肝切除圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展2026肝切除術(shù)是肝癌、肝轉(zhuǎn)移瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石等肝臟良惡性疾病的主要治療方式。由于肝臟手術(shù)創(chuàng)傷的復(fù)雜性、肝功能的限制以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)等因素，一直以來肝切除圍手術(shù)期疼痛管理效果并不理想。肝切除手術(shù)創(chuàng)傷性大，術(shù)后急性疼痛發(fā)生率高并且來源復(fù)雜[1]不僅開腹手術(shù)會引起劇烈的切口疼痛和應(yīng)激反應(yīng)，腹腔鏡技術(shù)的普遍應(yīng)用仍未能解決神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛的問題。傳統(tǒng)的肝切除術(shù)后鎮(zhèn)痛方案以阿片類藥物(如嗎啡、芬太尼、羥考酮等)為主，盡管其對于中重度疼痛效果顯著,但仍存在很多不良反應(yīng)，阻礙了患者術(shù)后康復(fù)，甚至造成嚴(yán)重的并發(fā)癥。此外，肝臟是阿片類藥物主要的代謝器官，肝切除術(shù)后患者肝功能通常有所下降，對藥物的耐受性降低，進(jìn)一步增加了阿片類藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。肝切除術(shù)后的急性疼痛期通常持續(xù)3~5d,從患者的感受角度出發(fā)，疼痛嚴(yán)重影響了術(shù)后的休息、舒適度和滿意度，大約有10%的手術(shù)患者可能發(fā)展成為慢性神經(jīng)性疼痛[2],降低了術(shù)后長期的生活質(zhì)量。胃腸道功能恢復(fù)，可能導(dǎo)致肺不張、肺炎、腹脹、便秘等一系列并發(fā)癥。對于惡性腫瘤患者，劇烈疼痛可能會引起機(jī)體免疫功能降低，加重感染和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，疼痛管理對于肝臟外科手術(shù)的患者和臨床醫(yī)師來說至關(guān)重要。隨著研究的不斷深入，肝切除圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛由單一、按需給藥模式發(fā)展成為預(yù)防性、多模式方案[4]。通過利用不同機(jī)制鎮(zhèn)痛藥物協(xié)同作用，結(jié)合新型開發(fā)的藥物和鎮(zhèn)痛技術(shù)，旨在不影響鎮(zhèn)痛效果的基礎(chǔ)上減少阿片類藥物的消耗量和風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)加速患者術(shù)后康復(fù)的目的。本文從降低傳統(tǒng)阿片類藥物不良反應(yīng)的需求出發(fā)，依據(jù)近年來疼痛領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究，并結(jié)合筆者所在中心的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，對于肝切除術(shù)的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛方案和新型阿片類肝切除術(shù)后傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛多采用降階模式，即術(shù)后早期選用強(qiáng)阿片類藥物，后逐步改用弱阿片類藥物或非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),此模式下全身性阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用劑量大，存在濫用的風(fēng)險(xiǎn)。阿片類藥物主要通過激活中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，以減少疼痛的傳導(dǎo)和感知，其作為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物對于緩解肝切除術(shù)后中重度疼痛具有難以替代的作用。但由于肝切除術(shù)后疼痛的發(fā)生和發(fā)展存在多種機(jī)制類型，單用阿片類藥物對于神經(jīng)損傷性疼痛和炎癥性疼痛效果不甚理想。