尿路上皮癌靶向免疫個體化聯(lián)合方案演講人01尿路上皮癌靶向免疫個體化聯(lián)合方案02尿路上皮癌的臨床挑戰(zhàn)與治療需求1疾病異質(zhì)性與診療現(xiàn)狀作為一名在泌尿腫瘤領(lǐng)域深耕十余年的臨床醫(yī)生，我深刻體會到尿路上皮癌（UrothelialCarcinoma,UC）的高度異質(zhì)性對診療帶來的挑戰(zhàn)。UC起源于尿路上皮細(xì)胞，可發(fā)生于腎盂、輸尿管、膀胱及尿道，其中膀胱尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%以上，而肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者的5年生存率仍不足50%。近年來，盡管病理分型、分期系統(tǒng)不斷細(xì)化，但基于“組織學(xué)類型+TNM分期”的傳統(tǒng)診療模式已難以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療的需求——同一分期的患者對治療的響應(yīng)可能截然不同，甚至同一患者在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間也存在分子差異。2傳統(tǒng)治療的瓶頸在靶向與免疫治療興起之前，UC的治療以手術(shù)、化療和放療為主。對于非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）聯(lián)合灌注化療（如吉西他濱、絲裂霉素）或免疫治療（如卡介苗）是標(biāo)準(zhǔn)方案，但仍有30%-70%的患者會復(fù)發(fā)，其中約10%-30%進(jìn)展為MIBC。對于MIBC，根治性膀胱聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是新輔助/輔助治療的核心，但術(shù)后病理顯示，約50%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或切緣陽性，需輔助化療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案在老年、腎功能不全或體能狀態(tài)較差（ECOG評分≥2）的患者中應(yīng)用受限，且中位總生存期（OS）僅12-15個月。2傳統(tǒng)治療的瓶頸轉(zhuǎn)移性UC的一線治療中，含鉑化療仍是基石，但幾乎所有患者最終會進(jìn)展為鉑耐藥，二線治療選擇有限?；熕幬铮ㄈ缱仙即肌㈤L春瑞濱）的客觀緩解率（ORR）不足20%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅3-6個月。這種“治療-耐藥-無藥可用”的困境，促使我們必須探索新的治療策略。3靶向與免疫聯(lián)合的迫切性隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，UC的驅(qū)動基因突變譜逐漸清晰：FGFR3突變（約15%-20%）、PIK3CA突變（約25%）、ERBB2（HER2）擴(kuò)增（約10%-15%）、TP53突變（約50%-70%）等，為靶向治療提供了潛在靶點；同時，腫瘤微環(huán)境中PD-L1的高表達(dá)（約30%-50%）、TMB（腫瘤突變負(fù)荷）的升高，以及免疫抑制性細(xì)胞（如Treg、MDSC）的浸潤，為免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。然而，無論是單靶點靶向治療還是免疫單藥治療，其療效均受限于耐藥機(jī)制：靶向治療易出現(xiàn)靶點突變或旁路激活，免疫治療則因“免疫冷腫瘤”（缺乏T細(xì)胞浸潤）或免疫逃逸機(jī)制導(dǎo)致響應(yīng)率有限（PD-1抑制劑單藥二線ORR約15%-20%）。3靶向與免疫聯(lián)合的迫切性“1+1>2”的聯(lián)合治療策略，通過靶向藥物調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)免疫原性，與免疫藥物解除免疫抑制、激活抗腫瘤免疫形成協(xié)同，成為突破UC治療瓶頸的關(guān)鍵方向。作為臨床醫(yī)生，我曾在多個病例中見證這種聯(lián)合方案的潛力：一位鉑耐藥的mUC患者，基因檢測顯示FGFR3-TACC3融合，PD-L1CPS（CombinedPositiveScore）=15，我們給予厄達(dá)替尼（FGFR抑制劑）聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）治療，6個月后影像學(xué)評估部分緩解（PR），患者至今已持續(xù)治療18個月，生活質(zhì)量顯著改善——這樣的案例讓我堅信，個體化聯(lián)合治療將為UC患者帶來新的希望。03靶向治療在尿路上皮癌中的應(yīng)用與局限1已驗證的靶點與藥物體系靶向治療的核心是“精準(zhǔn)打擊”腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動基因，目前UC中研究最深入、臨床證據(jù)最充分的靶點包括FGFR、HER2、PI3K/AKT/mTOR通路等，相關(guān)藥物已獲批或在臨床試驗中展現(xiàn)出良好前景。