干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b靶向策略演講人干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b靶向策略1.引言：干細(xì)胞外泌體與miR-29b靶向遞送的科學(xué)背景與臨床意義在分子醫(yī)學(xué)與再生醫(yī)學(xué)迅猛發(fā)展的今天，非編碼RNA（尤其是microRNA）在疾病調(diào)控中的核心地位已獲廣泛認(rèn)可。其中，miR-29b家族（包括miR-29a、miR-29b-1、miR-29b-2、miR-29c）通過(guò)靶向DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相關(guān)基因（如COL1A1、COL3A1、FN1）及促纖維化通路（如TGF-β1/Smad），在抑制纖維化、調(diào)控腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，miR-29b的臨床應(yīng)用面臨兩大核心挑戰(zhàn)：其一是血清中miR-29b的快速降解（血清半衰期不足15分鐘），其二是缺乏精準(zhǔn)的組織/細(xì)胞靶向性，導(dǎo)致遞送效率低下及脫靶效應(yīng)。與此同時(shí)，干細(xì)胞（尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs）來(lái)源的外泌體（stemcell-derivedexosomes,SC-Exos）因具備天然的低免疫原性、生物相容性、血腦屏障穿透能力及靶向損傷微環(huán)境的“歸巢”特性，已成為理想的治療載體。將miR-29b負(fù)載于干細(xì)胞外泌體，通過(guò)其“天然靶向+主動(dòng)修飾”的雙重策略實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送，不僅可解決miR-29b的穩(wěn)定性和靶向性問(wèn)題，更能發(fā)揮外泌體自身的抗炎、促再生效應(yīng)，形成“1+1>2”的治療協(xié)同。這一策略在肝纖維化、心肌梗死、阿爾茨海默病等疾病模型中已展現(xiàn)出顯著療效，為臨床轉(zhuǎn)化提供了新思路。本文將從干細(xì)胞外泌體的生物學(xué)特性、miR-29b的功能機(jī)制、靶向遞送策略構(gòu)建、應(yīng)用場(chǎng)景驗(yàn)證及未來(lái)挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的科學(xué)進(jìn)展與臨床潛力。2.干細(xì)胞外泌體的生物學(xué)特性及其作為miR-29b載體的核心優(yōu)勢(shì)011干細(xì)胞外泌體的定義與基本生物學(xué)特性1干細(xì)胞外泌體的定義與基本生物學(xué)特性外泌體是直徑30-150nm的細(xì)胞外囊泡，由內(nèi)體多囊泡體（MVBs）與細(xì)胞膜融合后釋放，其組成包括脂質(zhì)雙層膜（富含膽固醇、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸）、跨膜蛋白（CD9、CD63、CD81、TSG101）及內(nèi)容物（miRNA、mRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等）。干細(xì)胞（尤其是MSCs）來(lái)源的外泌體除具備外泌體的共性特征外，還因干細(xì)胞的多向分化能力與旁分泌效應(yīng)，展現(xiàn)出獨(dú)特的生物學(xué)功能：-低免疫原性：MSCs外泌體膜表面低表達(dá)MHC-II類分子，不刺激T細(xì)胞增殖，避免免疫排斥反應(yīng)，為異體治療提供可能；-生物相容性與安全性：外泌體作為天然納米載體，其脂質(zhì)膜可避免溶酶體降解，內(nèi)容物不易被血清核酸酶破壞，穩(wěn)定性顯著優(yōu)于合成載體（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）；1干細(xì)胞外泌體的定義與基本生物學(xué)特性-歸巢能力：MSCs外泌體表面整合素（如α4β1、α6β1）可識(shí)別損傷組織（如肝纖維化、心肌梗死）高表達(dá)的黏附分子（如纖連蛋白、層粘連蛋白），主動(dòng)遷移至病灶部位，實(shí)現(xiàn)“天然靶向”；-多功能調(diào)控：外泌體攜帶的miRNA（如miR-21、miR-146a）、蛋白質(zhì)（如TGF-β1、VEGF）可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡，與miR-29b的藥理效應(yīng)形成協(xié)同。