兒童作為生理機(jī)能尚未完全成熟的特殊群體，各斷生長、發(fā)育、成熟和完善過程中，各年齡段兒童對藥物的吸收、分布、代謝、排泄的過程與成人存在顯著差異。近些年相容性、低免疫原性、跨越血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)向輸送能力的特征，使其成為藥物輸送的理想載體[1]。1外泌體概述外泌體最早被發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)80年代中期，是由未成熟的網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放的小囊泡[2]。外泌體屬于細(xì)胞外囊泡(extracellularvesicle族，是EVs家族中最小的成員，通過內(nèi)吞途徑產(chǎn)生，胞吐作用釋放，直徑約為30~150nm[3]。淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及間充質(zhì)干細(xì)胞等都可以分泌外泌體[4-6];這些小囊泡廣泛分布于各含有多種重要生物分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，作為重要的細(xì)胞間介質(zhì)1.1外泌體的組成外泌體由各種蛋白質(zhì)、RNA、miRNA、DNA、脂質(zhì)和代謝物組成，這些生物活性分子的數(shù)量取決于釋放外泌體的母細(xì)胞的類型段[12]。例如，處于不同分化階段的肌肉細(xì)胞例如，用化療藥物治療的癌細(xì)胞能夠分泌富含DNA的外泌體[13],而從1.2外泌體的功能外泌體在細(xì)胞過程中發(fā)揮著細(xì)胞間通信、免疫調(diào)節(jié)以通過調(diào)控NF-KB信號通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。從多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM細(xì)胞衍生的外泌體被GBM細(xì)胞吸收這些外泌體中的miRNA(miR-21)可以抑制GBM細(xì)胞中腫瘤抑制基因PDCD4的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步生長[16]。此外，有研究表明，從人類臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞(humanumbilicalcordbloodmesenchymalstemcells,hUC-MSCs)分泌的含有miR-1246的外泌體運(yùn)輸?shù)礁闻K，可以減少缺血/再灌注損傷引起的2外泌體與肺炎肺炎為我國兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病，也是導(dǎo)致我國5歲以下兒童死亡的肺炎，引起多種危重并發(fā)癥導(dǎo)致預(yù)后不良甚至死亡，嚴(yán)重威脅兒童健康。目前，越來越多的研究報道多種炎癥因子參MSCs)分泌的外泌體已被證明通過與免疫細(xì)胞相互作用來調(diào)節(jié)免疫力，并通過細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)[19]。有急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)Nsp12和Nsp13的肺上皮細(xì)胞釋放的外泌體后，會導(dǎo)致肺炎，由于外泌體Nsp12Nsp13被肺巨噬細(xì)胞接受，導(dǎo)致核因子KB(NF-kB)的激活，并隨后誘導(dǎo)一系列炎癥細(xì)胞因子[201。從外泌體Nsp12Nsp13激活的肺巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-1β有助于誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞的的外泌體治療的巨噬細(xì)胞能夠減少患有內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺部損傷小鼠的肺[22]。在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(bonemarrowmesenchymalstem炎的良好候選者[23]。BM-MSC-EXOs靜脈注射可減少肺泡炎癥，清除肺水腫，恢復(fù)漏出的上皮膜和細(xì)胞因子風(fēng)暴的其他后遺癥[24]。在一項用BM-MSC-EXOs治療嚴(yán)重新冠肺炎的首次已知臨床研究中發(fā)現(xiàn)給予嚴(yán)重新冠肺炎住院的患者單次靜脈注射骨髓衍生的外3外泌體與支氣管哮喘癥反應(yīng)引發(fā)的氣道重塑。近年來，受大氣污染、過境改變等多重因素影響，哮喘患兒的發(fā)病率呈尚無法實現(xiàn)徹底根治，治療方案主要依賴吸入性藥物，包括長效腎及關(guān)鍵調(diào)控靶點，對優(yōu)化治療策略、緩解哮喘外泌體可通過攜帶脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等生物活性及氣道重塑進(jìn)程的調(diào)控[27]。與健康受試者相皮細(xì)胞凋亡和支氣管平滑肌增殖，從而共同調(diào)控哮喘患者氣道重塑過程。在支氣管哮喘中，miRNA已被確定是免疫反應(yīng)和氣道重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[28]。