1已驗證的靶點與藥物體系1.1FGFR通路抑制劑成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）通路在UC中異常激活的比例高達(dá)70%，其中FGFR3突變（如R248C、S249C）和融合（如FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1）是最常見的驅(qū)動事件。FDA已批準(zhǔn)厄達(dá)替尼（Erdafitinib）、佩米替尼（Pemigatinib）用于治療攜帶FGFR2/3突變或融合的鉑耐藥mUC，其ORR約40%，中位PFS約5.5-7.4個月，顯著優(yōu)于化療。在我的臨床實踐中，F(xiàn)GFR抑制劑的應(yīng)用需嚴(yán)格遵循“生物標(biāo)志物指導(dǎo)”原則：對鉑耐藥的mUC患者，必須通過組織或液體活檢（ctDNA）檢測FGFRalterations，避免盲目用藥。例如，一位72歲男性患者，膀胱癌術(shù)后多發(fā)肝、骨轉(zhuǎn)移，一線化療進(jìn)展后基因檢測發(fā)現(xiàn)FGFR3-Y373C突變，我們給予厄達(dá)替尼8mg每日一次口服，治療3個月后CT顯示肝轉(zhuǎn)移灶縮小50%，疼痛評分從6分降至2分。但值得注意的是，約20%的患者會出現(xiàn)高磷血癥（FGFR抑制劑抑制FGFR1介導(dǎo)的磷代謝），需定期監(jiān)測血磷并給予磷結(jié)合劑（如司維拉姆）。1已驗證的靶點與藥物體系1.2HER2靶向藥物HER2（ERBB2）擴(kuò)增或過表達(dá)在UC中約占10%-15%，與腫瘤侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。曲妥珠單抗（Trastuzumab）聯(lián)合化療（如吉西他濱+卡鉑）在HER2陽性mUC中顯示出一定活性，ORR約30%；抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）如維迪西妥單抗（Disitamabvedotin，靶向HER2的ADC）、恩美曲妥珠單抗（Trastuzumabemtansine，T-DM1）也在臨床試驗中表現(xiàn)出良好療效，ORR約40%-50%。我曾參與一項維迪西妥單抗治療HER2陽性mUC的II期臨床研究，一位58歲女性患者，肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，既往多線治療失敗，免疫組化顯示HER2（3+），給予維迪西妥單抗2.2mg/kg每2周一次治療，2個月后評估疾病控制（SD），4個月后PR，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但需警惕HER2靶向治療的心臟毒性（如左心室射血分?jǐn)?shù)下降），用藥前需評估心臟功能，治療中定期監(jiān)測。1已驗證的靶點與藥物體系1.3其他靶向藥物PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑（如阿西替尼、依維莫司）、PARP抑制劑（如奧拉帕利，針對HRD突變）、VEGF抑制劑（如阿昔替尼、貝伐珠單抗）等也在UC中進(jìn)行了探索。例如，阿昔替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在一線治療中顯示出協(xié)同效應(yīng)，ORR約50%，但高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，需謹(jǐn)慎管理。2臨床療效與耐藥機(jī)制盡管靶向治療為特定患者帶來了生存獲益，但耐藥問題始終是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。耐藥機(jī)制可分為“靶點依賴性”和“非靶點依賴性”：前者如FGFR抑制劑治療后出現(xiàn)FGFR2激酶域突變（如N540K、K659M），導(dǎo)致藥物結(jié)合affinity下降；后者包括腫瘤細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化（如向小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化）、旁路通路激活（如MET擴(kuò)增、AXL過表達(dá)）、腫瘤微環(huán)境改變（如免疫抑制細(xì)胞浸潤增加）等。例如，一位FGFR3融合陽性患者接受厄達(dá)替尼治療10個月后進(jìn)展，液體活檢發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增，我們聯(lián)合MET抑制劑卡馬替尼治療，疾病再次得到控制6個月。這提示我們，耐藥后的動態(tài)監(jiān)測（如ctDNA檢測）和聯(lián)合/序貫治療策略至關(guān)重要。3靶向治療的個體化選擇困境當(dāng)前靶向治療的局限性主要體現(xiàn)在三個方面：一是生物標(biāo)志物檢測的普及率不足，部分基層醫(yī)院無法開展FGFR、HER2等基因檢測，導(dǎo)致患者錯過靶向治療機(jī)會；二是靶點突變與臨床療效的關(guān)聯(lián)性尚未完全明確，如FGFR3突變與融合的臨床結(jié)局可能存在差異；三是聯(lián)合治療時的毒性疊加，如FGFR抑制劑與免疫聯(lián)用可能增加高磷血癥、肝功能損傷等風(fēng)險，需制定個體化劑量調(diào)整方案。