兒童Bartter綜合征的臨床診治進(jìn)展完整版Bartter綜合征(Barttersyndrome,BS)是一種常染色體隱性遺小管疾病，少數(shù)呈X連鎖隱性遺傳。其典型臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性醛固酮增多Bartter首次報道該病以來，學(xué)界對其認(rèn)識逐漸從臨床表型過渡至分子分單一疾病，而是可根據(jù)致病基因不同劃分為至少5種亞型，各亞型在發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度及伴隨癥狀等方面均有1病理生理學(xué)基礎(chǔ)腎小管和集合管是腎臟重吸收的關(guān)鍵部位。其中，NaCl的重吸收主要依賴髓袢升支粗段的Na+-K+-2CI-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(Na+-K+-2Cl-cotransporter,NKCC2),部分由遠(yuǎn)曲小管的Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-chloridecotransporter,NCC)完成。被重吸收的Na+和Cl-分別經(jīng)基底膜側(cè)的Na+-K+-ATP酶和氯通道(chloridechannelKaandKb,CIC-Ka/CIC-Kb)進(jìn)入髓質(zhì)間質(zhì)，K+則通過腎外髓質(zhì)鉀通道(renaloutermedullarypotassiumchannel,ROMK)重新分泌至管腔，這一過程不僅維持了NKCC2運轉(zhuǎn)所需的管腔正電位，也促進(jìn)了Na+、Mg2+、Ca2+的細(xì)胞旁運輸[2]。在BS患者中，由于髓袢升支粗段NKCC2或相關(guān)通道(如ROMK、CIC-Ka/CIC-Kb)功能異常，導(dǎo)致該段NaCl重吸收顯著減少，一方面引起K+再循環(huán)受阻和Cl-跨膜轉(zhuǎn)運障礙，共同造成管腔內(nèi)正電位下降或消失，阻礙了Mg2+和Ca2+經(jīng)細(xì)胞旁途徑的被動重吸收，使尿鎂、尿鈣增加，長期機體為代償鹽分丟失和血容量不足，啟動了一系列了電解質(zhì)及代謝紊亂：由于NKCC2功能異常，致密斑持續(xù)感知高濃度氯(renin-angiotensin-aldosterone和氫離子排出增多，加重機體脫水及低鉀性堿中毒；同時，前列腺素E2還可以增加腎髓質(zhì)血流量，進(jìn)一步降低髓質(zhì)足，造成病情進(jìn)展的惡性循環(huán)[3]。另外，RAAS的長期激活及電解質(zhì)紊亂刺激腎小球旁器代償性增生與肥大，成為BS的特征性病理改變之一。2分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)及分型BS主要由髓袢升支粗段及遠(yuǎn)曲小管上離子轉(zhuǎn)運蛋白或通道的編碼基因突變引起，目前已發(fā)現(xiàn)至少5種類型。由位于15號染色體的SLC12A1基因突變引起，該基因編碼髓袢升支粗段頂端膜上的NKCC2蛋白。NKCC2的活性依賴其遠(yuǎn)端的羧基區(qū)域，并受氨基端磷酸化水平的調(diào)控[4]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)SLC12A1致病性突變會導(dǎo)構(gòu)象異常。這些錯誤折疊的蛋白因而被滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，隨后由OS9、由KCNJ1基因突變引起，該基因編碼ROMK。ROMK通道的正常開放有賴于蛋白激酶A的磷酸化修飾，以及與磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸的高親和力結(jié)合。目前，文獻(xiàn)中已報道了70余種KCNJ1基因的致病性變異，其中以錯義和無義突變最為常見[7];研究進(jìn)一步揭示，致病變異可直接破壞蛋白激酶A磷酸化位點(如S219R)或間接降低通道與磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸結(jié)合的穩(wěn)定性(如L220F),影響ROMK正常開放或降低穩(wěn)定性而致病[8]。