急性缺血性腦血管事件治療進(jìn)展20261995年，隨著NINDS試驗結(jié)果公布，缺血性卒中開啟了再灌注治療時代。1997年，中國急性卒中試驗(CAST)與國際卒中試驗(IST)結(jié)近三十年來，針對急性缺血性腦血管事件的循對于致殘性急性缺血性腦血管事件，治療首要對于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點在于預(yù)防后續(xù)卒中事件，核推注，隨后持續(xù)滴注1小時，這可能延誤患者轉(zhuǎn)診(如后續(xù)需要取栓)。4.5小時內(nèi)注射，許多患者無法獲得及時治療。因此，擴(kuò)大溶栓時間窗相較于阿替普酶，替奈普酶是一種更具纖維2005年以來，替奈普酶治療缺血性卒中的循證評價持續(xù)進(jìn)行中，近期2022年發(fā)表的AcT試驗表明，1600名發(fā)病在4.5小時內(nèi)的急性缺血性卒中患者，0.25mg/kg替奈普酶療效不劣于0.9mg/kg阿替普酶。2023年開展的TRACE-2試驗在1430名患者中使用中國產(chǎn)的替奈普酶，證實了其療效不劣于阿替普酶。2024年在中國完成的ORIGINAL試驗顯示，勃林格殷格翰產(chǎn)的替奈普酶療效不劣于阿替普酶。之后的ATTEST-2試驗以及TASTE試驗均得到相似結(jié)論。以上五項大型臨床試驗為替奈普酶治療早期缺血證基礎(chǔ)。還有數(shù)據(jù)顯示，對于發(fā)病在4.5小時內(nèi)的缺血性卒中，替奈普瑞替普酶是一種單鏈非糖基化多肽，采用固定劑量給藥：先靜脈注射18mg,30分鐘后再注射18mg,無需根據(jù)體重調(diào)整劑量，便于臨床使用。規(guī)模臨床試驗證據(jù)。直到2024年，針對發(fā)病在4.5小時內(nèi)的急性缺血性卒中患者的Ⅲ期試驗RAISE出現(xiàn)。試驗共納入1412例患者，結(jié)果顯劣效性檢驗);兩種藥物的安全性相當(dāng)。早在1999年，PROACT-2試驗證實，動脈內(nèi)尿激酶可顯著改善發(fā)病6小時內(nèi)的缺血性卒中患者的預(yù)后。近期完成的PROST-2試驗，在1552例發(fā)病4.5小時內(nèi)的急性缺血性卒中患者中證實，靜脈使用尿激酶的療其他溶栓藥物(如去氨普酶、葡激酶等)雖已開展臨床評估，但其療效在證據(jù)基礎(chǔ)、給藥方式和安全性方面存在差異(圖1)。圖1.缺血性卒中靜脈溶栓藥物阿替普酶是研究最廣泛的藥物，證據(jù)來自多項隨機臨床試驗(NINDS、ECASSI-II、ATLANTIS、EPITHET、IST-3等)及多項Meta分析。替奈普酶是一種半衰期更長、纖維蛋白特異性更高的藥物，已在多項臨TASTE等)中得到評估。這些研究及后續(xù)Meta分析表明，替奈普酶的全性相似。但目前尚缺乏瑞替普酶與替奈普接比較研究。未來需要更多研究，以明確如何傳統(tǒng)的4.5小時時間窗限制了很多患者獲得溶栓治療的機會。近年來，隨著缺血半暗帶影像技術(shù)(特別是AI輔助技術(shù))的發(fā)展，擴(kuò)大時間窗的研究取得重要突破。這些技術(shù)能更快速精準(zhǔn)2019年完成的EXTEND試驗，借助多模態(tài)影像技術(shù)，將阿替普酶靜脈溶栓時間窗延長至9小時。同樣，WAKE-UP試驗利用DWI-FLAIR不匹配技術(shù)，在醒后卒中或無目擊者卒中患者中篩選出適合溶栓的個體，4.5-24小時的缺血性卒中患者使用替奈普酶靜脈溶栓。雖然主要終點未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但觀察到良好的療效趨勢。同年發(fā)表的TRACE-3試驗結(jié)果進(jìn)一步證實：在516例經(jīng)iStroke軟件識別存在缺血半暗帶的發(fā)病后4.5小時延長至24小時提供了循證支持。TIMELESS試驗中77%的患者接受了機械取栓，這可能掩蓋了溶栓治療的直接效果。亞組分析顯示，未接受取栓的患者溶栓治療呈現(xiàn)良好趨療延遲主要包括院前延遲(從發(fā)病至到達(dá)醫(yī)院)和院內(nèi)延遲(從入院至開始再灌注治療)。與BEST-MSU兩項臨床研究中得到驗證。