肝移植治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的研究進展2026神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasm,NEN)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一種罕見腫瘤，其發(fā)病率較低，在上個世紀末約為1/10萬，近年來其發(fā)病率逐漸升高已達到6/10萬[1-2]。由于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分布的廣泛性，NEN可發(fā)生在體內(nèi)的任何部位，其中以消化系統(tǒng)的胃腸胰GEP-NEN)最為常見，約占所有NEN的2/3[3]。據(jù)文獻報道，40%~95%的患者在首次確診GEP-NEN時就已發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位[4-5]。因此對于GEP-NEN患者確定其有無肝轉(zhuǎn)移及針對肝移植、經(jīng)動脈化學(xué)治療(化療)栓塞、肽受體放射性核素治療和分子靶向藥物等治療手段[2,6-7]。雖然現(xiàn)有的藥物治療策略也能取得不錯的療效，但手術(shù)仍然是治療GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移最有效的方法[8],與其他非手術(shù)治療方法相比，手術(shù)治療不僅能更好地控明顯得到改善[9-10]。據(jù)文獻報道大多數(shù)GEP-NEN侵襲性較低且進展術(shù)肝切除僅在少數(shù)病例中可行[11-12]。在大約60%的GEP-NEN患者被認為是肝移植的適應(yīng)證，這為不可切除的GEP-NEN肝治療選擇[13]。內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS)級為G1或G2級(表1)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrinetumor,NET);原發(fā)灶腫瘤由門靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟；所有肝外腫瘤在移植前已進行根治性切除；轉(zhuǎn)移瘤不超過肝臟總體積的50%;移植前病情穩(wěn)定或?qū)χ委煶掷m(xù)應(yīng)答至少6個月；年齡<60歲(相對標準)[14]。在Mazzaferro等[14]的研究中，符合米蘭標準的NET肝轉(zhuǎn)移的患者，肝移植后5年生存率可達97.2%,顯著高于非移植的患者(50.9%)。2.ENETS標準：2016年ENETS共識指南指出，通常不推薦NET肝轉(zhuǎn)移的患者接受肝移植治療。但對于類癌綜合征或其他功能性NET的患者選擇，但建議對肝移植的患者進行篩選，通常推究發(fā)現(xiàn)，符合ENETS標準的NET肝轉(zhuǎn)移的患者肝移植術(shù)后1年、3年、5年生存率可達81%、65%和52%?；?qū)χ委煶掷m(xù)應(yīng)答至少6個月”不同的是，該指南要求“切除原發(fā)性惡性腫瘤和肝外腫瘤后至少6個月沒有復(fù)發(fā)”[17]。Nobel等[18]的研究中符合UNOS標準的患者肝移植術(shù)后也能取得不錯的預(yù)后，患者術(shù)后1年、3年、5年生存率可達89%、69%和63%。有研究報道，生長抑素類似物的應(yīng)用可減輕的順利實施及術(shù)后患者的長期生存獲益提供支持[19-20]。然而，對于超出肝移植標準的GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者，通過系已應(yīng)用于GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移的治療標準使很大一部分GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者失去了通過肝移植獲得收益的機會[21],LDLT不受供體分配網(wǎng)絡(luò)限制，通過LDLT可以為超出標準的GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者帶來希望[22]。此外，LDLT相比于死亡供體肝移植還可以縮短等待時間，避免較長的等待時間可能導(dǎo)致的腫瘤進展，而且LDLT在治療安排和反應(yīng)評估方面也比死亡供體肝移植有優(yōu)勢，有望為更多不可切除GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者帶來更多收益[23]。但目前相關(guān)植手術(shù)的同時切除原發(fā)腫瘤可能會增高患者切除原發(fā)腫瘤[9,24-26]。LeTreut等[16]的研究也表明在肝移植移植前切除原發(fā)腫瘤的患者肝移植術(shù)后五年時機與患者肝移植術(shù)后生存無統(tǒng)計學(xué)方面的聯(lián)系[27]。少6個月時才能考慮對患者實施肝移植手術(shù)[28-29]。