這些miRNA可以被包裝成外泌體并運(yùn)輸?shù)绞荏w細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞功外基質(zhì)成分[29-30]。外泌體miRNA的免疫調(diào)節(jié)作用在哮喘管在哮喘發(fā)展期間維持免疫調(diào)節(jié)[31]。此外，外泌體miRNA已被證明具有抗炎作用，例如，由M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體攜帶的miR-30b-5p靶向酪蛋白酶-1和IL-1β,從而抑制氣道上皮細(xì)胞的線粒體膨脹和固縮，從而緩解嚴(yán)重哮喘發(fā)作?？傊?，外泌體miRNA發(fā)揮的抑制氣道重塑、抗炎作隨著該領(lǐng)域研究的進(jìn)展，基于外泌體miRNA的療法可能會成為治療哮喘4外泌體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要包括中樞神經(jīng)感染性病、先天性神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病、顱內(nèi)占等。近年來，外泌體已成為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)網(wǎng)控介質(zhì)。來自小膠質(zhì)細(xì)胞的外泌體中，miR-124-3p水平從急性期到創(chuàng)傷點的活性，從而抑制神經(jīng)元炎癥并促進(jìn)神經(jīng)泌體有可能運(yùn)輸miR-17-5p,通過有效抑制BCL-2相互作用蛋白2的表braindamage,HIBD)[331。來自骨髓間充質(zhì)病變范圍、恢復(fù)神經(jīng)行為功能、上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)大腦功能的恢復(fù)[34]。此外，外泌體中的成分，如蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)，中外泌體的成分和數(shù)量，監(jiān)測治療的有效性。外泌為生物標(biāo)志物的臨床試驗和研究正在進(jìn)行中，例如，基于miRNA調(diào)控技術(shù)制備的微膠質(zhì)細(xì)胞外泌體，展現(xiàn)出作為治療TBI及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病全新療法的潛力。綜上，miR-124-3p有望作為TBI后緩解神經(jīng)元炎癥的治5外泌體與糖尿病(diabetesmellitus,DM)脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，在臨床上分為1型DM(T1DM)和2型DM及兒童肥胖問題的增加，兒童T2DM的發(fā)生率也急劇攀升。家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。Tsukita等[361對miRNA進(jìn)行了篩查，研究借助高通量技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠在接受骨髓移植(BMT)后，其血清外泌體中的miRNA水平發(fā)生了顯著改變，有42個miRNA表達(dá)量明顯上調(diào)。發(fā)揮調(diào)控作用，有效誘導(dǎo)β細(xì)胞再生，相應(yīng)的miRNA拮抗劑抑制了BMT此外，尾靜脈注射Agomirmi-106b-5p和miR-222-3p,通過下調(diào)Cip/Kip家族，一方面有效降低DM小鼠的高血糖水平，改善其代謝紊亂葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4從細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)移到漿膜是胰島素信號傳遞的最后一步，其中胰島素受體底物1和蛋白激酶B的磷酸化是必不可少的步驟，而T2DM患者的磷酸化經(jīng)常被阻斷，導(dǎo)致胰島素抵抗[37]。與此同時，腺苷5'-單磷酸鹽(AMP)激活蛋白激酶(AMPK)在調(diào)節(jié)骨骼萄糖攝取、糖原合成及脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著至是逆轉(zhuǎn)T2DM相關(guān)代謝異常的重要目標(biāo)[38]。MSC衍生的外泌體可以通過調(diào)控AMPK途徑激活自噬或恢復(fù)胰島素受體底物1和蛋白激酶B的磷酸化，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4在細(xì)胞膜表面的表達(dá)與定位，從而增強(qiáng)外周組構(gòu)建瘦小鼠NK細(xì)胞衍生的外泌體miR-1249-3p通過靶向調(diào)控SKI家族轉(zhuǎn)錄共抑制劑1(SKOR1)來緩解胰島素抵抗和炎癥，SKOR1在T2DM中與SMAD家族成員-6相互作用，并通過抑制TLR4/NF-KB信號通路促進(jìn)T2DM小鼠模型中葡萄糖穩(wěn)態(tài)。為T2DM提供了潛在的治療靶點。6小結(jié)與展望近年來，外泌體成為藥物輸送的理想載體，它很有希望，如siRNA、miRNA和mRNA。mRNA療法因其可塑性而相較于其他療法具有顯著優(yōu)勢，能夠通過基因編輯技術(shù)產(chǎn)生多