2025遺傳代謝性肝病

遺傳代謝性肝病是指由于遺傳性酶缺陷致中間代謝通路異常，

某些代謝產(chǎn)物或膽汁淤積導(dǎo)致肝細胞損傷的一大類疾病，并常

伴有其他臟器的損傷。在基因測試注冊(GeneticTesting

Registry)網(wǎng)站上，遺傳代謝性肝病多達572種，涉及基因共

275個。隨著醫(yī)療水平的提高，過去少見的遺傳代謝性肝病就

診人數(shù)顯著增多，特殊、復(fù)雜的病例越來越多，已成為臨床醫(yī)

生越來越關(guān)注的問題。

一、肝豆?fàn)詈俗冃?WD)

2024年，WD在診斷、藥物治療、基因治療、療效監(jiān)測等方面

都有了顯著的發(fā)展，具體進展如下：

?診斷

近年來，WD在新型診斷標(biāo)志物、病理診斷、影像診斷等方面都

取得了一定進展。

在新型診斷標(biāo)志物方面，2024年發(fā)表于ClinChimActa的一

項研究⑴發(fā)現(xiàn)，WD患者存在血清鞘脂紊亂，神經(jīng)酰胺

(dl8:2/22:0)可作為WD及其對肝硬化易感性的預(yù)測標(biāo)記物。

這種特殊的神經(jīng)酰胺表現(xiàn)出很強的診斷和預(yù)測性能，該發(fā)現(xiàn)有

可能促進WD的非侵入性診斷。

在病理診斷方面，臨床懷疑WD,或需排除合并其他肝病時，可

進行病理檢查，這有助于WD組織學(xué)診斷、病變程度判斷以及

療效評估。臨床最常用的是羅丹寧染色，其重復(fù)性最好。另外

還有Timm（染銅）、紅氨酸（染銅），地衣紅染色（染銅結(jié)合蛋白）［2］。

然而，上述染銅或銅結(jié)合蛋白的敏感性均在6。%以下，銅染色

陰性并不能排除WD,兒童WD患者染色陰性在臨床上較為常

見⑵。

2024年新發(fā)表的一項研究⑶在全球14個醫(yī)學(xué)中心納入91例

WD患者，證實金屬硫蛋白免疫染色對WD診斷的敏感性和特

異性分別為91.20%和100%。值得一提的是，金屬硫蛋白免疫

組化不僅能診斷WD,還能對WD引起的銅沉積與膽汁淤積引

起的銅沉積進行區(qū)分：膽汁淤積患者金屬硫蛋白免疫染色呈陰

性，而WD患者金屬硫蛋白免疫染色呈陽性。

在影像學(xué)診斷方面，MRI可作為神經(jīng)系統(tǒng)病情評估和療效監(jiān)測

的手段⑷但其敏感性和特異性仍有待提高。2024年的一項研究

利用7TMRI敏感性加權(quán)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，腦病型WD的豆?fàn)詈?/p>

金屬沉積具有獨特的模式，此類患者在蒼白球外側(cè)邊緣會出現(xiàn)

高信號條帶，這一表現(xiàn)被稱為“蒼白球邊緣高信號征”，這一

特征可鑒別腦型、肝型WD及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，敏感性為

92.7%,特異性為100%⑹。

■藥物治療

2024AASLD的一項研究⑺比較了美國加利福尼亞州與意大利

臨床醫(yī)師的藥物選擇，發(fā)現(xiàn)針對肝型WD初始治療，美國醫(yī)師

選用曲恩汀占比為47.4%,青霉胺占比為26.3%,螯合劑和鋅

劑聯(lián)合使用的比例為10.5%,無單用鋅劑的案例，而意大利醫(yī)

師選用青霉胺的比例為85%、鋅劑的比例為10%,無使用曲恩

汀的案例，雙方對腦型WD的藥物選擇也各不相同。提示W(wǎng)D

的治療在歐美等國家存在明顯差異，亟需加強研究及管理培訓(xùn)I。

此前，歐美指南中推薦的曲恩汀在我國并不可及，2023年12

月，該藥在我國獲批上市，適應(yīng)證為：不耐受D-青霉胺治療的

成人、青少年和＞5歲兒童Wilson病。另外，2024年，醋酸鋅

片也在我國獲批用于WD。

四鹽曲恩汀具有室溫穩(wěn)定的優(yōu)勢⑻。一項在9個國家的15個衛(wèi)