04免疫治療在尿路上皮癌中的突破與瓶頸1免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用進(jìn)展免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，解除T細(xì)胞抑制，重新激活抗腫瘤免疫，已成為UC治療的重要支柱。目前FDA批準(zhǔn)的ICIs包括：-一線治療：帕博利珠單抗（PD-1抑制劑，適用于cisplatin不適且PD-L1CPS≥10的患者）、阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑，聯(lián)合化療用于cisplatin適意的患者）、度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑，聯(lián)合化療用于cisplatin適意的MIBC新輔助治療）；-二線治療：帕博利珠單抗、納武利尤單抗（PD-1抑制劑）、阿替利珠單抗（均適用于鉑耐藥mUC）。1免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用進(jìn)展KEYNOTE-052研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療cisplatin不適的mUC，中位OS約15.9個月，3年OS率達(dá)29.1%；IMvigor130研究證實，阿替利珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑+吉西他濱）較單純化療顯著延長PFS（8.2個月vs6.8個月），OS獲益（15.9個月vs13.4個月）。這些數(shù)據(jù)徹底改變了UC的治療格局，使部分患者實現(xiàn)“長期生存”甚至“臨床治愈”。2免疫響應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志物1盡管ICIs療效顯著，但僅約20%-30%的患者能實現(xiàn)長期緩解，生物標(biāo)志物的篩選成為個體化免疫治療的核心。目前研究較多的標(biāo)志物包括：2-PD-L1表達(dá)：CPS≥10是帕博利珠單抗單藥一線治療的預(yù)測指標(biāo)，但PD-L1陰性患者仍有10%-15%的響應(yīng)率，提示PD-L1并非完美標(biāo)志物；3-腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：高TMB（≥10mut/Mb）與ICIs響應(yīng)相關(guān)，但UC的TMB普遍較低（中位約5mut/Mb），其預(yù)測價值有限；4-腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）：CD8+T細(xì)胞密度高、PD-1+TILs多的患者更可能從ICIs中獲益，但其檢測需依賴病理切片，難以常規(guī)開展；5-其他標(biāo)志物：如微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）、POLE突變、STING通路基因突變等，在UC中發(fā)生率低（<5%），但對ICIs響應(yīng)率可達(dá)80%以上。2免疫響應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志物我曾遇到一例MSI-H的mUC患者，一線化療進(jìn)展后給予帕博利珠單抗治療，3年后影像學(xué)仍完全緩解（CR），這讓我深刻認(rèn)識到，對于罕見分子亞型，標(biāo)志物檢測能為患者帶來“意外驚喜”。3免疫治療的不良反應(yīng)與耐藥問題免疫相關(guān)不良事件（irAEs）是ICIs的獨特毒性，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病等，發(fā)生率約30%-50%，嚴(yán)重者（3-4級）可危及生命。例如，一位接受帕博利珠單抗治療的患者，在用藥8周后出現(xiàn)呼吸困難，CT顯示間質(zhì)性肺炎，給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。這要求臨床醫(yī)生必須熟悉irAEs的管理流程，早期識別、及時干預(yù)。耐藥機(jī)制同樣復(fù)雜：約40%的原發(fā)耐藥患者存在抗原呈遞缺陷（如B2M突變）、IFN-γ信號通路失活；約60%的繼發(fā)耐藥患者與腫瘤微環(huán)境改變相關(guān)，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤增加、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）擴(kuò)增、免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）分泌增多。05靶向免疫個體化聯(lián)合方案的理論基礎(chǔ)1機(jī)制互補(bǔ)：靶向與免疫的協(xié)同效應(yīng)靶向免疫聯(lián)合的核心邏輯在于“機(jī)制互補(bǔ)”，通過靶向藥物重塑腫瘤微環(huán)境，將“免疫冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“免疫熱腫瘤”，從而增強(qiáng)ICIs的療效。