結(jié)果證實，移動卒中單元能院前卒中識別仍面臨挑戰(zhàn)。雖然目前已開發(fā)出如FAST測試、洛杉磯院前卒中篩查量表、辛辛那提院前卒中量表等評估工具，但仍有30%的卒中病例在院前未被識別。這些挑戰(zhàn)在院內(nèi)同樣存在。一項前瞻性研究顯示，磁共振成像對卒中的檢測靈敏度為83%,頭顱CT僅為26%,這strokeunit),即設(shè)立在急診科內(nèi)的卒中單元。該單元整合了疑似卒中低場強磁共振在短時間內(nèi)對缺血性和出血性卒能力。盡管可能漏診部分直徑小于5mm的梗死灶，但配備彌散加權(quán)成像序列的便攜式0.23T磁共振，識別急性缺血性病灶的準(zhǔn)確率達(dá)96.1% (以3T磁共振為金標(biāo)準(zhǔn)),為輕型卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的在出血性卒中的鑒別方面，采用新型血腫增強反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列的0.23T磁共振對發(fā)病24小時內(nèi)的急性缺血性卒中與腦出血的鑒別準(zhǔn)確率達(dá)100%,提供了經(jīng)濟(jì)高效的診斷途徑。此外，新興AI技術(shù)的應(yīng)用可提升低場強磁共振的圖像分辨率，進(jìn)一步縮短采集使低場強磁共振在未來取代CT,成為神經(jīng)急癥的篩查仍需要更多大規(guī)模研究予以驗證。目前正在進(jìn)行的ESU-ACE臨床試驗旨在檢驗這些新型卒中救治流程，預(yù)計急診卒中單元中患者3個月的功能預(yù)后(NCT06522269)。缺血性腦血管病的再灌注治療取得了顯著進(jìn)展，但其療效主要體現(xiàn)在致殘性缺血性腦血管事件。對于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點在對于急性輕型卒中患者，靜脈溶栓仍存爭議：部分研究提示一些輕度神相比之下，近三十年來，非致殘性缺血性腦血管事件的抗血小板治療取1997年，隨著CAST和IST研究結(jié)果發(fā)布，阿司匹林被確立為急性缺血性腦血管事件的標(biāo)準(zhǔn)治療。2013年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南推薦，在卒中發(fā)病后24-48小時內(nèi)啟用阿司匹林。然而，盡管使用了阿司匹林，卒中3個月復(fù)發(fā)率仍居高不下。受心血管疾病領(lǐng)域的研究啟示，聯(lián)合抗血小板治療成為降低缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的合理選擇。但這一方案并未輕易獲得期臨床試驗——MATCH研究、PROFESS研究、SPS3研究，均未能證明聯(lián)合抗血小板治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，反而增加了患者嚴(yán)重出血(包括顱內(nèi)出血)風(fēng)險。導(dǎo)致這種結(jié)果的可能原因，與試驗中聯(lián)合治療的啟動時機及持續(xù)時間有2013年發(fā)布的CHANCE研究取得了重大突破。該研究采用數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，探尋出血風(fēng)險與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險之間的最佳平衡點，最終發(fā)現(xiàn)，患者可從特定治療時長的聯(lián)合抗血小板治療中獲益。潛在獲益人群為發(fā)病24小時內(nèi)的高危TIA(風(fēng)險分層評分≥4分)和輕型缺血性卒中患者(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分≤3分)。具體方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21天。試驗在中國開展。