此外，阿片受體主要和孤啡肽FQ受體(NOPR)4種亞型，藥物作用于不同阿片受體亞型后調(diào)節(jié)的下游信號通路也各不相同。傳統(tǒng)的非選擇性阿片類藥物在緩解疼痛的同時(shí)難以避免產(chǎn)生其他額外的藥理作用，阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)(opioid-relatedadverseevents,ORAEs其廣泛應(yīng)用的最主要原因[5]。阿片類藥物刺激延髓的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)所誘發(fā)的惡心嘔吐(postoperativenauseaandvomiting,PONV)是其術(shù)后早期最常見的不良反應(yīng)，作用于外周阿片受體則會抑制胃腸道的蠕動功能，延緩食物通過腸道的速度，誘發(fā)腹脹、便秘和腸道麻痹[6]。阿片類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用則可能導(dǎo)致呼吸抑制這一嚴(yán)重的術(shù)昏迷甚至死亡。特別對于肝功能受損的患者或是大劑量/聯(lián)合使用其他鎮(zhèn)靜藥物時(shí)，呼吸抑制的發(fā)生概率顯著增加[7]。大劑量阿片類藥物可能導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)還包括過度的困倦嗜睡、認(rèn)知功能障礙、譫妄等，同樣影響著患者術(shù)后日常生活和功能恢復(fù)。長期使用阿片類藥物還會導(dǎo)致一系列的身體和心理問題[8]。一方面患者長期接受阿片類藥物治療會引起機(jī)體對藥物的敏感性降低，產(chǎn)生耐受性，常常需要增加到更大劑量才能獲得既往的鎮(zhèn)痛效果?；颊邔τ谒幬镆矔a(chǎn)生依賴性，一旦突然停藥，可能會出如心跳加速、流汗、惡心嘔吐或腹痛等。相較于其他鎮(zhèn)痛藥物，阿片類藥物具有較高的濫用和成癮潛力，尤其在慢性疼痛的治療中需特別警惕。另一方面，長期使用阿片類藥物還可能引發(fā)或加重焦慮、抑郁或易激惹等心理問題，出現(xiàn)認(rèn)知改變、社會隔離、家庭關(guān)系緊張，導(dǎo)致患者的社會功能受損。阿片類藥物還可通過直接抑制免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞)進(jìn)而降低機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，特別是那些已經(jīng)存在肝硬化或免疫功能低下的肝切除患者，阿片類藥物的免疫抑制作用可能進(jìn)一步增加術(shù)后切口感染、肺部炎癥等并發(fā)癥以及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。阿片類藥物會抑的分泌，導(dǎo)致睪酮水平降低、月經(jīng)周期紊亂，甚至增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿片類藥物其他不良反應(yīng)還包括瘙癢、尿潴留、低血壓等，少數(shù)患者對阿片類藥物存在過敏反應(yīng)。阿片類藥物往往需要經(jīng)過肝臟進(jìn)行代謝和清除，肝切除術(shù)后，患者的肝功能部分受損，使用阿片類藥物會增加肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，可能延遲肝臟功能恢復(fù)。由于阿片類藥物在肝臟代謝后生成活性或非活性代謝產(chǎn)物，肝功能減退可能導(dǎo)致藥物和代謝產(chǎn)物的蓄積，增加ORAEs的風(fēng)險(xiǎn)。隨著加速康復(fù)外科(enhancedrecoveryaftersurgery,ERAS)理念的發(fā)展，為達(dá)到更加安全有效的鎮(zhèn)痛效果，肝臟外科領(lǐng)域提倡采用MMA方案，即聯(lián)合使用多種不同機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物和途徑，作用于疼痛的各個環(huán)節(jié)并產(chǎn)生協(xié)同作用，從而優(yōu)化鎮(zhèn)痛效果，減少單一藥物 (特別是阿片類藥物)的依賴性和不良反應(yīng)[9,10]。MMA不僅針對手術(shù)后的疼痛管理，也包含術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛、術(shù)中鎮(zhèn)痛藥物和技術(shù)的使用，以及術(shù)后的多種鎮(zhèn)痛方式聯(lián)合應(yīng)用，其策略貫穿于肝臟手術(shù)1.