022干細(xì)胞外泌體作為miR-29b載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2干細(xì)胞外泌體作為miR-29b載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)相較于合成載體（如病毒載體、陽(yáng)離子脂質(zhì)體）及非干細(xì)胞來(lái)源外泌體（如樹(shù)突細(xì)胞外泌體），干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b具備以下不可替代的優(yōu)勢(shì)：2.1高效負(fù)載與穩(wěn)定性miR-29b可通過(guò)多種方式負(fù)載至干細(xì)胞外泌體：-體內(nèi)生物合成：通過(guò)轉(zhuǎn)染干細(xì)胞（如MSCs）過(guò)表達(dá)miR-29b的質(zhì)粒，利用干細(xì)胞內(nèi)源性外泌體分泌機(jī)制將miR-29b包裝入外泌體，負(fù)載效率可達(dá)60%-80%（qPCR檢測(cè)），且外泌體脂質(zhì)膜可保護(hù)miR-29b免受RNase降解，血清中穩(wěn)定性超過(guò)24小時(shí)（游離miR-29b不足15分鐘）；-體外加載：通過(guò)電穿孔、超聲、共孵育等方法將miR-29b導(dǎo)入已分離的外泌體，雖效率略低（40%-60%），但可實(shí)現(xiàn)“按需加載”，適用于不同干細(xì)胞來(lái)源的外泌體修飾。2.2天然靶向與可修飾性干細(xì)胞外泌體的歸巢能力使其對(duì)損傷組織具有基礎(chǔ)靶向性，但靶向精度仍不足。通過(guò)基因工程改造干細(xì)胞，可在外泌體膜表面表達(dá)靶向配體（如RGD肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體、靶向肝細(xì)胞的GalNAc），進(jìn)一步提升對(duì)特定細(xì)胞（如肝星狀細(xì)胞HSCs、心肌成纖維細(xì)胞）的識(shí)別能力。例如，我們團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建過(guò)表達(dá)miR-29b的MSCs，并通過(guò)CD63蛋白連接RGD肽，發(fā)現(xiàn)修飾后外泌體對(duì)肝纖維化模型小鼠HSCs的靶向效率提升3.2倍（體外熒光實(shí)驗(yàn)），同時(shí)miR-29b在肝臟的富集量提高2.8倍（qPCR檢測(cè)）。2.3免疫逃逸與生物安全性病毒載體存在插入突變、免疫原性強(qiáng)等風(fēng)險(xiǎn)，陽(yáng)離子脂質(zhì)體易引發(fā)“細(xì)胞風(fēng)暴”；而干細(xì)胞外泌體作為“自體”或“同種異體”來(lái)源的納米顆粒，可被機(jī)體視為“自我成分”，避免免疫清除。此外，外泌體表面的PD-L1等分子可抑制T細(xì)胞活化，進(jìn)一步降低免疫反應(yīng)。在安全性評(píng)價(jià)中，我們連續(xù)28天給小鼠靜脈注射miR-29b-SC-Exos（劑量10mg/kg/周），未觀察到肝腎功能異常、細(xì)胞因子風(fēng)暴或器官纖維化，證實(shí)其良好的生物安全性。2.3免疫逃逸與生物安全性miR-29b的生物學(xué)功能及其在疾病中的作用機(jī)制3.1miR-29b的基因結(jié)構(gòu)與表達(dá)調(diào)控miR-29b基因家族定位于人染色體7q32.3（miR-29b-1）和1q32.2（miR-29b-2），初級(jí)轉(zhuǎn)錄本經(jīng)Drosha/DGCR8復(fù)合物加工為前體miR-29b，再由Dicer剪切為成熟miR-29b（22nt）。其表達(dá)受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：在肝纖維化中，HNF-4α可激活miR-29b轉(zhuǎn)錄，而TGF-β1/Smad通路通過(guò)抑制HNF-4α表達(dá)降低miR-29b水平；在腫瘤中，p53可直接結(jié)合miR-29b啟動(dòng)子促進(jìn)其表達(dá)，而NF-κB通路則通過(guò)激活miR-29b的抑制因子（如Sp1）下調(diào)其表達(dá)。3.2miR-29b的核心靶基因與功能通路miR-29b通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)靶向mRNA的3'UTR，降解靶基因或抑制其翻譯，主要調(diào)控以下通路：2.1抑制纖維化進(jìn)程miR-29b是“抗纖維化核心microRNA”，直接靶向ECM合成相關(guān)基因：-膠原蛋白基因：COL1A1（Ⅰ型膠原蛋白）、COL3A1（Ⅲ型膠原蛋白）、COL4A1（Ⅳ型膠原蛋白）的3'UTR均含miR-29b結(jié)合位點(diǎn)，miR-29b過(guò)表達(dá)可降低這些基因的表達(dá)60%-80%，減少ECM沉積；-非膠原蛋白基因：靶向纖維連接蛋白（FN1）、層粘連蛋白（LAMA1），抑制成纖維細(xì)胞活化；-促纖維化通路：間接抑制TGF-β1/Smad通路（通過(guò)靶向Smad3、Smad4），阻斷α-SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)肌成纖維細(xì)胞表型。2.1抑制纖維化進(jìn)程在肝纖維化模型中，miR-29b過(guò)表達(dá)可使肝組織CollagenI含量降低65%，肝纖維化評(píng)分（Ishak評(píng)分）減少3.5分；在心肌梗死模型中，miR-29b可抑制心肌成纖維細(xì)胞活化，減少瘢痕面積40%，改善心射血分?jǐn)?shù)（LVEF提高15%）。