具體機(jī)制包括：01-增強(qiáng)腫瘤免疫原性：FGFR抑制劑可上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I類分子表達(dá)，促進(jìn)抗原呈遞；PARP抑制劑誘導(dǎo)DNA損傷，增加新抗原釋放；02-改善T細(xì)胞浸潤：VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）可減少腫瘤血管異常，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤；PI3K抑制劑可抑制Treg功能，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性；03-解除免疫抑制：MET抑制劑可抑制MDSC的免疫抑制功能；AXL抑制劑可阻斷腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減少轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。041機(jī)制互補(bǔ)：靶向與免疫的協(xié)同效應(yīng)臨床前研究顯示，厄達(dá)替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在FGFR3突變小鼠模型中，腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞比例增加3倍，腫瘤體積縮小60%；維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1抑制劑在HER2陽性模型中，ORR達(dá)75%，顯著高于單藥治療。這些數(shù)據(jù)為聯(lián)合方案的探索提供了理論依據(jù)。2個體化治療的核心原則“個體化”是聯(lián)合方案的靈魂，需基于三個維度綜合決策：-腫瘤分子特征：檢測驅(qū)動基因突變（如FGFR、HER2）、免疫標(biāo)志物（如PD-L1、TMB）、腫瘤負(fù)荷（轉(zhuǎn)移部位、數(shù)量）等；-患者臨床特征：年齡、體能狀態(tài)（ECOG評分）、器官功能（腎功能、肝功能）、合并癥（如自身免疫病、基礎(chǔ)心血管疾病）；-治療目標(biāo)與風(fēng)險獲益比：對于年輕、體能狀態(tài)好的患者，可優(yōu)先考慮“高強(qiáng)度聯(lián)合”（如化療+免疫+靶向）；對于老年、合并癥患者，可選擇“低毒聯(lián)合”（如靶向+免疫單藥）。06不同場景下的靶向免疫個體化聯(lián)合策略1一線治療：高?；颊叩膹?qiáng)化策略對于cisplatin適意的mUC患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療為化療±免疫，但高危因素（如肝/骨轉(zhuǎn)移、LDH升高、ECOG評分2）患者預(yù)后仍較差（OS<10個月）。此時，聯(lián)合靶向藥物可進(jìn)一步改善生存。1一線治療：高危患者的強(qiáng)化策略1.1化療+免疫+靶向（三聯(lián)療法）例如，阿替利珠單抗+卡鉑+吉西他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合FGFR抑制劑（如厄達(dá)替尼），在I期臨床試驗中，ORR達(dá)71%，中位PFS8.6個月，3年OS率35%。但需注意，三聯(lián)療度的血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少）發(fā)生率高達(dá)80%，需預(yù)防性使用G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）。1一線治療：高危患者的強(qiáng)化策略1.2免疫+靶向（雙聯(lián)療法）對于cisplatin不適的患者，若PD-L1CPS≥10且存在FGFR突變，可嘗試帕博利珠單抗+厄達(dá)替尼聯(lián)合治療。I期研究顯示，ORR約53%，中位OS19.2個月，且耐受性優(yōu)于三聯(lián)療法。我曾為一位78歲、腎功能不全（eGFR45ml/min）的mUC患者采用此方案，治療6個月后PR，至今已生存24個月，生活質(zhì)量良好。2二線治療：鉑耐藥后的精準(zhǔn)選擇-無驅(qū)動突變且PD-L1陽性：阿西替尼（VEGFR抑制劑）+帕博利珠單抗（改善血管正?；?，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤）。05-HER2擴(kuò)增/過表達(dá)：維迪西妥單抗+帕博利珠單抗（ADC藥物可釋放化療殺傷腫瘤細(xì)胞，同時增強(qiáng)抗原呈遞）；03鉑耐藥mUC的治療選擇有限，需基于分子標(biāo)志物制定聯(lián)合策略：01-HRD突變（如BRCA1/2、ATM）：奧拉帕利+度伐利尤單抗（PARP抑制劑誘導(dǎo)DNA損傷，PD-L1抑制劑促進(jìn)抗腫瘤免疫）；04-FGFR2/3突變/融合：厄達(dá)替尼+帕博利珠單抗（如前述病例）或佩米替尼+納武利尤單抗；023局部晚期疾?。盒螺o助與輔助治療對于MIBC患者，新輔助治療可降期、提高手術(shù)切除率。目前標(biāo)準(zhǔn)方案為化療±免疫，若存在FGFR突變或PD-L1高表達(dá)，可考慮聯(lián)合靶向藥物。