術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛：預(yù)防性鎮(zhèn)痛是指在發(fā)生痛覺敏化前給予鎮(zhèn)痛措施，其機(jī)制是提高疼痛閾值，降低中樞和周圍神經(jīng)對于疼痛信號遞質(zhì)的敏感性，起到保護(hù)性鎮(zhèn)痛和緩解早期疼痛的作用，防止痛覺過敏和遠(yuǎn)期慢性疼痛[11]。肝臟手術(shù)常用的預(yù)防性鎮(zhèn)痛藥物主要為氯胺酮、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑等。氯胺酮N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性拮抗藥，可作為通道阻滯劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有效縮短疼痛信號傳導(dǎo)通路開放時(shí)間，減少通道開放頻率[12],達(dá)到阻滯疼痛信號傳遞的效果。使用右旋氯胺酮可以通過限制NR2B亞基的酪氨酸磷酸化，抑制炎癥性痛覺過敏的發(fā)生和發(fā)展，實(shí)現(xiàn)預(yù)防性鎮(zhèn)痛。NSAIDs主要通過抑制環(huán)化酶活性，阻斷花生四烯酸合成前列腺素，從而發(fā)揮抗炎和解熱鎮(zhèn)痛的作用，最常應(yīng)用于輕中度疼痛的治療。術(shù)前應(yīng)用NSAIDs可預(yù)防性阻斷創(chuàng)傷和應(yīng)激引起的傷害性刺激傳入，并在術(shù)后持續(xù)性降低前列腺素的合成和炎性介質(zhì)的釋放。傳統(tǒng)NSAIDs同時(shí)作用于COX-1和COX-2,易引發(fā)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟和心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥[13]。新型高選擇性的COX-2抑制劑如帕瑞昔布等顯著降低了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有證據(jù)表明[14],在肝切除手術(shù)開始前，預(yù)防性使用COX-2可以通過阻斷痛覺過敏和炎性疼痛的分子通路，有效降低術(shù)后疼痛評分和炎癥反應(yīng)，并且不會增加出血和其他并發(fā)癥發(fā)生率[15]。在排除出血傾向、肝腎臟器功能不全、胃腸道和心腦血管疾病等引起并發(fā)癥的高危因素后，筆者所在中心的患者常規(guī)于行肝切除術(shù)麻醉誘導(dǎo)前30min靜脈防術(shù)后中重度疼痛安全有效。2.術(shù)中鎮(zhèn)痛藥物和技術(shù)：隨著超聲引導(dǎo)下穿刺技術(shù)的發(fā)展，憑借操作簡便易行、并發(fā)癥少、對運(yùn)動和腸蠕動影響較小等方面優(yōu)勢，神經(jīng)阻滯技術(shù)逐步應(yīng)用于肝切除術(shù)。腹橫肌平面(transveplane,TAP)阻滯技術(shù)通過在腹橫肌和腹內(nèi)斜肌之間注入局麻藥物(一般為0.25%~0.75%濃度的羅哌卡因),對于下段胸神經(jīng)(T7~T12)和第一腰神經(jīng)(LI)前支進(jìn)行阻滯，從而對其支配的前腹壁皮膚、肌肉和壁層腹膜產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛效果。在一項(xiàng)前瞻性、雙盲隨機(jī)對照研究中，Zhang等[16]對于腹腔鏡肝切除患者采用了超聲引導(dǎo)下的TAP阻滯，結(jié)果顯示其術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果較好，并且不會增加因阿片類藥物和羅哌卡因引發(fā)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。唐宇翔等[17]于開腹肝切除手術(shù)結(jié)束前，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行前鋸肌平面阻滯(serratusanteriorplaneblock,SAPB)聯(lián)合患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlledintravenousanalgesia,PCIA),研究結(jié)果顯示此聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案能夠顯著降低術(shù)后視覺模擬(visualanaloguescale,VAS)評分，減少鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)和舒芬太尼的消耗量，促進(jìn)早期下床活動和腸道功能恢復(fù)，有助于ERAS方案快速康復(fù)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。