臨床降尿酸用藥特點(diǎn)及注意事項(xiàng)高尿酸血癥的發(fā)病率呈明顯上升和年輕化趨勢，已成為繼糖尿病、高血壓、高脂血癥后的「第四高」，是心腦血管疾病、腎臟疾病、高脂血癥、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在非藥物治療效果不佳的情況下，建議啟動(dòng)藥物治療。降尿酸西藥抑制尿酸合成的藥物（抑制嘌呤代謝相關(guān)酶）促進(jìn)尿酸排泄的藥物（URAT1抑制劑）雙重作用的降尿酸藥物（抑制合成促進(jìn)排泄）尿酸酶類藥物（促進(jìn)尿酸代謝）其他藥物一、抑制尿酸合成的藥物1、別嘌醇第1代黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthineoxidaseinhibitor，XOI），尤其適用于尿酸生成過多或促尿酸排泄治療無效的患者。用法用量成人：初始劑量每次50mg，每周遞增50～100mg直至每天200～300mg，每日1～3次。每2周應(yīng)檢測血及尿中的尿酸水平，如仍高可再增量，但最大劑量不能超過600mg/天。兒童：＜6歲，50mg/次；6～10歲，100mg/次，1～3次/天，劑量可酌情調(diào)整。腎功能下降：eGFR＜60mL/min/1.73m2時(shí)應(yīng)減量使用，推薦劑量為50～100mg/d；eGFR＜15mL/min/1.73m2時(shí)應(yīng)禁用。特殊人群：HLA-B*5801陽性者不推薦使用；肝腎功能不全者、老年人慎用并減量。注意事項(xiàng)對別嘌醇過敏、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功能不全、血細(xì)胞明顯低下者禁用；痛風(fēng)急性期的高尿酸血癥患者禁用。服用別嘌醇可出現(xiàn)眩暈，用藥期間不宜駕駛車船、飛機(jī)和操作機(jī)械。對腫瘤化療引起的高尿酸血癥患者，應(yīng)在腫瘤化療前用藥。酒、茶或咖啡可降低別嘌醇的療效，低蛋白飲食可增加別嘌醇生物利用度，因此用藥期間不宜過度限制蛋白質(zhì)的攝入。2.非布司他特異性XOI，主要用于對別嘌醇不耐受的患者，尤其適用于慢性腎功能不全的患者。非布司他49%通過腎臟排泄、45%通過糞便排泄，屬雙通道排泄藥物。用法用量成人：起始劑量為20mg/天，每天一次，如果2～4周后患者血尿酸水平仍未達(dá)標(biāo)（>360μmol/L），可增至40mg/d，最大劑量為80mg/d。兒童：尚未確定非布司他在18歲以下患者中的安全性和優(yōu)效性。特殊人群：老年人、輕、中度腎功能不全者(eGFR30～89mL/min/1.73m2)無需調(diào)整給藥劑量；合并心腦血管疾病的老年及重度肝腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；妊娠期若確認(rèn)獲益大于胎兒風(fēng)險(xiǎn)才能使用；哺乳期慎用。注意事項(xiàng)主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、頭痛及關(guān)節(jié)痛等，應(yīng)從小劑量開始用藥，定期檢測肝功能，關(guān)注不良反應(yīng)。用藥初期可能增加痛風(fēng)發(fā)作頻率，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。服用期間如痛風(fēng)發(fā)作，無需停藥，根據(jù)個(gè)體情況對痛風(fēng)進(jìn)行治療。近期發(fā)現(xiàn)非布司他可能會增加心血管不良事件，重度肝損害、冠心病及心力衰竭患者禁用。注意藥物相互作用，禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。3.托匹司他(FYX-051)2013年6月28日在日本批準(zhǔn)上市，用于痛風(fēng)及高尿血酸癥的治療，但尚未在我國上市。托匹司他是一種混合型非嘌呤型選擇性XOI，理論上其降尿酸的能力高于非布司他，但該藥上市時(shí)間較短，其適用人群、用藥后不良反應(yīng)等均需要更多的臨床試驗(yàn)完善。此外，該藥物幾乎全部經(jīng)肝代謝和膽汁排泄，不經(jīng)腎排泄途徑，所以更適用于腎功能不全的痛風(fēng)患者，但是也容易引起肝功能損傷。4.LC350189新型非嘌呤型XOI，應(yīng)用劑量為200mg時(shí)的降尿酸效果與應(yīng)用劑量為80mg的非布司他相當(dāng)，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。5.

