸ㄓ绕銽P53突變或復雜核型者），5年OS約40%-50%；-臨床試驗：針對分子異常的新藥（如IDH1/2抑制劑艾伏尼布、AG-221，BCL-2抑制劑維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷）在復發(fā)/難治患者中顯示潛力。四、MDS向白血病轉化的機制與特征約30%的MDS最終進展為繼發(fā)性AML（sAML），轉化過程涉及克隆演化與微環(huán)境重塑：1.克隆演化：初始MDS克隆通過獲得額外突變（如FLT3-ITD、NRAS、KIT）或擴增原有高危克?。ㄈ鏣P53突變克?。?，獲得增殖優(yōu)勢與凋亡抵抗；2.微環(huán)境改變：骨髓間充質干細胞分泌異常細胞因子（如IL-6、TNF-α），抑制正常造血并支持惡性克隆生長；3.表觀調控失衡：DNA甲基化模式進一步紊亂，導致髓系分化關鍵基因（如CEBPA、PU.1）表達沉默。sAML與原發(fā)AML（denovoAML）的差異顯著：sAML患者更易出現復雜核型（>50%vs20%）、TP53突變（30%vs10%），原始細胞常伴多系病態(tài)造血（如紅系巨幼樣變、粒系顆粒缺失），對標準化療反應差（完全緩解率<30%vs60%-70%），中位OS僅6-12個月。五、sAML的診斷與治療sAML的診斷需滿足：-骨髓或外周血原始細胞≥20%（或存在Auer小體且原始細胞≥10%）；-有明確MDS病史（或診斷時存在MDS相關病態(tài)造血/遺傳學異常）。治療策略包括：-誘導化療：年齡≤60歲、體能狀態(tài)良好者可嘗試“3+7”方案（阿糖胞苷+柔紅霉素），但緩解率低；-去甲基化藥物聯(lián)合靶向治療：維奈克拉（BCL-2抑制劑）聯(lián)合阿扎胞苷可使約50%患者緩解，尤其適用于老年或不耐受強化療者；-allo-HSCT：緩解后盡早移植，是唯一可能長期生存的選擇，但預處理方案需個體化（如降低強度預處理減少毒性）。---（MDS與白血病專題）一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.MDS最常見的染色體異常是（）A.t(8;21)B.inv(16)C.5q-D.t(9;22)2.5q-綜合征患者對以下哪種藥物反應最佳（）A.阿糖胞苷B.來那度胺C.伊馬替尼D.維奈克拉3.WHO分型中，MDS-EB-2的骨髓原始細胞比例是（）A.5%-9%B.10%-19%C.20%-29%D.≥30%4.IPSS-R評分中，提示極高危的總評分范圍是（）A.≤1.5B.>1.5-3C.>4.5-6D.>65.MDS轉化為sAML的關鍵機制不包括（）A.獲得FLT3-ITD突變B.TP53克隆擴增C.正常造血干祖細胞增殖D.骨髓微環(huán)境異常二、多項選擇題（每題3分，共15分）1.MDS的病態(tài)造血表現包括（）A.紅系核出芽B.粒系Pelger-Hu?t樣畸形C.巨核細胞小單圓核D.淋巴細胞增多2.以下屬于高危MDS治療選擇的是（）A.來那度胺B.阿扎胞苷C.allo-HSCTD.EPO3.sAML與原發(fā)AML的差異包括（）A.更常見復雜核型B.TP53突變率更高C.對化療反應更好D.預后更差三、名詞解釋（每題5分，共15分）1.環(huán)形鐵粒幼細胞2.IPSS-R3.繼發(fā)性AML（sAML）四、簡答題（每題10分，共30分）1.簡述MDS的診斷要點。2.列舉MDS向AML轉化的高危因素。3.對比低危與高危MDS的治療策略差異。五、案例分析題（20分）患者男性，68歲，因“乏力3個月，發(fā)熱伴鼻出血1周”就診。既往體健，無化療史。查體：貧血貌，皮膚散在瘀點，口腔黏膜血皰，肝脾未觸及。血常規(guī)：Hb65g/L，PLT25×10^9/L，WBC1.8×10^9/L（中性粒細胞0.6×10^9/L）。骨髓涂片：增生活躍，原始細胞18%，紅系可見多核及核出芽（占紅系35%），粒系顆粒缺失（占粒系40%），巨核細胞可見小單圓核（占巨核系50%）。