同期的另一項(xiàng)研究結(jié)果也提示前鋸肌阻滯能降低肝臟術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用，并能進(jìn)一步減輕開腹肝癌肝切除患者圍手術(shù)期疼痛引發(fā)的免疫抑制作用[18]。近年來超聲引導(dǎo)下的低位SAPB聯(lián)合雙側(cè)的腹直肌鞘阻滯開始應(yīng)用于開放肝切除術(shù)的反“L”切口鎮(zhèn)痛，王浩然等[191在術(shù)前30min使用0.375%羅哌卡因行雙側(cè)腹直肌鞘聯(lián)合低位SAPB,實(shí)現(xiàn)對于反“L”切口中腹部正中切口和肋間神經(jīng)外側(cè)皮支的全覆蓋。與對照組相比，該方法在實(shí)現(xiàn)患者術(shù)后VAS評分降低的同時(shí)，減少了芬太尼的消耗量，降低PONV的發(fā)生率，有助于患者早期活動和快速康復(fù)。筆者所在中心對于開放肝切除術(shù)常規(guī)取右側(cè)肋緣下斜切口，常于關(guān)腹前采用腹腔反式入路法行TAP,以穿刺針從腹腔內(nèi)穿透壁層腹膜，穿過腹橫肌繼續(xù)向外，經(jīng)歷一次突破感后即到達(dá)目標(biāo)TAP,操作安全簡便，實(shí)現(xiàn)了提升鎮(zhèn)痛效果、促進(jìn)早期下床活動和快速康復(fù)的臨床效果。超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯技術(shù)在緩解肝切除術(shù)后切口方面具有較大價(jià)值，但對于肝切除術(shù)相關(guān)的內(nèi)臟疼痛、肝創(chuàng)面的炎性疼痛效果有限，需要和其他鎮(zhèn)痛方式聯(lián)合應(yīng)用。3.術(shù)后鎮(zhèn)痛方案：與NSAIDs相比，阿片類藥物對于內(nèi)臟疼痛效果較好，尤其對于腹腔鏡肝切除術(shù)后的內(nèi)臟疼痛效果更佳，薈萃分析顯示羥考酮在腹腔鏡手術(shù)后對于內(nèi)臟痛的治療效果優(yōu)于嗎啡和芬太尼[20]?；颊咦钥劓?zhèn)痛(patient-controlledanalgesia,PCA)通過微處理器控制的微量鎮(zhèn)痛泵實(shí)現(xiàn)，當(dāng)患者感到疼痛時(shí)，按壓啟動按鈕即可加大鎮(zhèn)痛藥物劑量，按照藥效學(xué)和藥代動力學(xué)差異個體化調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛藥物的輸注頻率，從而減少不必要的劑量，使用也更加靈活。手術(shù)結(jié)束前或術(shù)后回到病房前采用PCA鎮(zhèn)痛泵是常見的阿片類藥物給藥方式。根據(jù)藥物注入的途徑PCA分為硬膜外患者自控鎮(zhèn)痛(patientcontrolledepiduralanalgesia,PCEA)和PCIA。在肝臟大手術(shù)中PCEA的使用尚存在爭議，其誘發(fā)的低血壓可能造成急性腎損傷。此外，肝臟基礎(chǔ)疾病和手術(shù)因素引起的圍手術(shù)期凝血異常可能增加硬膜外血腫或膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并且PCEA的攜帶也限制了患者早期下床活動。隨著ERAS理念在肝臟外科領(lǐng)域的推廣，相關(guān)專家共識更推薦采用PCIA鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵中藥物包括舒芬太尼等阿片類藥物、NSAIDs等多種機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物[21]。在此基礎(chǔ)上，新型的人工智能(AI)-PCA系統(tǒng)利用AI監(jiān)測患者生命體征和不良反應(yīng)，有助于分析與評估患者疼痛狀態(tài)和并發(fā)癥，可以設(shè)定最大藥物劑量并記錄按壓藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛效能提供了相對智能化的安全保障，既減輕了患者疼痛感受，提高了患者參與度，又實(shí)現(xiàn)了更精準(zhǔn)地控制藥物的使用劑量，減少了鎮(zhèn)痛藥物的使用，從而避免藥物的浪費(fèi)和不必要的不良反應(yīng)，進(jìn)一步提高鎮(zhèn)痛安全性[22]。