由CLCNKB基因突變引起，該基因編碼的CLC-Kb蛋白是一個由687個已在CLCNKB基因上發(fā)現(xiàn)了超過196個變異。近期，Zhao等[10]通過基因測序在一例患者中發(fā)現(xiàn)了一種新型復(fù)合雜合突變，該突變由喪失。這一發(fā)現(xiàn)拓寬了BS相關(guān)的CLCNKB變異譜系，為疾病的遺傳診斷在遺傳學(xué)上可分為兩個亞型。IVa型由位于染色體1q32上BSND基因突變引起，該基因編碼Barttin;IVb型由位于染色體1q36上CLCNKA/B基因突變引起，該基因編碼CLC-K通道(包括CIC-Ka與CIC-Kb)[11]。Barttin是腎臟及內(nèi)耳CLC-K通道所必需的β輔助亞基。致病性突變(如R8L)可導(dǎo)致Barttin蛋白空間構(gòu)象改變，盡管突變型Barttin仍保留與CLC-K通道的結(jié)合能力，但所形成的復(fù)合物無法通過細(xì)胞內(nèi)質(zhì)控系統(tǒng)，從由位于X染色體上MAGED2基因突變引起，其編碼產(chǎn)物是黑色素瘤相關(guān)抗原D2(melanoma-associatedantigenD2,MAGE-D2)。MAGE-D2是一種支架蛋白，可與Hsp40、Hsp70等分子伴侶形成復(fù)合體發(fā)揮作用，也可參與協(xié)調(diào)cAMP信號通路，共同識別并穩(wěn)定處于折疊過程的NKCC2與NCC轉(zhuǎn)運蛋白[5,13]。該基因的突變導(dǎo)致這些轉(zhuǎn)運蛋白在胎兒期應(yīng)激狀態(tài)下功能受阻，從而解釋了此型BS在圍生期病情嚴(yán)重但后期可自行緩3臨床表現(xiàn)及診斷BS的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，其嚴(yán)重程度與起病年齡和基因分型密切相關(guān)，具體見表1。I型、Ⅱ型和IV型BS臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，可在出生凸額、招風(fēng)耳、嘴角下垂等。出生后常有煩渴、多尿、嘔吐、喂養(yǎng)困難、發(fā)熱、頑固性脫水、體重不增甚至下降；如量性休克[14]。其中，I型和Ⅱ型常伴有高鈣尿癥及尿液濃縮功能障礙，使鈣鹽易于在腎實質(zhì)沉積，長期可能增加尿路感功能損害的風(fēng)險，腎臟超聲檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)異常[15]。Ⅲ型BS最為身高和體重低于同年齡同性別正常兒童，是Ⅲ型BS就診最常見的原因之當(dāng)出現(xiàn)以下組合性臨床表現(xiàn)時，應(yīng)高度懷疑BS:(1)無法解釋的低鉀血癥：通常持續(xù)存在，并排除嘔吐、利尿劑濫用、表現(xiàn)的外源性因素；(2)代謝性堿中毒：動脈血氣或電解質(zhì)分析提示pH值升高；(3)RAAS系統(tǒng)激活但血壓正常或偏低，這是與繼發(fā)性醛固酮增多癥相鑒別的關(guān)鍵點；(4)相關(guān)臨床癥狀：如多飲、多尿、夜尿、生長遲緩、乏力、便秘，或孕母有產(chǎn)前羊水過多、早產(chǎn)史；(5)家族史：陽性家族史(常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳)可提供重要線索。建議臨床疑似BS的患者進(jìn)行靶向基因Panel測序或全外顯子組測序，有助于明絨毛膜穿刺或羊膜腔穿刺獲取胎兒DNA,進(jìn)行針對先證者已知突變的特產(chǎn)后對新生兒進(jìn)行相關(guān)檢查，為家庭再生育提供4鑒別診斷這是一種主要影響遠(yuǎn)曲小管的遺傳性疾病，由SLC12A3基因突變引起，該基因編碼NCC蛋白[18]。Gitelman綜合征對NaCl重吸收障礙較BS輕，臨床表現(xiàn)也相對溫和：患者起病隱匿，多在兒童、青春期或成年期因顯著的低鎂血癥是Gitelman綜合征的標(biāo)志水平通常正常，但需注意Ⅲ型BS患者可出現(xiàn)低鎂血癥，需進(jìn)行鑒別。此外，由于NCC功能缺失，遠(yuǎn)曲小管對鈣的重吸收代償性增加，導(dǎo)致低尿鈣。這種特征性的低尿鈣與BS的高尿鈣形成鮮明對比，也是兩者關(guān)鍵的鑒別點之一[7,19]。