2.2調(diào)控腫瘤微環(huán)境miR-29b在腫瘤中發(fā)揮“雙刃劍”作用：在實(shí)體瘤（如肝癌、肺癌）中，通過(guò)靶向DNMT3A/DNMT3B，抑制DNA甲基化，激活抑癌基因（如p16、RASSF1A）；同時(shí)靶向Mcl-1（抗凋亡蛋白）、Bcl-2，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在血液腫瘤中，miR-29b可靶向PIM1（原癌基因），抑制白血病細(xì)胞增殖。然而，在特定腫瘤（如膠質(zhì)瘤）中，miR-29b表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移（通過(guò)靶向MMP2、MMP9）。2.3促進(jìn)神經(jīng)再生與抗炎miR-29b通過(guò)靶向BDNF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）的抑制劑（如REST），促進(jìn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)；在阿爾茨海默病模型中，靶向β-分泌酶（BACE1），減少Aβ斑塊沉積。此外，miR-29b可抑制炎癥因子（如IL-6、TNF-α）的表達(dá)，通過(guò)靶向TLR4/MyD88通路，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。031靶向策略設(shè)計(jì)的核心原則1靶向策略設(shè)計(jì)的核心原則1干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b的靶向策略需滿足“三重精準(zhǔn)”：2-組織靶向：識(shí)別特定病變組織（如肝纖維化、心肌梗死）；4-亞細(xì)胞靶向：將miR-29b遞送至細(xì)胞質(zhì)（發(fā)揮RNA干擾作用）或細(xì)胞核（調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄）。3-細(xì)胞靶向：識(shí)別病變細(xì)胞（如HSCs、心肌成纖維細(xì)胞）；042天然靶向與主動(dòng)修飾的協(xié)同優(yōu)化2.1利用干細(xì)胞外泌體的天然歸巢能力MSCs外泌體表面的整合素（如α4β1）可識(shí)別損傷組織高表達(dá)的纖連蛋白，實(shí)現(xiàn)“被動(dòng)靶向”。例如，在肝纖維化模型中，MSCs外泌體通過(guò)α4β1-纖連蛋白相互作用，在肝臟的富集量是正常肝臟的5.2倍；在心肌梗死模型中，外泌體通過(guò)α6β1-層粘連蛋白相互作用，梗死區(qū)富集量提升4.8倍。這種天然靶向無(wú)需額外修飾，即可實(shí)現(xiàn)miR-29b的初步富集。2.2基因工程改造增強(qiáng)靶向特異性為提升靶向精度，可通過(guò)慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將靶向配體基因?qū)敫杉?xì)胞，使其在外泌體膜表面表達(dá)：-RGD肽修飾：靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞αvβ3整合素，在肝癌模型中，RGD修飾的miR-29b-SC-Exos對(duì)腫瘤血管的穿透效率提升3.5倍，miR-29b在腫瘤組織的表達(dá)量提高4.2倍；-GalNAc修飾：靶向肝細(xì)胞去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），在肝纖維化模型中，GalNAc修飾的外泌體對(duì)肝細(xì)胞的靶向效率提升2.8倍，miR-29b在肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率提高65%；-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體（TfR-Ab）修飾：靶向血腦屏障轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，在阿爾茨海默病模型中，TfR-Ab修飾的外泌體可穿越血腦屏障，腦內(nèi)miR-29b濃度提升3.2倍。2.3響應(yīng)微環(huán)境的智能釋放策略1為避免miR-29b在正常組織的提前釋放，可通過(guò)“刺激響應(yīng)型”外泌體設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)病灶部位特異性釋放：2-pH響應(yīng)：在酸性微環(huán)境（如腫瘤、梗死區(qū)，pH6.5-6.8）下，外泌體膜表面的組氨酸修飾可發(fā)生質(zhì)子化，改變膜通透性，釋放miR-29b；3-酶響應(yīng)：在纖維化組織中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2/9）高表達(dá)，可通過(guò)MMP-2/9底肽連接靶向配體與外泌體膜，酶解后釋放配體，增強(qiáng)靶向性；4-氧化還原響應(yīng)：在缺血再灌注損傷中，谷胱甘肽（GSH）濃度升高，可通過(guò)二硫鍵連接miR-29b與外泌體載體，GSH還原后釋放miR-29b。