血友病治療中國指南2026血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳出血及肩關節(jié)。肌肉出血多見于負重的肌肉群(骼腰肌、腿部、臀部等)。顱自《血友病治療中國指南(2020年版)》發(fā)表以來，長效凝血因子產品、產品進一步改善了血友病患者的療效。但同時診療的傳統(tǒng)評價方法，尤其是臨床常規(guī)凝血版指南結合上述進展，重點對治療方式分類本指南所診療的對象除所有男性血友病患者以外，也包括輕型、中間型、活性分別為>5%~40%、1%~5%、<1%)以及有出血表型和無出血表型的攜帶者(FVⅢ/IX活性≥40%)。2024年4月，中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組以及中國血友病協(xié)中國知網等中英相關文獻，檢索時間為建庫至2025年5月，根據發(fā)表時間、發(fā)表期刊的質量及內容相關度，最終納入49篇文獻。專家組成員經過多輪討論形成指南初稿，進一步擴大討論范圍后，基于Delphi法形成推薦意見，采用問卷調查的方式給出推薦強度。推薦專家占比>85%定義為強推薦，75%~84%為推薦，65%~74%為弱推薦。二、治療原則1.治療的基本目標是保護關節(jié)，避免殘疾以及避免嚴重危及生命的出血事件如顱內出血等的發(fā)生，最終的理想目標是讓血友病患者與健康人享有一樣的生活質量。2.建立血友病分級診療體系，讓患者得到及時且規(guī)范的診療。3.建立血友病多學科合作團隊，為患者提供全方位綜合關懷及長期隨訪管理。4.應接受經過血友病專業(yè)培訓的醫(yī)護人員的治療。5.提升實驗室診斷(包括基因檢測)的能力，為治療方案的選擇和療效判斷提供檢測依據。6.為患者提供安全有效的替代治療以及前沿的治療方法與理念。7.制訂并推廣能監(jiān)測血友病患者病程并衡量疾病及其治療結局(即止血治療的有效性和相關并發(fā)癥)的特定工具，如關節(jié)超聲、藥代動力學計算8.急性出血時應盡快到附近的專業(yè)醫(yī)療機構接受替代治療等止血治療或者在家庭進行凝血因子自我注射。出血時應及時給予足量的臨時替代治療。進行手術或者其他創(chuàng)傷性操作時，也應進行充分的臨時替代治療。9.提倡在條件允許時進行家庭治療，但必須由專業(yè)人員密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分培訓后才能進行12.患者應盡量避免肌肉注射，必要時(如疫苗接種)需做好臨時替代治療。原則上避免阿司匹林或非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥(某些COX-2抑制劑除外)以及所有可能影響血小板功能的藥物。對乙酰氨基酚可用于血友病患者的鎮(zhèn)痛；必須應用時(如共患川崎病必須應用阿司匹林)需做好臨時替13.女性血友病患者處理原則與男性患者相同。凝血因子活性高于40%血友病的治療包括針對凝血障礙的治療和并發(fā)癥/并存病的治療。隨著非療進行了重新定義和分類，分為替代治療(包括凝血因子替代治療和非因子治療)以及基因治療，替代治療又根據治療方式分為臨時替代治療[(又稱按需治療(on-demandtreatment,episodic(一)替代治療時以及康復治療等過程中給予的臨時/短期替代治療。目的是為了及時止時凝血因子具體劑量以及持續(xù)時間可參見《血友病治療中國指南(2020年版)》。此種治療方式無法阻止反復出血導致關節(jié)殘疾的發(fā)生，適合較少出血事件的輕型和中間型血友病患者，以礎上，可采取輔助治療措施(如局部保護、休息制動、冰敷、壓迫),肢體出血還可以抬高患肢，以緩解癥狀和減少出血。關節(jié)出血時，非必要，手術過程中止血以及促進術后的傷口愈合。凝參見《血友病治療中國指南(2020年版)》及《中國血友病骨科圍手術康復期的替代治療主要指在康復期間為了避免患理—基于改良Delphi法制訂的中國專家共識》以及《中國血友病管理指南(2024版)》?？墒贵w內FVⅢ活性提高2%。標準半衰期(standardhalf-life,SHL)FVⅢ在體內的半衰期為8~12h,要使體內FVⅢ保持在一定水平需每8~12h輸注1次。