而UNOS指南建議切除原發(fā)性惡性腫瘤和肝外腫瘤后至少6個月沒有復(fù)發(fā)時才可以進行肝移植手術(shù)[17]。之前的研究也表明，肝移植等待時間大于6個月的患者比等待時間小于6個月的患者生存率更高，腫瘤復(fù)發(fā)率更低[9,30]。但對患者個體而言，6個月的等待也意味著可能因病情進展而失去手術(shù)治療的機會。因此，近年來對手術(shù)時機的選擇標準謹慎。肝移植術(shù)后免疫抑制劑治療常采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物(以他克莫司和環(huán)孢素為代表)為主的治療方案[31],基于他克莫司的免疫抑制方案也是當(dāng)前GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者肝移植術(shù)后最常用的方案[32-33],但研究表明移植后鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類免疫抑制劑的應(yīng)用可能會增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并使復(fù)發(fā)的腫瘤較原發(fā)腫瘤更具侵襲性[34-36]。因此有研究提出通過減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類免疫抑制劑的使用來降低這一風(fēng)在鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑不耐受的情況下，可考靶蛋白抑制劑(西羅莫司和依維莫司為代表)作為肝移植后免疫抑制劑 [37]。依維莫司在國外已被批準用于預(yù)防肝移植受者的排斥反應(yīng)，而且以往已報道依維莫司可以使胰腺NEN無進展生存期有所增加[38],但其在肝轉(zhuǎn)移性NET患者肝移植術(shù)后應(yīng)用的抗腫瘤和抗排斥劑量及其效用還2.術(shù)后隨訪：Rossi等[39]研究建議應(yīng)對接受肝移植治療的GEP-NEN的患者進行密切和長期的隨訪。在第一年內(nèi)患者應(yīng)每3個月進行1次腹部CT,嗜鉻粒蛋白A和腫瘤標志物檢測，之后每6個月進行1次隨訪，持續(xù)5年。此外前5年內(nèi)每年應(yīng)進行1次18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機體層顯像(positronemissiontomography-computedtomography,PET/CT)或生長抑素受體顯像。5年后應(yīng)每年進行1次影像學(xué)和生化標志物(嗜鉻粒蛋白A等)檢測[39]。所差異。在Mazzaferro等[14]的研究中，患者肝移植術(shù)后5年總體生存率和無進展生存率分別為97.2%和86.9%,明顯高于非移植組(50.9%和16.5%)。而在LeTreut等[16]的研究中，患者術(shù)后5年生存率和無進展生存率僅為52%和30%。這可能與各研究中的患者選擇標準不同是可以接受的并且優(yōu)于非移植組的患者(表2)。1.腫瘤的生物學(xué)特征(1)腫瘤的分化分級：世界衛(wèi)生組織2019年消化系統(tǒng)NET分級標準采用核分裂象計數(shù)和/或Ki-67指數(shù)將GEP-NEN分為分化良好的NET、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非NEN。其中分化良好的NET進一步分為3類：低級別NET-G1級(核分裂像<2/2mm2或Ki-67指數(shù)<3%)、中級別NET-G2級(核分裂像2-20/2mm2或Ki-67指數(shù)3%～20%)和高級別NET-G3級(核分裂研究表明，腫瘤低分化是GEP-NEN患者預(yù)后不良的重要因素[9,16]。NET-G3級患者的預(yù)后優(yōu)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌，但比NET-G1/G2級預(yù)后差 [7]。在Velayoudom-Cephise等[44]和Heetfeld等[45]的研究中，NET-G3級患者的中位生存期分別為41和99個月，而低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者均為17個月。目前指南中大多建議選擇G1/G2級的患研究發(fā)現(xiàn)G2級患者比G1級術(shù)后死亡的風(fēng)險高出1.16倍[95%置信區(qū)間：0.44～3.03],G3級比G1級高出9.74倍(95%置信區(qū)間：2.68~35.45),NET分化級別是影響患者術(shù)后死(2)腫瘤負荷：多個研究表明，肝臟腫瘤負荷是影響預(yù)后的一個重要因素。Touzios等[46]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤負荷>50%(即肝臟腫瘤超過肝臟體積的50%)的患者5年生存率僅8%,明顯低于肝臟腫瘤負荷<50%的患者(67%)。在一項來自歐洲肝臟移植登記處的數(shù)據(jù)分析中也發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤負荷>50%的患者肝移植術(shù)后5年生存率明顯低于肝臟腫瘤負荷<50%的患者(42%比61%)[16]。