烏地辛（Ulodesine或BCX4208）烏地辛是唯一正在研究中的PNP抑制劑，2015年烏地辛進(jìn)入第二階段研發(fā)，目前仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。其不經(jīng)肝臟代謝，與痛風(fēng)患者常用藥物之間的相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。烏地辛與別嘌呤醇聯(lián)合用藥對慢性痛風(fēng)患者進(jìn)行為期24周的治療，患者尿酸水平達(dá)標(biāo)率升高了1倍，其用藥后不良反應(yīng)尚不明確。二、促進(jìn)尿酸排泄的藥物1.苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，于20世紀(jì)70年代陸續(xù)在德、法、日等國上市，通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT-1)抑制腎小管對尿酸的重吸收，以促進(jìn)尿酸排泄，適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者。用法用量成人及14歲以上青少年：初始劑量25mg/天，2～4周后血尿酸水平未達(dá)標(biāo)者，增加25mg/天，最大劑量100mg/天，餐后服用。兒童：對兒童用藥的安全性和有效性尚未研究，不推薦使用。特殊人群：老年人減量使用；慢性肝病者慎用，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值2倍時(shí)需停藥；eGFR＞60mL/min/1.73m2

的患者無需調(diào)整劑量，在中度腎功能不全患者依然有較好的降尿酸作用，對腎結(jié)石患者，嚴(yán)重腎功能不全患者、妊娠期婦女及過敏體質(zhì)者應(yīng)禁用，對于伴肝病的高尿酸血癥患者應(yīng)慎用。注意事項(xiàng)用藥時(shí)注意大量飲水以增加尿量并堿化尿液，控制尿液pH值在6.2～6.9。用藥過程中需定期檢查腎功能及血尿酸的變化和血常規(guī)。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及肝毒性。如出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉，應(yīng)立即停用。我國臺灣地區(qū)2004年發(fā)布了苯溴馬隆引起肝損害的藥物不良反應(yīng)警示，但我國食品藥品監(jiān)督管理局評估苯溴馬隆的風(fēng)險(xiǎn)效益后，認(rèn)為其治療痛風(fēng)獲益仍大于風(fēng)險(xiǎn)，建議從低劑量開始，定期進(jìn)行肝功能檢查，避免與其他有肝毒性的藥物合用。禁用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期。服用初期宜同用秋水仙堿或非甾體抗炎藥（水楊酸類除外），以避免誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。阿司匹林和水楊酸鹽可抑制苯溴馬隆的排泄尿酸作用，不宜合用。苯溴馬隆是CYP2C9酶抑制劑，與通過CYP2C9酶代謝的藥物合用時(shí)，應(yīng)注意藥物相互作用。2.丙磺舒屬于苯甲酸衍生物，是較早用于臨床的降尿酸藥物，可與XOI聯(lián)合使用，用于單獨(dú)使用XOI效果不佳者。該藥主要在肝內(nèi)代謝，通過腎排泄。用法用量成人每次0.25g，每天2次，1周后可增至每次0.5g，每天2次，最大劑量每次1g，每天2次。2歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全患者(eGFR≤30mL/min/1.73m2)及腎尿酸性結(jié)石患者、痛風(fēng)急性期的高尿酸血癥患者、磺胺過敏者禁用。老年人、惡液質(zhì)者、消化性潰瘍、腎結(jié)石患者、正在使用細(xì)胞毒藥或放射治療的腫瘤者慎用。