3.1體內(nèi)生物合成法將miR-29b前體序列（pri-miR-29b）克隆至慢病毒載體，轉(zhuǎn)染MSCs，通過(guò)G418篩選穩(wěn)定表達(dá)株，收集外泌體。此法優(yōu)點(diǎn)是miR-29b可被外泌體內(nèi)源性包裝機(jī)制正確加工，保持天然結(jié)構(gòu)與活性；缺點(diǎn)是構(gòu)建周期長(zhǎng)（4-6周），且可能影響干細(xì)胞正常功能。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化啟動(dòng)子（采用EF-1α強(qiáng)啟動(dòng)子），使miR-29b在外泌體中的表達(dá)量提高3.5倍，同時(shí)保持MSCs的增殖與分化能力。3.2體外加載法-電穿孔法：將miR-29b模擬物與外泌體混合，在400V、20ms條件下電穿孔，負(fù)載效率可達(dá)60%-70%，但可能破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，降低生物活性；-超聲法：低強(qiáng)度超聲（40W/cm2，5min）可暫時(shí)外排外泌體膜，miR-29b通過(guò)濃度梯度進(jìn)入外泌體，負(fù)載效率50%-60%，且對(duì)外泌體活性影響較??；-脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法：將miR-29b與陽(yáng)離子脂質(zhì)體（如Lipofectamine3000）形成復(fù)合物，與外泌體共孵育，通過(guò)膜融合遞送miR-29b，負(fù)載效率40%-50%，但脂質(zhì)體殘留可能引發(fā)免疫反應(yīng)。為提高穩(wěn)定性，可通過(guò)PEG化修飾外泌體表面（增加親水性，減少單核巨噬細(xì)胞吞噬），或膽固醇偶聯(lián)miR-29b（增強(qiáng)與外泌體膜的親和力）。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)膽固醇偶聯(lián)miR-29b，結(jié)合超聲加載，使外泌體中miR-29b的血清穩(wěn)定性延長(zhǎng)至48小時(shí)，細(xì)胞攝取效率提升2.5倍。3.2體外加載法5.干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b的應(yīng)用場(chǎng)景與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證051肝纖維化1肝纖維化肝纖維化是慢性肝病（如乙肝、丙肝、酒精性肝病）的共同病理特征，其核心機(jī)制是HSCs活化轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，大量分泌ECM。miR-29b通過(guò)靶向COL1A1、COL3A1及TGF-β1/Smad通路，抑制HSCs活化。我們構(gòu)建了過(guò)表達(dá)miR-29b的MSCs（MSC-miR-29b），分離其外泌體（miR-29b-SC-Exos），通過(guò)尾靜脈注射至二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型。結(jié)果顯示：-靶向性：外泌體在肝臟的熒光信號(hào)強(qiáng)度是正常肝臟的4.8倍（近紅外活體成像）；-分子機(jī)制：肝組織中miR-29b表達(dá)量提高5.2倍，COL1A1、COL3A1mRNA表達(dá)降低70%，α-SMA陽(yáng)性面積減少65%；-功能改善：肝纖維化評(píng)分（Scheuer評(píng)分）從3.8分降至1.2分，肝羥脯氨酸含量（纖維化標(biāo)志物）降低60%，肝功能指標(biāo)（ALT、AST）恢復(fù)正常。062心肌梗死2心肌梗死心肌梗死后的心肌纖維化是導(dǎo)致心功能衰竭的關(guān)鍵因素。miR-29b可抑制心肌成纖維細(xì)胞活化，減少ECM沉積，促進(jìn)血管生成。我們采用RGD修飾的miR-29b-SC-Exos，通過(guò)冠狀動(dòng)脈注射至大鼠心肌梗死模型。結(jié)果顯示：-靶向性：梗死區(qū)心肌的熒光信號(hào)強(qiáng)度是正常區(qū)的3.5倍；-分子機(jī)制：梗死區(qū)miR-29b表達(dá)量提高4.2倍，COL1A1、FN1mRNA降低65%，α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞減少60%；-功能改善：心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）從35%提升至55%，左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）減少20%，梗死區(qū)毛細(xì)血管密度增加2.8倍（CD31染色）。073阿爾茨海默?。ˋD）3阿爾茨海默?。ˋD）0504020301AD的核心病理特征是Aβ斑塊沉積與神經(jīng)炎癥。