筆者所在中心患者肝切除術(shù)后常規(guī)攜帶PCIA,鎮(zhèn)痛泵中藥物為舒芬太尼、地佐辛和鹽酸托烷司瓊，護(hù)理人員在術(shù)前宣教中指導(dǎo)患者及家屬正確使用PCIA,當(dāng)VAS評分>3分時(shí)，自行增加用量，并及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員不適癥狀。術(shù)后PCIA聯(lián)合靜脈使用帕瑞昔布鈉進(jìn)行MMA,能夠有效促進(jìn)患者術(shù)后胃腸功能早期恢復(fù)，加速術(shù)后康復(fù)，縮短住院時(shí)間[23]。患者術(shù)后疼痛同樣與其心理因素相關(guān)，術(shù)前焦慮不安和恐懼會影響術(shù)后的疼痛水平。音樂、芳香療法和針灸對手術(shù)患者術(shù)前焦慮和術(shù)后疼痛有明顯的緩解作用[24]。認(rèn)知行為療法通過協(xié)助患者認(rèn)知和改正對行為和情緒產(chǎn)生潛在負(fù)面作用的錯誤思維模式，實(shí)現(xiàn)減輕疼痛的效果。ERAS方案和MMA主張采用術(shù)前宣教的方法進(jìn)行預(yù)防性的心理教育，提升患者對于鎮(zhèn)痛方案的了解和依從度，可以降低患者焦慮程度、疼痛評分以及阿片類藥物的消耗量，更好地實(shí)現(xiàn)快速康復(fù)[25,26]。新型阿片類藥物的開發(fā)致力于解決傳統(tǒng)阿片類藥物的不良反應(yīng)和成癮性問題，同時(shí)保留其強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛功能。開發(fā)高選擇性的阿片類受體靶點(diǎn)，優(yōu)化藥物遞送和釋放系統(tǒng)，尋找更加適合的復(fù)合藥物組合劑型，是新型阿片類鎮(zhèn)痛藥物的研究方向[27]?，F(xiàn)有的研究中，新型阿片類藥物在減少ORAEs和提升患者滿意度方面較以前有了較大的改善。安瑞克芬注射液作為外周KOR激動劑，具有高選擇性和高親和性的特點(diǎn)，其主要經(jīng)腎臟原型排泄，肝功能不全和輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，尤其適用于肝臟手術(shù)。目前完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在腹部手術(shù)中，安瑞克芬對于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不劣于曲馬多。同時(shí)因?yàn)榘踩鹂朔規(guī)缀醪煌ㄟ^血腦屏障，不易產(chǎn)生呼吸抑制、惡心嘔吐等中樞性不良反應(yīng)，藥物依賴性和成癮性風(fēng)險(xiǎn)更低，具有更好的藥物依從性，且兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均顯示，安瑞克芬組患者術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率甚至低于安慰劑組，提示其具有于2020年被FDA批準(zhǔn)在美國上市。常規(guī)的內(nèi)源性阿片類藥物同時(shí)激的成癮性和胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)。而TRV130僅選擇性激活G蛋白耦聯(lián)信號通路而不作用于β-arrestin-2良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)均降低[28]。Targinact是羥考酮和納洛酮的混合口服劑型，目前已在歐洲上市，用于治療成人的重度疼痛[29]。其中納洛酮經(jīng)過肝臟和腸道首過消除后，主要作用于外周靶點(diǎn)，極少通過中樞系統(tǒng)，羥考酮作為MOR受體激動劑發(fā)揮中樞系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Targinact與羥考酮單藥相比，在不損失鎮(zhèn)痛效果的前提下，外周的胃腸道不良反應(yīng)較少，腸功能指數(shù)更佳[30]。PZM21(抑制型G蛋白偏向μ阿片類激動劑)、二丙諾啡等在研新型阿片類藥物在初步試驗(yàn)中表現(xiàn)較小的不良