注意事項(xiàng)服藥初期可加重痛風(fēng)發(fā)作，因此，應(yīng)攝入充足的水分(每天2500mL)，并維持尿液呈微堿性(pH值6.0～6.5)，以減少尿酸結(jié)晶和腎結(jié)石及痛風(fēng)腎的危險(xiǎn)。丙磺舒抑制阿司匹林和水楊酸鹽由腎小管的排泄，使阿司匹林等作用增強(qiáng)，毒性增加，因此不宜合用。別嘌醇可延長丙磺舒的血漿半衰期，丙磺舒則可加速別嘌醇的排泄，因此，合用時(shí)須酌情增加別嘌醇的劑量。其不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)，對造血系統(tǒng)、肝腎有輕微不良反應(yīng)。3.雷西納德2016年在歐洲和美國上市，為首個(gè)選擇性尿酸重吸收抑制劑，與XOI聯(lián)用治療XOI不能控制血尿酸的痛風(fēng)患者。約60%的藥物經(jīng)腎臟排泄，故應(yīng)對患者用藥前及用藥期間的腎功能進(jìn)行定期監(jiān)測，對于肝腎功能損害的患者不可用該藥物治療。4.多替諾雷（Dotinurad或FYU-981）是一種新型的選擇性尿酸鹽重吸收抑制劑，并于201911月在日本獲準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售，可用于治療有或沒有痛風(fēng)的高尿酸血癥，推薦劑量為2～4mg/d，有研究證明該藥可用于輕至中度腎功能不全患者，且無需調(diào)整劑量，作用機(jī)制與雷西納德相似，其安全性尚需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)確定。5.維立諾雷（Verinurad或REDA3170）一種新型的URAT1抑制劑，是臨床上正在研發(fā)的促尿酸排泄藥物，目前處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段，對URAT的抑制作用具有高度特異性。單次40mg劑量可使血清尿酸降低60%。有研究顯示12例使用該藥與別嘌呤醇聯(lián)合治療的受試者中有2例出現(xiàn)血肌酐升高，因此繼續(xù)研究其腎臟安全性是十分必要的。6.曲尼司特一種抗過敏藥，主要應(yīng)用于特應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎等相關(guān)疾病的治療，后發(fā)現(xiàn)其可抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1介導(dǎo)的尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)。目前曲尼司特與別嘌呤醇聯(lián)合治療高尿酸血癥中的應(yīng)用正處于第二階段的臨床試驗(yàn)，具體療效和安全性尚需要進(jìn)一步研究。7.阿鹵芬酯Arhalofenate(MBX201)另一種新型促尿酸排泄藥，既是UＲAT-1抑制劑，還可以阻斷NALP3炎性反應(yīng)。但該藥作用較弱，應(yīng)與XOI聯(lián)合應(yīng)用，且Ⅱb期臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥與XOIs聯(lián)合應(yīng)用比單一療法降尿酸作用更強(qiáng)，并有希望成為嚴(yán)重腎衰竭時(shí)可應(yīng)用的一種降尿酸藥，目前計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期評估。三、雙重抑制降尿酸藥物同時(shí)抑制URAT1，促進(jìn)尿酸排泄，又可抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成。1.RLBN1001

處于研究階段尚未上市，具有良好的降尿酸作用，對URAT1的抑制作用比雷西納德高5～45倍，對黃嘌呤氧化酶的抑制作用比別嘌醇高2～3倍；目前RLBN1001主要用于腫瘤患者的治療，但對于肺腫瘤患者其安全性尚無結(jié)論。2.KUX-1511處于研究階段尚未上市。目前已經(jīng)完成二期試驗(yàn)，降尿酸作用良好，但安全性尚需進(jìn)一步研究。四、尿酸酶類藥物通過促進(jìn)尿酸分解代謝，有助于其從腎臟排泄，降低尿酸水平。

