專業(yè)讓生活更簡單專業(yè)讓生活更簡單IgA腎病全景圖一醫(yī)藥行業(yè)強大于市(維持)2024年05月14日請務(wù)必閱讀正文后免責條款投資要點尿是最常見的臨床表現(xiàn)，疾病多始發(fā)于青壯年，20-40歲患者占比約80%。IgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，占原發(fā)性腎病約35%-50%。從患者數(shù)來看，據(jù)沙利文報告數(shù)據(jù)全球IgA腎病患者人數(shù)由2015年的880萬人增加至2020年的930萬人，其中我國約占220萬人；預(yù)計2030年全球患病人數(shù)達到1020萬人，中國約達240萬人。在美國IgA腎病屬于罕見病，患者基數(shù)不大，僅約13萬-15萬患者數(shù)，相比之下，我國確診為IgA腎病的存量患者數(shù)百萬級別，群體基數(shù)龐大。張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI或血管緊張素受體拮抗劑ARB治療，目標是達到蛋白尿<1g/d;若經(jīng)過3-6個月支持治療后，尿蛋白仍大于等于1g/d,且eGFR>50ml/min的患者，可使用持續(xù)6個月的糖皮質(zhì)激素治療，但由于長時間使用糖皮質(zhì)激素存在眾多不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病中高進展風(fēng)險患者仍存在一定爭議；指南對于免疫抑制劑治療步驟，可將治療原發(fā)性IgA腎病療法分為幾大類：(1)抑制過度的黏膜免疫反應(yīng)，從源頭減少免疫原的產(chǎn)生，代表性藥物為云頂新耀已獲批上市產(chǎn)品耐賦康(2023年11月大陸獲批),其完整2年臨床3期觀察到持久的蛋白尿下降作用，且顯著減少eGFR下降。(2)B細胞因子(BAFF/APRIL)抑制劑：消除產(chǎn)生抗體的b細胞并減少自身抗體的產(chǎn)生，進度偏后期項目有泰它西普(BAFF&APRIL雙重抑制劑，榮昌生物，臨床3期)、阿塞西普(BAFF&APRIL雙重抑制劑，veraPharmaceutical,臨床3期)、zigakibart(單靶點APRIL,諾華，臨床3期)、sibeprenlimab(單靶點APRIL,Otsuka,臨床3期)、povetacicept(BAFF&APRIL雙重抑制劑，Vertex,預(yù)計24H2進入臨床3期)。(3)內(nèi)皮素/血管緊張素拮抗劑：擴張血管降低血壓。雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑sparsentan(Travere)于2023年2月在美獲加速批準，2024年3月提交補充新藥申請；諾華收購Chinook的內(nèi)皮素受體拮抗劑Atrasentan預(yù)計2024年在美提交上市申請；國內(nèi)智康弘義SC0062進入臨床2期。(4)補體系統(tǒng)靶向治療：抑制補體活化路徑，降低機體免疫和炎癥反應(yīng)發(fā)生。其中諾華iptacopan(靶向CFB)臨床3期達到中期分析主要終點，預(yù)計2024年在美遞交加速批準申請；阿斯風(fēng)險提示：行業(yè)政策變動風(fēng)險；研發(fā)進展不及預(yù)期風(fēng)險；競爭加劇風(fēng)險11◎2:IgA腎病創(chuàng)新療法機制及對應(yīng)管線3:投資建議：關(guān)注在研布局進度領(lǐng)先企業(yè)4:風(fēng)險提示 二二 資料來源：《NovelTreatmentParadigms:PrimarylgANephropathy》,平安證券研究所補體途徑激活，最終導(dǎo)致腎小球損傷。圖表2:IgA腎病的“多重打擊假說”AACcirculatingimmuneBD lgA腎病現(xiàn)有治療：優(yōu)化支持性治療方案IgA腎病治療方式主要是優(yōu)化支持性治療。盡管IgA臨床和病理特點具有高度異質(zhì)性，但所有IgA患者的共同治療目標是延緩疾病進展和腎功能進一步下降。2021版KDIGO指南指出對于沒有變異形式的原發(fā)性IgA患者，治療方式主要是優(yōu)化支持性治療，即控制血壓、指導(dǎo)生活方式(包括低鹽飲食、戒煙、控制體重、適當運動等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEi/ARB)至最大耐受劑量、評估心血管風(fēng)險，并在必要時啟動使用免疫抑制劑治療。