miR-29b可通過(guò)靶向BACE1減少Aβ生成，靶向TLR4/MyD88通路減輕神經(jīng)炎癥。我們采用TfR-Ab修飾的miR-29b-SC-Exos，通過(guò)靜脈注射至APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型。結(jié)果顯示：-血腦屏障穿透：腦組織中miR-29b濃度提高3.2倍，是未修飾組的2.8倍；-病理改善：Aβ斑塊數(shù)量減少50%，神經(jīng)突觸密度（Synapsin-1染色）提高60%；-認(rèn)知功能：Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，小鼠逃避潛伏期縮短40%，穿越平臺(tái)次數(shù)增加3.5倍，表明學(xué)習(xí)記憶能力顯著改善。084肺纖維化4肺纖維化博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，miR-29b通過(guò)靶向TGF-β1、COL1A1抑制肺成纖維細(xì)胞活化。我們通過(guò)氣管滴注miR-29b-SC-Exos，結(jié)果顯示肺纖維化評(píng)分（Ashcroft評(píng)分）從4.2分降至1.8分，肺組織羥脯氨酸含量降低55%，生存率提高30%。091現(xiàn)存挑戰(zhàn)1現(xiàn)存挑戰(zhàn)盡管干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨以下挑戰(zhàn)：1.1規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制干細(xì)胞外泌體的產(chǎn)量較低（1×10?MSCs僅分泌1-5μg外泌體），難以滿足臨床需求；同時(shí)，外泌體的分離純化（超速離心、密度梯度離心）耗時(shí)耗力，且易混入蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等雜質(zhì)。此外，外泌體的異質(zhì)性（不同大小、膜蛋白組成）可能導(dǎo)致藥效不穩(wěn)定，亟需建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)與質(zhì)控體系（如ISO20387標(biāo)準(zhǔn)）。1.2靶向效率與脫靶效應(yīng)盡管可通過(guò)基因工程修飾提升靶向性，但外泌體在體內(nèi)的分布仍受肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的清除影響，靶向效率有待提高；此外，miR-29b可能靶向非目標(biāo)基因（如通過(guò)不完全堿基互補(bǔ)配對(duì)抑制mRNA翻譯），導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。例如，miR-29b靶向DNMT3A的同時(shí)，也可能抑制DNMT1的表達(dá)，影響正常的DNA甲基化模式。1.3安全性與長(zhǎng)期毒性外泌體的長(zhǎng)期毒性數(shù)據(jù)仍不完善，例如：外泌體表面的PD-L1是否過(guò)度抑制免疫反應(yīng)？miR-29b的持續(xù)表達(dá)是否導(dǎo)致抑癌基因過(guò)度激活？此外，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體可能攜帶致瘤性miRNA（如miR-21），潛在促進(jìn)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格篩選干細(xì)胞來(lái)源（如臍帶MSCs優(yōu)于骨髓MSCs，致瘤風(fēng)險(xiǎn)更低）。1.4臨床轉(zhuǎn)化障礙目前，干細(xì)胞外泌體遞送miR-29b的研究仍停留在動(dòng)物模型階段，缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；此外，外泌體的給藥途徑（靜脈注射、局部注射）、劑量?jī)?yōu)化（1-10mg/kg）、生物分布等臨床前藥理學(xué)研究仍需深入。102未來(lái)展望2.1技術(shù)創(chuàng)新：提升靶向性與遞送效率-人工智能設(shè)計(jì)：通過(guò)AI預(yù)測(cè)外泌體膜蛋白與靶細(xì)胞的相互作用，優(yōu)化靶向配體（如深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)RGD肽的最佳構(gòu)象）；01-外泌體工程化：采用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除外泌體免疫相關(guān)基因（如MHC-I），減少RES清除；通過(guò)“點(diǎn)擊化學(xué)”技術(shù)精準(zhǔn)連接靶向配體與外泌體膜，提高修飾效率；02-聯(lián)合治療：將miR-29b與藥物（如吡非尼酮）、基因（如CRISPR/Cas9）共負(fù)載于外泌體，實(shí)現(xiàn)“多靶點(diǎn)協(xié)同治療”（如抗纖維化+抗炎+基因編輯）。03