1.Uricozyme上市較早，屬于非重組尿酸氧化酶，雖然具有良好的降尿酸作用，但由于其生物半衰期短、不良反應(yīng)多，限制了其在臨床的使用。2.拉布立酶21世紀(jì)初在一些發(fā)達(dá)國家上市，屬于重組尿酸氧化酶，不但能降尿酸還能溶解尿酸結(jié)晶，與傳統(tǒng)的降尿酸藥物相比，降尿酸效果好，不良反應(yīng)少，但價(jià)格昂貴，限制了其在臨床上的推廣使用。適用于血液惡性腫瘤相關(guān)的高尿酸血癥患者的治療。研究顯示，拉布立酶單次劑量1.5mg可有效預(yù)防大部分血液惡性腫瘤相關(guān)的急性高尿酸血癥患者腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，與別嘌呤醇相比，可有效縮短患者住院時(shí)間，降低患者經(jīng)濟(jì)支出，且安全性良好，但部分患者可能存在頭痛和過敏反應(yīng)。3.普瑞凱希特異性聚乙二醇尿酸酶，于2010年在美國和歐洲上市。也屬于重組尿酸氧化酶，可促進(jìn)痛風(fēng)石溶解，適用于難治性痛風(fēng)的治療。研究顯示，普瑞凱希間隔1周注射8mg，共13周的治療，可使患者痛風(fēng)石體積降低70%以上，同時(shí)安全性良好，適用于腎衰竭患者的治療，血液透析對藥物濃度及降尿酸作用無明顯影響。4.培戈洛酶2010年被FDA批準(zhǔn)用于難治性痛風(fēng)患者的降尿酸治療。五、其他藥物高尿酸血癥與痛風(fēng)患者常合并有其他疾病，對有合并癥時(shí)可選擇有降尿酸作用的相關(guān)藥物：1.非諾貝特通過增加尿酸的排泄來降低血清尿酸水平，這很可能是通過其主要代謝物非諾貝酸抑制URAT1而實(shí)現(xiàn)的。2.氯沙坦作為URAT1的有效抑制劑對尿酸的吸收表現(xiàn)出了抑制作用，可以有效的降低血尿酸水平，而其他的ARB類藥則沒有該作用。3.部分降糖藥目前已明確具有降尿酸作用的降糖藥物主要有：α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4（DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑和二甲雙胍等。4.胰島素胰島素可通過激活URAT1促進(jìn)腎近端小管對尿酸重吸收，導(dǎo)致血尿酸水平升高。5.辛酸辛酸具有獨(dú)立于糖尿病腎功能改善以外的降尿酸作用，可顯著降低年齡50歲及以上、治療前血尿酸<480μmol/L患者的尿酸水平，為T2DM合并HUA患者提供新的降尿酸藥物選擇。中成藥協(xié)同降尿酸百令膠囊丹參注射液黃葵膠囊在非布司他基礎(chǔ)上聯(lián)合百令膠囊或丹參注射液均可較單用非布司他更有效的降低血尿酸。在別嘌醇的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃葵膠囊能較單用別嘌醇進(jìn)一步降低血尿酸，且無藥物不良反應(yīng)。降尿酸中藥抑制酶的活性調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同時(shí)抑制酶的活性和調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1.通過抑制酶的活性而抑制尿酸生成的中藥葛根素（從中藥葛根中提取的一種單一成分黃酮苷）、槲皮素、芹菜素以及新癀片（由腫節(jié)風(fēng)、三七、人工牛黃、豬膽汁膏、吲哚美辛等組成）中藥組分（從新癀片組方中去除吲哚美辛而成）可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性而降低高尿酸血癥大鼠和小鼠血清尿酸水平。2.通過調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而促進(jìn)尿酸排泄的中藥芒果苷（雙