血友病B首選基因重組FIX制劑以及病毒滅活的血漿源性FIX制劑，僅在需要緊急止血、無上述條件時可 (PCC)或新鮮冰凍血漿。每輸注1IU/kg體重的FIX理論上可使體內FIX活性提高1%,SHL-FIX在體內的半衰期約為18~24h,要使體內FIX活性保持在一定水平需每日至少輸注1次。延長半衰期(extendedhalf-life,EHL比，可改善半衰期/清除率(FVⅢ半衰期延長1.5~1.8倍，F(xiàn)IX半衰期延長3倍以上)。EHL產品的研發(fā)使用了不同的技術，包括與聚乙二醇的結合以及與其他蛋白質(如白蛋白、IgG1的Fc片段)的融合。目前新研發(fā)的血風險。規(guī)律替代治療是指規(guī)律性輸注凝血因子或者(1)接受治療的對象越低的血友病患者，出血表型往往越重。通常情最重。部分中間型患者尤其是凝血因子活性1%~2%的患者，出血表型可以及部分凝血因子活性1%~2%的中間型患者都會存在至少一個靶關節(jié)以(2)治療開始的時機根據治療開始的時機通常分為：①初級規(guī)律替代治療：治療開始于第2次關節(jié)出血前，一般年齡小于3歲，尚未存在關節(jié)病變的明確證據(查體或影像學檢查)。②次級規(guī)律替代治療：已有≥2次關節(jié)出血，但查體或影像學檢查尚未發(fā)現(xiàn)關節(jié)病變時開始的治療。次初級和次級規(guī)律替代治療遠期療效更好，充分的骼肌肉病變的風險最小化。初級和次級規(guī)律替性疼痛改善明顯，盡管關節(jié)磁共振(MRI)檢查可能無好轉，但關節(jié)損害子替代治療的頻繁靜脈穿刺、靜脈通路建立(3)規(guī)律替代治療持續(xù)時間在一項單中心隊列研究中，到成年后停止規(guī)律替代治療的患者，10年后(4)規(guī)律替代治療的方案1)凝血因子規(guī)律替代治療①凝血因子劑量固定的規(guī)律替代治療：關于治療的標準。最低劑量為英國1976年在血友病A中使用12IU/kg每周1次。目前基于強度的SHL制劑的規(guī)律替代治療包括以下三種方案：①大劑量方案：FVⅢ25~40IU/kg每2IU/kg每周2次。鑒于SHL凝血因子半衰期較短，建議規(guī)律替代治療時中劑量方案臨床結局(包括關節(jié)出血次數(shù)和關節(jié)評分)稍差于大劑量組，但社會參與度和生活質量兩組結果相似，而且中劑EHL凝血的治療間隔根據半衰期來調整，例如rFVⅢFc-VWF-XTEN可每周給藥1次。與SHL凝血因子相比，EHL凝血因子定期規(guī)律治療可減少輸注頻率，降低靜脈穿刺的負擔，也減少頻繁清在治療過程中，應該嚴密監(jiān)測患者的出血以及關整規(guī)律替代治療的頻率以及劑量，以達到最②凝血因子個體化規(guī)律替代治療方案：由于患者之方案，也不能完全消除患者的關節(jié)出血，而如果同一個關節(jié)出血超過2~3療目標范圍的重要工具。谷水平、半衰期、增量代治療對于接受低劑量或中等劑量治療的患者可能有益。為了減少出血，規(guī)律替代治療期間凝血因子谷水平至少要維持1%,但研究發(fā)現(xiàn)凝血因子活性谷水平1%~3%不能避免所有的出血，患者仍有發(fā)生關節(jié)病變的可能。PedNet隊列研究結果顯示，內源性因子活性超過5%可作為顯著降低關節(jié)出血率的閾值，而FVⅢ活性>15%、FIX活性>10%可以在兒科隊列中實現(xiàn)零出血的治療目標。WFH指南推薦維持凝血因子活性谷水平3%~5%或以往在凝血因子供給不足的情況下，曾建議動。但體力活動對血友病A患者改善生活質量、改善 (并可防止?jié)撛诔鲅?的益處逐漸被認識。此外，體力活動能力對血友病患者的一般健康狀況和心理健康的重要性已被證實。隨著醫(yī)療條件改善，礎。Iorio等在2017年發(fā)表的Delphi共識聲明中指出FVⅢ活性谷水平3%~5%適合輕度體力活動，5%~15%適用于出血風險較高的體力活動。2)非因子規(guī)律替代治療患者出血的發(fā)生。非因子類藥物主要以皮下注射的方式給藥，操作方便，避免了患者反復靜脈穿刺的痛苦，可提高患者用藥的依從性和生活質量。相較于凝血因子，非因子類藥物血藥濃度長期a.艾美賽珠單抗：艾美賽珠單抗是一種人源化雙特異性單情況下得以激活，重新恢復凝血通路。