結(jié)果證實，該方案可將3個月卒中復(fù)發(fā)率從11.7%降至8.2%,且未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。這標(biāo)志著缺血性腦血管病的治療正式邁入聯(lián)合抗血小板治療時代。在POINT試驗以及THALES試驗中，了驗證。CHANCE、POINT和THALES三項試驗均納入了發(fā)病12或24小時替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的方案。這三項試驗均證明，雙聯(lián)抗血小板治療值得注意的是，與單用阿司匹林相比，POINT和THALES試驗中雙聯(lián)抗血小板治療伴隨更高的嚴(yán)重出血風(fēng)險，但CHANCE試驗中未觀察到這一現(xiàn)象。CHANCE試驗采用21天的較短雙聯(lián)治療周期，POINT試驗為90天，THALES試驗為30天，這可能部分解釋了CHANCE試在CHANCE主要試驗結(jié)果發(fā)表后，研究者對其中2933名參與者進(jìn)行示，CYP2C19功能缺失突變與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的療相關(guān)。替格瑞洛作為活性P2Y12抑制劑，不經(jīng)CYP2C19代謝。PRINCE試驗證明，替格瑞洛對高危非致殘性缺血性腦血管病患者具有更強的抗血小板作用。因此，替格瑞洛作為氯吡格雷的替代藥物，成為CYP2C19功能缺失突變攜帶者的新選擇。為驗證這一方案，CHANCE-2試驗設(shè)計了基因型指導(dǎo)的聯(lián)合抗血小板治療。結(jié)果顯示，對于攜帶CYP2C19瑞洛可將3個月卒中復(fù)發(fā)率從7.6%降至6%,且未增加安全性風(fēng)險。CHANCE-2標(biāo)志著腦血管疾病基因型指導(dǎo)治療時代的到來。CHANCE-2研究僅在中國患者群體中開展，仍需更多數(shù)據(jù)支持(尤其在非東亞人群中)。此外，目前仍缺乏在氯吡格雷正常代謝者或全體患者中(不考慮CYP2C19基因型)直接比較替格瑞洛+阿司匹林(或其他雙聯(lián)抗血小板方案)與氯吡格雷+阿司匹林療效的研究。因此，在無法極高危非致殘性缺血性腦血管病：未滿足的需求TIA研究和CHANCE試驗的影像亞組分析發(fā)現(xiàn)，伴有顱內(nèi)療，3個月卒中復(fù)發(fā)率仍超過10%。此類患者可被歸類為“極高危非致INSPIRE試驗表明，極高危非致殘性缺血性腦血管病患者在卒中發(fā)病72小時內(nèi)啟動聯(lián)合抗血小板治療仍能獲益，從而將雙聯(lián)抗血小板療法的為進(jìn)一步降低此類患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，CHANCE-4試驗啟動，該研(NCT06319846)。其他抗血小板藥物在顱內(nèi)動脈狹窄領(lǐng)域的研究機遇與挑戰(zhàn)并存。TOSS-1與CSPS試驗表明，西洛他唑+阿司匹林的雙聯(lián)療法相比單用阿司匹林或西洛他唑，可延緩顱內(nèi)動脈狹窄的進(jìn)展。但TOSS-II研究顯示，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，阿司匹林聯(lián)合西洛目前正在進(jìn)行的CAPTIVA試驗旨在比較實驗性方案(利伐沙班、替格瑞洛、或二者聯(lián)合)與標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療對高危顱內(nèi)動脈狹窄人群(狹窄率70%-99%)的療效，同時評估多機制通路的作用?？偨Y(jié)過去三十年，缺血性卒中的治療與二級預(yù)防取得重大進(jìn)展。高危TIA和輕型卒中的抗血小板治療、急性致殘性缺血性卒中的血管內(nèi)治療等成果，已改變了臨床實踐。為讓更多患者從血管內(nèi)治療中獲益，需進(jìn)一步研究擴(kuò)大無大動脈閉塞患者的溶栓時間窗及大動脈閉塞患者的取栓時間窗。近年來，為優(yōu)化再灌注治療流程和完善卒中救治體系，急診卒中單元、移動卒中單元以及直接轉(zhuǎn)運至血