4.2胱氨酸病這是一種常染色體隱性遺傳性溶酶體貯積病，由于CTNS基因突變，導(dǎo)致眼睛、甲狀腺、肌肉、大腦)的溶酶體內(nèi)，造成細(xì)胞功能障礙或死亡。胱代謝性堿中毒、高腎素、高醛固酮等BS的特征，對CTNS基因進(jìn)行測序是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，高效液相色譜法或質(zhì)譜法檢測白細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平升高酸結(jié)晶沉積也可輔助診斷[20]。4.3食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征這是一種非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為T細(xì)胞免疫應(yīng)答異常激活，(如牛奶、大豆、大米、燕麥)誘發(fā)；通常急性起病，呈發(fā)作性，患兒在攝入致敏食物后1~4h內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)、劇烈嘔吐，嚴(yán)重時可達(dá)數(shù)十次，急性期可因頻繁嘔吐及腹瀉繼發(fā)一過性電解質(zhì)紊亂(如低鈉血癥、代謝性酸中毒、代謝性堿中毒);實驗室檢查常見中性粒細(xì)胞顯著升高，甚至出現(xiàn)類白血病反應(yīng)，同時伴血小板增多。治療的關(guān)鍵是嚴(yán)格避開致患兒預(yù)后良好，一般可在數(shù)年內(nèi)對部分食物蛋白(如牛奶、大豆)重新建4.4先天性失氯性腹瀉(congenitalchlorBS和CLD在新生兒及嬰兒期均可表現(xiàn)為頑固性腹瀉、脫水、電解質(zhì)紊亂及生長遲緩。CLD是一種常染色體隱性遺傳性疾病，因SLC26A3基因突水樣瀉及代謝性堿中毒(與多數(shù)腹瀉所致酸中毒相反),影像學(xué)檢查可見腸袢擴張伴液體積聚[22]。BS患兒腎臟對氯離子的重吸收減少，因此尿限度地重吸收氯離子，使尿氯水平降低，糞便中氯水平升高，這是與BS5治療近年來，BS的管理已從傳統(tǒng)對癥支持全面轉(zhuǎn)向基于分子分型的精準(zhǔn)醫(yī)療模式。早期診斷并立即啟動規(guī)范治療是改善生長遲緩慢性腎臟病進(jìn)展的關(guān)鍵[24]。在產(chǎn)前階段，針羊水過多，可謹(jǐn)慎實施羊膜腔穿刺術(shù)以降低其遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步評估[251。產(chǎn)平衡體系:除飲食調(diào)整外需補充氯化鉀使血鉀維持在3.0mmol/L以上，對Ⅲ型BS伴低鎂血癥患者應(yīng)采用鎂劑治療。容量管理方面，通過高鹽飲食或氯化鈉補充糾正有效循環(huán)血量不足，抑制RAAS激活，但需特別注意I、Ⅱ型BS患者常伴腎性尿崩，盲目補鈉可能增加多尿及高滲性脫水的合成，能顯著改善生長曲線并降低住院頻次[28]。需要強調(diào)的是，V型BS具有獨特的自限性病程，其治療應(yīng)聚焦于圍生期及新生兒早期的強化6預(yù)后與管理BS的長期預(yù)后受到多重因素的影響，其中基因分型是決定預(yù)后的核心因V型BS因具有自限性的特點而預(yù)后最佳。在現(xiàn)代診療體系中，應(yīng)通過多功能變化、電解質(zhì)水平及并發(fā)癥的發(fā)生，從而有效改善BS患兒的長期臨7小結(jié)與展望BS的診斷已進(jìn)入分子時代，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，對于兒童不研究，2024,3(1):87-101.ascendinglimb[J].PflugersArch,2025,477(6):841-856.DOI:10.1152/ajprenal.002syndromeandb(10):818.DOI:10.3390/cells13100818.theroleofendoplasmicreticulum947-968.DOI:10.1002/humu.24217.(Lausanne),2022,9:862514.DOI:10.3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