推薦的給藥方案為前4周給予負荷劑量3mg/kg每周1次皮下注射，以快速達到目標血藥濃度；第5周起給予維持劑量1.5mg/kg每周1次，也可以3mg/kg每2周1次或6mg/kg每4周1次，不同用法療效類似。艾美賽珠單抗在成人或者兒童包括嬰幼兒中均取得良好的療效。盡管在亞洲方式，艾美賽珠單抗的藥物谷濃度較前期研究低22%左右，但仍在其觀察到的范圍內。一些臨床醫(yī)師也在探索小劑量的方式?；谡鎸嵤澜绲难芯吭诮邮馨蕾愔閱慰怪委煹姆且种莆镅巡患者發(fā)生突破性出血時，應于APTT的凝血試驗，3~5μg/ml(理論治療劑量55μg/ml)即可使APTT檢測正?；?。因此接受該藥替代治療的患者，不可依據基于APTT標準劑量艾美賽珠單抗治療的患者可不用定個體化減量治療。艾美賽珠單抗可影響基于人對于牛源性發(fā)色底物檢測無影響。艾美賽珠單抗整樣本稀釋倍數(shù)的一期凝固法進行檢測，并性標準曲線進行分析。判斷艾美賽珠單抗的療效相當于多少FVⅢ活性(即b.Mim8(denecimig):Mim8是一種全人源雙特異性IgG4抗體，通過橋接FIXa和FX模擬FVⅢa的功能，增強FIXa的蛋白水解活性并能夠有效激活FX。Mim8和艾美賽珠單抗的作用方式相似，但他們各自的抗FIXa和抗FX臂存在差異，導致其FVⅢa樣功能存在差異。FRONTIER1月的給藥方式，初步療效結果顯示，高劑量組大部分(70%~100%)血友病A患者未發(fā)生需要治療的出血事件。Mim8作為第二種FVⅢa模擬劑②凝血再平衡藥物：另一類非因子類藥物作用機制成分包括抗凝血酶(Antithrombin,AT)以及組織因子途徑抑制物(tissuea.抗AT制劑(Fitusiran):AT是一種重要的血漿蛋白，屬于血液凝固其他凝血因子(如FXa),起到抗凝的作用。Fitusiran利用RNA干擾機制來切割和降解抗凝血酶mRNA,以減少肝臟抗凝血酶的合成。在≥12歲伴或不伴抑制物的血友病A以及血友病B患者Ⅲ期臨床研究中顯示放標簽擴展研究(ATLAS-OLE)中，目標AT活性為15%~35%,年化出血率(ABR)明顯低于凝血因子按需治療、旁路制劑臨時治療以及與旁路制劑定期規(guī)律治療組，與中高劑量凝血因子年3月28日美國FDA批準Fitusirin用于血友病A或B型(無論是否存在FVⅢ或IX抑制物)的成人及≥12歲青少年患者的規(guī)律替代治療。推薦初始劑量為50mg每2月1次皮下注射，根據AT水平調整劑量或者給藥間隔，維持AT活性15%~35%。b.抗TFPI制劑：TFPI是一種糖蛋白和多價Kunitz型絲氨酸蛋白酶抑制劑。包含三個Kunitz型結構域。第一個Kunitz結構域(K1)可抑制組織因子-FVI(TF-FVIa)復合物，第二個Kunitz結構域(K2)可抑制FXa限制凝血級聯(lián)反應開始時的凝血激活。Concizumab是一種靶向TFPI的IgG4單克隆抗體，通過抑制TFPI的K2結構友病A和血友病B伴抑制物患者的Ⅲ期臨床研究顯示，Concizumab治療組中位ABR優(yōu)于按需組。在2023年，Concizumab獲得加拿大、歐盟、瑞士和美國批準用于≥12歲伴抑制物的青少年和成年血友病A和血制物青少年和成年血友病A和血友病B患者的規(guī)律替代治療。Marstacimab(馬塔西單抗)是一種全人源單克隆抗體(IgG1),也是通過抑制TFPI的K2結構域發(fā)揮功能，馬塔西所有治療隊列患者平均年化出血率較治療前明歐盟獲批上市，用于≥12歲不伴抑制物的青少年和成年血友病A和B患者的規(guī)律替代治療。馬塔西單抗的給藥方式為皮下注射，用量為首劑300mg(分2個部位，每個部位150mg)的負荷劑量后，開始每周150mg給藥。目前還沒有明確的檢測方法來測量anti-TFPI抗體水平，可選擇檢測TFPI的抗原水平和依賴TF的發(fā)色底物法檢測TFPI活性。 waveformanalysi多數(shù)試劑以及檢測方法在國內沒有相應的注冊證，不能大規(guī)模開展檢測。(二)基因治療virus,AAV)載體來遞送所需的基因。長期歐盟等批準了3款血友病基因治療藥物上市，包括Roctavian、Hemgenix、Beqvez。2022年5月，中國公布了首個AAV靶向肝臟的血友病B基因治療研究結果，證實了AAV載體在中國人群中的安全性和有效性。