因此，50%的功能性肝實質(zhì)受累通常被建議作為區(qū)別患者預(yù)后的一個分界點[47]。2.原發(fā)腫瘤的部位：肝移植治療胃腸道NET肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后通常比胰腺NET的好[16,28]。LeTreut等[16]的研究報道胰腺NET患者的5年生存率為44%,明顯低于胃腸道NET患者(62%)。一項法國多中心研究也報道了相似的結(jié)果，胰腺NET肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率明顯低于胃腸道NET肝轉(zhuǎn)移的患者(27%比69%)[48]。一方面可能是由于涉及胰腺的外科手術(shù)時間較長，另一方面，與胃腸道NET相比，胰腺NET通常伴有更高的增殖指數(shù)，這可能導(dǎo)致了胰腺NET移植后較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險[9]。3.移植術(shù)前受者的特征：Lehnert等[49]研究發(fā)現(xiàn)年齡大于50歲是影響患者術(shù)后生存的獨立危險因素。DeepaValvi等[30]研究也表明，小于45歲的肝轉(zhuǎn)移性NET患者肝移植術(shù)后5年生存率為70.9%,明顯優(yōu)于年齡大于45歲的患者(60.6%,P=0.03)。此外，移植時受者血清總膽紅素水平也可能是轉(zhuǎn)移性NET患者移植后存活率相關(guān)的重要預(yù)測因素。在Nobel等[18]的研究中，移植時總膽紅素水平≤1.3mg/dL的轉(zhuǎn)移性NET患者的3年移植后患者存活率為78%,而總膽紅素>1.3mg/dL的移植受者僅為36%。存也有一定的影響。早期復(fù)發(fā)可能與移植時殘留少的循環(huán)細胞可能有關(guān)[50]。復(fù)發(fā)時間的不同也意味著患者預(yù)后有所差異。在CarloSposito等[33]研究中，肝移植后復(fù)發(fā)時間超過24個月的患者，復(fù)發(fā)5年后總體生存率可達89.5%,而小于24個月的患者在復(fù)發(fā)5年后全部死亡。待時間會影響患者預(yù)后[9,34]。此外切緣陽性、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和大血管侵犯也可能導(dǎo)致腫瘤的早期復(fù)發(fā)以及較差的長期預(yù)后[27,31]。肝移植同時進行大范圍的手術(shù)切除，尤其是上腹部(如肝移植同時聯(lián)合上腹部腸切除術(shù)或胰十二指腸切除術(shù))也被證實是預(yù)后不良的重要因素，與患者6.移植術(shù)后肝轉(zhuǎn)移腫瘤復(fù)發(fā)的治療：關(guān)于肝移植術(shù)后GEP-NE瘤復(fù)發(fā)治療的研究較少，在CarloSposito等[33]的研究中對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)提出以下建議：(1)功能性腫瘤建議使用生長抑素類似物；(2)將鈣帕霉素靶蛋白抑制劑的使用；(3)至少進行3個月的觀察以評估腫瘤的侵襲性，在觀察期后如病情穩(wěn)定或進展緩慢，可考慮進行根治性手術(shù)切除；如患者狀況較差或不適合手術(shù)切除，可以考慮局部治療(射頻消融、經(jīng)動脈栓塞化療、經(jīng)動脈放射栓塞等)或全身性治療(生長抑素類似物、肽受體放射性核素治療或化療)[39]。建議每次治療后或每3個月進行胸腹部CT和血清嗜鉻粒蛋白A檢查監(jiān)測腫瘤情況。六、結(jié)論與展望法接受根治性切除的GEP-NEN患者提供了選擇。但鑒于GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移在臨床中的復(fù)雜性，GEP-NEN在診斷和治療官移植科醫(yī)生目前在患者和手術(shù)時機的選擇以及術(shù)后管理等多方面也缺突破單一學(xué)科局限，通過多學(xué)科團隊(MDT)的全程協(xié)作進行精準管理。通過MDT整合消化內(nèi)科(原發(fā)灶診斷與基礎(chǔ)疾病管理)、器官移植科(移植手術(shù)評估與術(shù)后免疫調(diào)控)、介入科(轉(zhuǎn)化治療與姑息性干預(yù))、影像科 (病灶精準定位與療效監(jiān)測)、病理科(病理分型與預(yù)后判斷)等多學(xué)科專業(yè)力量，實現(xiàn)了從疾病篩查、分期評估、施、術(shù)后并發(fā)癥管理及長期隨訪的全流程閉環(huán)[51]。這種跨學(xué)科協(xié)作模狀態(tài)、全身情況等個體差異，有效提高肝移植對GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移的深入研究將有助于更好地改善GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移[1]ShahMH,GoldnerWS,BensonAB,eta