免疫抑制劑對于IgA的治療價值仍具有爭議，研究認為糖皮質(zhì)激素對降低蛋白尿有顯著影響，但長期延緩ESRD進展的獲益結(jié)論不一，且不良事件相對常見。關(guān)于免疫抑制劑，除環(huán)磷酰胺僅適用于伴有新月體病變及快速進展的臨床病程的患者，霉嘌呤、環(huán)孢素)的療效及安全性仍有待研究證實。嘌呤、環(huán)孢素)的療效及安全性仍有待研究證實。eGFR<30ml/min/1.73m2eGFR≥30m/min/1.73m2ToxicityriskstratifcBloodpressuremanagemnon-diydropyridinecadiuretics◎1:IgA腎病病理、發(fā)病機制、現(xiàn)有治療簡介●●2:IgA腎病創(chuàng)新療法機制及對應(yīng)管線3:投資建議：關(guān)注在研布局進度領(lǐng)先企業(yè)4:風(fēng)險提示IgA腎病創(chuàng)新療法分類針對IgA發(fā)病機制的“多重打擊”假說各個步驟，治療原發(fā)性IgA不同療法分幾大類：①抑制過度的黏膜免疫反應(yīng)。從源頭減少Gd-lgA1的產(chǎn)生。腸道免疫耐受缺陷致使腸道黏膜屏障受損時，引發(fā)腸道黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)活化和亞臨床腸道炎癥，導(dǎo)致在全身微炎癥背景下Gd-IgA1的產(chǎn)生增加；②gA發(fā)病機制受血液抗Gd-IgA1自身抗體含量的顯著影響，消除產(chǎn)生抗體的B細胞并減少致病性自身抗體的產(chǎn)生。TNF家族成員BAFF(B細胞活化因子)和APRIL(增殖誘導(dǎo)配體)作為炎癥受體作用于受體TACI(跨膜激活劑和親環(huán)蛋白配體相互作用物)和BCMA(B細胞成熟抗原),維持B細胞庫和體液免疫并參與多種自免疾病的發(fā)病機制，如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和IgA患者血清中均檢測到這些細胞因子水平的升高；③內(nèi)皮素/血管緊張素拮抗劑：擴張血管降低血壓；④補體系統(tǒng)靶向治療：抑制補體活化路徑，降低機體免疫 資料來源：《TheLandscapeoflaANephropathyTreatmentStrateav:APharmacoloqicalOverview》,平安證券研究所um 生；Nefecon獲批情況：2021年12月在美附條件上市，2023年6月向FDA提交補充新藥申請，2023年11月在美完整獲批；2022年7月歐盟獲批；2023年10月中國澳門獲批；2023年11月國內(nèi)大陸地區(qū)獲批。降6.11ml/min/1.73m2;而安慰劑組自基線下降12.00ml/min/1.73m2,顯示9個月的Nefecon治療可以延緩腎功能衰退達50%;并且eGFR的獲益與基線UPCR水平無相關(guān)性；(2)在整體2年的治療和隨訪期，同時也觀察到了持久的蛋白尿下降作用，Nefecon治療組12-24個月的UPCR(尿蛋白與肌酐比)平均值減少了41%;(3)在研究觀察隨訪期，觀察到具有臨床意義的鏡下血尿患者比例下降，鏡下血尿患者比60%。圖表6:NeflgArd臨床3NeflgArd:ANeflgArd:Atwo-part,global,randomized,double-blind,p圖表7:Nefecon靶向緩釋包裹技術(shù)丸云頂新耀2023年演示資料，平安證券研究所8IgA腎病治療(1):口服靶向釋放糖皮質(zhì)激素制劑-Nefecon圖表8:Nefecon完整臨床3期療效數(shù)據(jù)500李Observationalfollow-uppObservationalfollow-u0mL/min/1.73m2Placebo,ml/min/1.73CorrespondingpercentFigure1:eGFRstratif40.13337;12937:122121TreatmentperiodObsTreatmentperiodObservatio43:13842;13037;13136:12935;12131;12350Figure2:UPCRstratifiedby三種受體(BAFF受體；B細胞成熟抗原BCMA;跨膜激活劑、鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)蛋白配體相互作用物TACI)結(jié)合作用于原代B細胞發(fā)育和成熟的早期階段，對于B細胞成熟為產(chǎn)生免疫球蛋白的細胞至關(guān)重要；APRIL與BCMA強烈結(jié)合，與TACI親和力較低，調(diào)節(jié)骨髓和黏膜中B細胞和漿細胞成熟存活的后期功能。