該款產品已經于2025年4月10日正式獲得在國內上市。來的相關不良反應、患者體內針對AAV的中和抗體導致基因治療的人群受限、目的基因是否能長期表達等),但隨著科技的進步，血友病基因治(三)其他藥物治療1.1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)主要用于輕型血友病A,少數(shù)中間型血友病A可能也有效。每次劑量為0.3μg/kg,用50~100ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，至少30min滴完，通常在60min時FVⅢ和VWF水平達到峰值。成人可每日1次或每12h1次，兒童每日1次，1~3d為一個療程，該藥多次使用后療效可老年人以及高血壓患者慎用，2歲以下兒童以及孕婦禁用。②條件允許時，建議所有重型血友病患者以及凝血因子活性1%~2%的中間型伴反復出血的血友病患者接受規(guī)律替代治療，藥物可選擇SHL凝血因子、長半衰期凝血因子或非因子藥物(強推薦：100%)。③條件允許時，重型血友病患者應盡早開展規(guī)律替代治療，以初級規(guī)律替代治療最優(yōu)；已經合并關節(jié)損傷者，應盡早開始三級規(guī)律替代治療(強推薦：100%)。④條件允許時，規(guī)律替代治療的患者可進行個體化的出血表型、關節(jié)狀態(tài)、個體PK特點、體力活動、經濟條件以及個人偏好等各種因素(強推薦：100%)。物或者凝血再平衡藥物；血友病B患者可選擇凝血再平衡藥物(強推薦：⑥非因子類藥物需在有經驗的醫(yī)護人員指導下使用者進行教育(包括藥物作用方式/對常規(guī)凝血試驗的影響、給藥途徑和儲存、突破性出血或手術時的治療策略等)。需嚴密監(jiān)測血栓形成的風險，特別是遺傳性或獲得性易栓癥或伴有糖尿病、高血壓等相關危險因素(強推薦：100%)。測(強推薦：96.2%)。密切監(jiān)測凝血因子水平以及轉氨酶變化至少1年，并及時調整免疫抑制劑方案(強推薦：100%)。物理治療與康復可以預防、減輕和減少肌肉關謝動力學指導下的血友病康復個體化管理—基于改良Delphi法制定的中國專家共識》以及《中國血友病管理指南(2024版)》。治療(強推薦：100%)。②物理治療和康復訓練等均應由經過培訓的專業(yè)導下實施(強推薦：100%)。③功能評估應由經過培訓的專業(yè)人員負責實施(強推薦：100%)。(一)抑制物的處理伴抑制物血友病患者發(fā)生出血后，根據抑制物滴度以及出血的嚴重程度，采取旁路途徑藥物如基因重組活化FVI(rFVa)或PCC,或者加大凝血免疫耐受誘導治療(immunetoleranceinduct抑制物最有效的治療?？筛鶕颊咭种莆锏味龋扇〔煌琁T抑制物滴度小于200BU/ml的患者，可采取小劑量ITI治療，比如25~50IU/kg每日1次或隔日1次；療效不佳時可考慮聯(lián)用免疫抑制劑或加大ITI治療劑量。若抑制物滴度≥200BU/ml,則需要采取中劑量(100IU·kg1·d-1)或大劑量ITI治療(200IU·kg1·d-1),必要時可聯(lián)用免疫抑制治療。參見《血友病合并抑制物診斷與治療中國指南(2023年版)》及《中國血友病管理指南(2024版)》。(二)血友病性關節(jié)病的處理友病性關節(jié)病的發(fā)展過程往往始于關節(jié)出血(三)血友病性假瘤的處理質是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血假瘤治療的目標應是徹底清除假瘤并盡可能重瘤最理想的方法是完整切除。具體參見《中國血(四)血液傳播性感染致腫瘤的發(fā)生率增加。早期的血友病患者很多進行病毒血清學篩查，一旦罹患有關感染，建議患(五)口腔健康的維護牙2次，采用軟毛牙刷及"巴氏刷牙法",避免用力過猛損傷牙齦，并配合含氟牙膏及氯己定漱口水以減少牙菌斑。牙線和沖牙器可用于清潔牙縫，但需謹慎操作以防黏膜損傷。兒童患者應在第一顆乳接受口腔檢查，成人每半年至1年需進行1次專業(yè)評估，以便早期發(fā)現(xiàn)齲注凝血因子或使用抗纖溶藥物(如氨甲環(huán)酸)以降低出血風險。若需拔牙或手術，應確保凝血因子活性水平達標(