例如，一項II期研究顯示，新輔助厄達(dá)替尼+吉西他濱+卡鉑治療MIBC，病理完全緩解（pCR）率達(dá)40%，且未增加手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險。術(shù)后輔助治療中，對于高?；颊撸ㄈ鏿T3-4或N+），可給予PD-1抑制劑±靶向藥物（如FGFR抑制劑）維持治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。4非轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)疾?。和炀刃灾委煹膫€體化對于NMIBC復(fù)發(fā)或進(jìn)展為MIBC的患者，若不適合根治性手術(shù)，可考慮膀胱preservation策略，如免疫灌注（BCG）聯(lián)合靶向藥物（如PI3K抑制劑）。例如，一項研究顯示，BCG聯(lián)合度維利尤單抗治療BCG難治性NMIBC，完全緩解率達(dá)60%，部分患者避免了膀胱切除。07個體化治療的關(guān)鍵考量因素與毒性管理1生物標(biāo)志物的動態(tài)檢測策略個體化治療的前提是精準(zhǔn)的分子分型，需建立“治療前-治療中-治療后”的全程監(jiān)測體系：-治療中：每2-3個月進(jìn)行ctDNA檢測，監(jiān)測耐藥突變的出現(xiàn)（如FGFR2N540K、MET擴(kuò)增）；0103-治療前：組織活檢（首選）或液體活檢（ctDNA）檢測FGFR、HER2、PI3K、TMB、PD-L1等標(biāo)志物；02-治療后：進(jìn)展時再次活檢，明確耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療選擇。042患者特征與方案匹配-年齡與體能狀態(tài)：≥70歲或ECOG評分2的患者，優(yōu)先選擇低毒性聯(lián)合（如靶向+免疫單藥），避免三聯(lián)療法；-器官功能：腎功能不全者慎用順鉑，可選擇卡鉑或吉西他濱；肝功能異常者需調(diào)整靶向藥物劑量（如厄達(dá)替尼在Child-PughB級患者中需減量）；-合并癥：自身免疫病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）需慎用ICIs，可能誘發(fā)疾病復(fù)發(fā)；未控制的高血壓患者避免使用VEGF抑制劑。3毒性反應(yīng)的個體化管理靶向免疫聯(lián)合的不良反應(yīng)具有“疊加效應(yīng)”，需制定針對性管理策略：-血液學(xué)毒性：三聯(lián)療度的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高，需預(yù)防性使用G-CSF，監(jiān)測血常規(guī)；-非血液學(xué)毒性：-高磷血癥（FGFR抑制劑）：限制磷攝入，使用磷結(jié)合劑，必要時換用非FGFR靶向方案；-免疫相關(guān)肺炎（ICIs）：出現(xiàn)癥狀時立即進(jìn)行胸部CT，給予甲潑尼龍1-2mg/kg/d，必要時聯(lián)合英夫利昔單抗；-心臟毒性（HER2靶向藥物）：用藥前及每3個月評估LVEF，若下降>10%或<50%，需暫停治療并給予心衰藥物。08臨床實踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對1生物標(biāo)志物檢測的標(biāo)準(zhǔn)化問題目前，F(xiàn)GFR、HER2等基因檢測在不同機(jī)構(gòu)的質(zhì)控存在差異，例如FGFR3融合的檢測方法（FISH、RNA-seqvsDNA-seq）影響結(jié)果準(zhǔn)確性。為解決這一問題，我們醫(yī)院建立了“泌尿腫瘤多學(xué)科會診（MDT）平臺”，整合病理科、分子診斷科、腫瘤科醫(yī)生，共同解讀檢測報告，確保治療方案精準(zhǔn)可靠。2醫(yī)療資源可及性靶向藥物和ICIs價格昂貴，部分患者難以承擔(dān)。我們通過以下方式改善可及性：一是積極參與臨床試驗，讓患者免費使用新型聯(lián)合藥物；二是協(xié)助患者申請慈善贈藥項目，如帕博利珠單抗的“援助項目”；三是優(yōu)化治療方案，在保證療效的前提下，選擇性價比更高的藥物組合（如國產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合進(jìn)口靶向藥）。3耐復(fù)發(fā)的應(yīng)對策略對于聯(lián)合治療后進(jìn)展的患者，需通過ctDNA或活檢明確耐藥機(jī)制，采取“序貫+轉(zhuǎn)換”策略：例如，F(xiàn)GFR抑制劑耐藥后聯(lián)合MET抑制劑，免疫治療后進(jìn)展換用化療+ADC藥物。同時，關(guān)注新型藥物（如雙特異性抗體、CAR-T）的臨床試驗進(jìn)展，為患者爭取最后的機(jī)會。09未來展望1新型靶點與藥物的研發(fā)Claudin18.2（在30%-50%的UC中表達(dá)）、Nectin-4（廣泛表達(dá)于UC細(xì)胞表面）、TROP2（高表達(dá)于轉(zhuǎn)移灶）等新型靶點成為研究熱點。靶向Claudin18.2的CAR-T療法（如CT041）在I期臨床試驗中顯示出良好療效，ORR約50%；Nectin-4ADC藥物（enfortumabvedotin）聯(lián)合帕博利珠單抗在一線治療中ORR達(dá)73%，中位OS達(dá)31.