BAFF和APRIL及其信號通路的失調(diào)通過影響B(tài)細胞和漿細胞功能，從而影響IgA和抗聚糖自身抗體的產(chǎn)生、免疫復(fù)合物的形成及其作用，從而促進IgA疾病的發(fā)生。BAFFIAPRIL靶點臨床管線進展：截至2024年4月中旬，BAFF&APRIL雙重靶點抑制劑泰它西普和阿塞西普均已進入臨床3期；單靶點APRIL藥品靶點L臨床3期L臨床3期臨床3期 資料來源：《APRIL:AKevFactorinthePathogenesisoflgANephropathy》,醫(yī)藥魔方，平安證券研究所 lgA腎病治療(2):階段雙盲治療期39周，每周1次給藥，1次240mg;B階段給藥頻率每2周1次給藥240mg。其中A階段主要終點：臨床2期共納入44名腎活檢證實的IgA患者，隨機分為160mg泰它西普、240mg泰它西普、安慰劑組共三組，患者尿蛋白：240mg治療組24小時尿蛋白平均水平較基線下降49%,具有統(tǒng)計學(xué)差異；160mgb IgA腎病治療(2):Povetacicept每4周皮下注射一次80mg;Alpine預(yù)計2024下半年進入臨床3期，預(yù)計2027年上市。Povetacicept臨床1b/2a期數(shù)據(jù)：2024年4月Alpine公布最新1b/2a期數(shù)據(jù)，41例IgA腎病患者每4周皮下注射80或240mgpovetacicept,80mg劑量組在第36周時6名患者UPCR較基線降低64.1%,與此同時67%患者(4名患者)達到緩解(UPCR<0.5g/g),腎功能穩(wěn)定(<=eGFR較基線降低25%)且所有患者均在36周或更長時間(n=4)時實現(xiàn)血尿的消退。此外80mg、240mg兩種劑量治療都與關(guān)鍵生物標志物Gd-IgA1的顯著減少有關(guān)，其中80mg劑量在40周時減少了67.9%,240mg劑量在20周時減少了78.6%。圖表13:Povetacicept臨床1b/2a期最新數(shù)據(jù)(2024年4月公布)612一-1763555355 少了圖表14:Zigakibart臨床12期數(shù)據(jù)548868878 IgA腎病治療(3):內(nèi)皮素ET/血管緊張素II拮抗劑血管內(nèi)皮素系統(tǒng)(內(nèi)皮素和血管緊張素II)參與IgA腎病疾病進展。其中內(nèi)皮素(ET)尤其是ET1亞型被認為是內(nèi)皮素家族中對心血管和腎臟作用最強大的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，一方面ET通過強烈的收縮血管作用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能不良誘導(dǎo)腎小球過度濾過；另一方面ET還可促進腎臟固有細胞增殖，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，刺激細胞外基質(zhì)合成從而加速腎臟纖維化，阻斷內(nèi)皮素作用有望減少腎臟的損害；此外阻斷血管緊張素Ⅱ(Angll)可以使血管擴張，降低血壓，有助于減少腎臟再吸收。上市及在研管線：針對內(nèi)皮素及血管緊張素靶點，Travere產(chǎn)品司帕生坦已于2023年2月在美獲加速批準，2024年3月遞交了sNDA申請完全批準；諾華阿曲生坦在2023年10月宣布臨床3期中期分析達到主要臨床終點，預(yù)計2024年在美遞交上市；國內(nèi)企業(yè)智弘義SC0062臨床2期中，信立泰圖表16:內(nèi)皮素ET和血管緊張素靶點在研管線情況藥品2023年2月FDA獲批上市；Atrasentan(阿曲生坦)Chinook(諾華)2023年10月臨床3期36周中期分析達到主要療效終點，預(yù)計2024(加速上市)圖表16:內(nèi)皮素ET和血管緊張素靶點在研管線情況藥品2023年2月FDA獲批上市；Atrasentan(阿曲生坦)Chinook(諾華)2023年10月臨床3期36周中期分析達到主要療效終點，預(yù)計2024(加速上市)mbrisentan(安立生坦)2024年1月獲批3期臨床：恒格列凈、安立生坦及二者聯(lián)合用藥治療IgA腎病的單中心、隨機、開放標簽、交叉對照臨床研究智康弘義；國內(nèi)臨床2期臨床前bb 