生保健中心進行的隨機、開放標(biāo)簽、非劣效性3期試驗，納入

18-75歲穩(wěn)定WD患者，青霉胺治療至少1年，隨機分為：青

霉胺組vs四鹽曲恩汀，治療48周，證實四鹽曲恩汀用于WD

維持治療，不亞于青霉胺⑼。

另有研究”仍發(fā)現(xiàn)，四鹽曲恩汀除了具有排銅作用，還能抑制腸

道銅的吸收。相比之下，青霉胺對腸道銅吸收的影響不大。這

可以解釋為什么盡管曲恩汀的尿銅排泄量較低，但依然能夠取

得不亞于青霉胺的療效。

除了已獲批上市的新藥，另有一些WD藥物正在進行臨床前研

究。其中，有研究門”發(fā)現(xiàn)，一種前螯合劑能夠在WD模型中精

確地控制將銅螯合劑藥物傳遞到肝臟，在WD肝臟中高表達的

ROS激活后，可迅速釋放螯合劑(二硫代氨基甲酸酯衍生物DTC

和PDTC),有效幫助銅從體內(nèi)清除，避免了螯合劑全身分布的

不良反應(yīng)。

另一種有前景的藥物是ARBM101(MethanobactinSB2),這

是一種甲烷菌素，細菌來源的肽，在WD大鼠中呈劑量依賴性，

通過糞便排泄銅“21。在臨床前試驗中，應(yīng)用該藥物的小鼠，肝

銅在8天內(nèi)快速降至正常生理水平1⑵?？砷g歇使用，使用1周，

停用幾個月。

在WD新藥研發(fā)不斷向前的同時，2023年一季度，ALXN1840

管線由于臨床試驗設(shè)計存在缺陷而終止開發(fā)。主要原因可能為

實驗數(shù)據(jù)無法證明銅從體內(nèi)有效去除，提示W(wǎng)D試驗的主要研

究終點應(yīng)包括臨床有效性指標(biāo)以及銅代謝相關(guān)指標(biāo)。

?基因治療

在WD基因治療方面，2024年共開展了兩項臨床試驗，其一是

MWAV201（rAAV8載體）對WD患者耐受性和安全性的探索性

研究，于2024年9月啟動；其二是LY-M003,該藥屬于rAAV9

載體，已獲得FDA孤兒藥、兒科罕見病資格認定，于2024年

9月24日啟動臨床試驗，擬招募10名患者，2030年完成。

期待兩項研究結(jié)果的發(fā)布。

?療效監(jiān)測

此前，臨床對于游離?銅的檢測主要采用計算法（間接法），存在一

定的檢測誤差；相比之下，交換銅測定法（NCC-Ex）、NCC-Sp（按

蛋白質(zhì)種類分析NCC）對游離銅進行直接測定，精準(zhǔn)度更高“3-川

有研究證實，REC(ratioCuEXC/Totalserumcopper)可用于

診斷WD,REC>18.5%時，其診斷WD的敏感性和特異性均為

100%1咐；另有研究發(fā)現(xiàn)，高效液相色譜法測定的準(zhǔn)確的非銅藍

蛋白結(jié)合銅與血清銅比率具有診斷WD的潛能?咐。

由于NCC的檢測更加精準(zhǔn)，也由此帶來了新的問題一一重新制

定維持期推薦范圍。有研究?⑺發(fā)現(xiàn)，在多年青霉胺治療穩(wěn)定的

76名WD患者中，NCC-Sp和UCE同時在推薦的目標(biāo)范圍的

占比僅為20%。36%和31%的患者NCC-Sp/NCC-Ex小于指

南推薦目標(biāo)范圍；58%的患者UCE大于指南推薦目標(biāo)范圍。

NCC-Sp或NCC-Ex<50pg/L的患者臨床生化指標(biāo)更好。

NCC〈50Hg/L和UCE>500ug/24h可能表明過度治療，但該

隊列患者沒有銅缺乏表現(xiàn)。

二、遺傳性血色病

2024年，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織臨床、分子遺傳學(xué)、病理

學(xué)、影像學(xué)和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域的專家，系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)

外有關(guān)研究進展，發(fā)布了《中國遺傳性血色病診療指南》。

遺傳性血色病的國際研究熱點主要集中于HFEp.C282Y純合

基因型患者。2024年發(fā)表的一項研究?網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，HFEp.C282Y

純合基因型患者任何感染風(fēng)險、膿毒癥風(fēng)險、感染死亡風(fēng)險顯

著增加。另有研究2證實，HFEP.C282Y純合基因型合并腰

臀比高患者，其肝纖維化、肝痛風(fēng)險明顯增加，提示該型血色

病患者應(yīng)預(yù)防或控制中央型肥胖。

三、糖原累積病(GSD)

2024年GSD方面的進展主要集中于I型與II型。針對GSDI

型的研究［20］表明，中鏈甘油三酯聯(lián)合低糖原飲食干預(yù)能有效改

善代謝參數(shù)和身體成分。在這一研究中，38名GSDI型患兒在

為期3個月的試驗中，低血糖癥發(fā)生率從94.7%降至7.9%,血

清甘油三酯、膽固醉、尿酸和乳酸水平顯著降低，肝臟體積縮小，

骨骼肌和骨礦含量增加12。1。

針對GSDII型(龐貝病)，有研究⑶】證實，小分子藥物MZ-101

可抑制糖原合成酚1、降低肌肉中的糖原累積。

另外，慢病毒載體介導(dǎo)的造血干細胞和祖細胞(HSPC)基因治療，

是治療龐貝病的潛在新方法。在小鼠模型中，此療法通過定向表

達酸性Q-葡萄糖甘酶，顯著減少糖原積累并恢宴神經(jīng)膠質(zhì)細胞功

能，安全性和長期療效得到了驗證91。

四、膽汁淤積性肝病

2024年，EASL發(fā)布《遺傳性膽汁淤積性肝病臨床實踐指南》，

為膽汁淤積性肝病的診療提供了細化的指導(dǎo)意見。指南以表格

的形式陳列出目前改善瘙癢癥狀的藥物類別、名稱、靶點、作

用機制等，并在隨訪方面給出了建議，具體如下圖所示。

另外，阿拉杰里綜合征是兒科膽汁淤積性肝病的重要遺傳病因。

2024年，中國罕見病聯(lián)盟遺傳性肝病分會、中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)

分會感染學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會發(fā)布了《阿拉杰里綜

合征相關(guān)肝病診治共識(2024)》?！豆沧R》清晰梳理了阿拉杰

里綜合征