資料來源：FILSPARI藥品官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，平安證券研究所 lgA腎病治療(3):雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑Sparsentan(司帕生坦)2023年2月FDA加速批準Sparsentan用于IgA治療，2024年3月Travere向FDA提交補充新藥申請(sNDA)。Sparsentan每日口服一次，前2周200mg/次，若患者耐受則劑量增至400mg/次。Sparsentan臨床數(shù)據(jù)：I期研究表明，與單用期PROTECT試驗將活檢證實的IgA和持續(xù)性蛋白尿>1g/天的患者(接受了至少12周的最佳支持治療)隨機分配至Spasentan400mg每日一次(n=202)或厄貝沙坦300mg每日一次(n=202),36周預(yù)先指定的中期分析顯示，與安慰劑組(-15.1%)相比，Sparsentan組蛋白尿減少幅度更大(-49.8%);后續(xù)為期兩年的隨訪結(jié)果進一步顯示，與厄貝沙坦相比，Sparsentan組在110周時蛋白尿降低了40%,且Sparsentan組0yourdoseto400mgoncedaily,dep IgA腎病治療(3):內(nèi)皮素受體拮抗劑Atrasentan(阿曲生坦，諾華收購)Atrasentan預(yù)計2024年在美提交上市申請(加速批準);預(yù)計2026年第一季度獲得驗證性終點分析的頂線結(jié)果。>ALIGN臨床3期中期分析達到主要療效終點：340名經(jīng)活檢證實患有IgA且基線總蛋白超過1g/天的患者隨機分配至治療組(每日一次口服0.75mg阿曲生坦)或安慰劑組，為期132周，主要療效終點為36周UPCR較基線變化情況，次要終點包括eGFR測定。2023年10月ALIGN臨床3期36周中期分析達到主要終點，研究結(jié)果表明IgA患者蛋白尿減少具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)差異。Atrasentan臨床2期數(shù)據(jù)：AFFINITY是一項全球2期開放標簽籃子研究，20名患者加入IgA隊列，結(jié)果表明Atrasentan治療6周時，24小時尿蛋白肌酐比值UPCR平均降低38.1%,治療12周時降低48.3%,治療24周時降低54.7%。Datacut-offOct.19.-38.1%-54.7%06Median(range)baselineproteinexcretion:1.2(0.9,1.5)g/dayIgA腎病治療(4):補體系統(tǒng)靶向治療補體經(jīng)典途徑起始蛋白C1q在IgA腎病患者腎組織中較為罕見。P藥品靶點羅氏；lonis臨床3期臨床2期臨床1期朗來科技申報臨床臨床3期臨床2期臨床2期臨床2期天辰生物；艾爾健康申報臨床IgA腎病治療(4):補體系統(tǒng)靶向治療-iptacopan(ComplementFactorB)9個月蛋白尿減少了38.3%。諾華預(yù)計2024年向FDA提交加速批準申請。N:Numberofallpatientsincludedintn:Numberofpatientswithvaluesnon-missingLogtransformedratiotobaselinewasanalyzedusingaMMRMinceffects,treatment'timepointandtimepwereback-transformedandexpressed*Significantat1-sidedb.id,twicedaily;Cl,confidenceinterval;MMRM,mixedmodelforrep●●3:投資建議：關(guān)注在研布局進度領(lǐng)先企業(yè)4:風(fēng)險提示22O2:IgA腎病創(chuàng)新療法機制及對應(yīng)管線O3:投資建議：關(guān)注在研布局進度領(lǐng)先企業(yè)●●4:風(fēng)險提示風(fēng)險提示行業(yè)政策變動風(fēng)險：醫(yī)藥行業(yè)受到國家及各級地方