成纖維細(xì)胞生長因子23在CKD-MBD中的意義演講人01成纖維細(xì)胞生長因子23在CKD-MBD中的意義02引言：CKD-MBD的臨床挑戰(zhàn)與FGF23的“破局”角色03靶向FGF23的治療策略：從“理論探索”到“臨床實踐”目錄成纖維細(xì)胞生長因子23在CKD-MBD中的意義01成纖維細(xì)胞生長因子23在CKD-MBD中的意義02引言：CKD-MBD的臨床挑戰(zhàn)與FGF23的“破局”角色引言：CKD-MBD的臨床挑戰(zhàn)與FGF23的“破局”角色慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder,CKD-MBD）是終末期腎?。‥SRD）患者最常見的并發(fā)癥之一，其病理生理機(jī)制涉及礦物質(zhì)代謝紊亂、骨轉(zhuǎn)化異常及血管/軟組織鈣化三大核心環(huán)節(jié)，可顯著增加患者心血管事件、骨折及全因死亡風(fēng)險。在臨床工作中，我們常遇到這樣的矛盾：盡管鈣磷代謝指標(biāo)（如血鈣、血磷、甲狀旁腺激素PTH）得到初步控制，患者心血管鈣化及骨病進(jìn)展仍難以遏制。這一現(xiàn)象提示，我們對CKD-MBD的認(rèn)知可能仍停留在“冰山一角”。2000年，白介素-6（IL-6）家族成員——成纖維細(xì)胞生長因子23（FibroblastGrowthFactor23,FGF23）的發(fā)現(xiàn)，如同一把鑰匙，打開了理解CKD-MBD“全身性內(nèi)分泌紊亂”的大門。引言：CKD-MBD的臨床挑戰(zhàn)與FGF23的“破局”角色作為主要由骨細(xì)胞分泌的激素，F(xiàn)GF23通過調(diào)控腎臟磷排泄、維生素D活化及PTH分泌，成為連接骨-腎-內(nèi)分泌軸的核心樞紐。在CKD早期，F(xiàn)GF23即代償性升高，試圖維持磷穩(wěn)態(tài)；但隨著腎功能惡化，其生理效應(yīng)逐漸被“高磷血癥”“維生素D缺乏”等因素干擾，最終演變?yōu)椤笆Т鷥敔顟B(tài)”，推動CKD-MBD從“代償適應(yīng)”走向“多器官損傷”。本文將從FGF23的生物學(xué)特性入手，系統(tǒng)梳理其在CKD-MBD中的動態(tài)變化規(guī)律、核心病理機(jī)制、臨床標(biāo)志物價值及靶向治療前景，并結(jié)合臨床實踐與基礎(chǔ)研究進(jìn)展，探討FGF23作為“疾病調(diào)節(jié)中樞”的深層意義，以期為CKD-MBD的早期干預(yù)與精準(zhǔn)管理提供新思路。二、FGF23的生物學(xué)特性：從“磷調(diào)節(jié)因子”到“骨-內(nèi)分泌軸核心”FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”FGF23屬于成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）超家族，其基因位于12p13.3，包含3個外顯子，編碼含有251個氨基酸的蛋白質(zhì)前體。經(jīng)蛋白酶（如furin）在179-180位精氨酸殘基間切割后，形成具有生物學(xué)活性的成熟FGF23（含229個氨基酸），其N端與FGF受體（FGFR）結(jié)合，C端則決定組織特異性靶向性。與經(jīng)典FGF不同（如FGF1、FGF2需通過肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）輔助與細(xì)胞膜FGFR結(jié)合），F(xiàn)GF23必須與α-Klotho蛋白（一種跨膜蛋白，主要在腎臟、甲狀旁腺表達(dá)）形成“FGF23-Klotho-FGFR”三元復(fù)合物，才能激活下游信號通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT）。這一結(jié)構(gòu)特性決定了FGF23的生物學(xué)效應(yīng)具有高度組織特異性——僅在表達(dá)Klotho的靶器官（腎臟、甲狀旁腺、垂體等）發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”骨細(xì)胞是FGF23的主要合成與分泌細(xì)胞，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞也可少量分泌。在生理狀態(tài)下，F(xiàn)GF23的分泌受血磷、1,25-(OH)2D3（活性維生素D）、PTH的負(fù)反饋調(diào)控：高磷血癥可直接刺激骨細(xì)胞FGF23表達(dá)；1,25-(OH)2D3通過維生素D受體（VDR）增強(qiáng)FGF23轉(zhuǎn)錄；PTH則通過cAMP/PKA通路促進(jìn)FGF23釋放。而FGF23升高后，又通過抑制腎臟1α-羥化酶活性（減少1,25-(OH)2D3合成）及促進(jìn)磷排泄，形成“磷-FGF23-維生素D”負(fù)反饋軸，維持磷穩(wěn)態(tài)。（二）FGF23的生理功能：磷穩(wěn)態(tài)與維生素D代謝的“雙向調(diào)節(jié)器”FGF23的核心生理功能是通過腎臟實現(xiàn)對磷和維生素D的精細(xì)調(diào)控：FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”1.促進(jìn)磷排泄：在腎小管，F(xiàn)GF23-Klotho復(fù)合物激活FGFR4，通過下調(diào)鈉磷共轉(zhuǎn)運體（NaPi-IIa和NaPi-IIc）的表達(dá)與內(nèi)化，抑制近端腎小管對磷的重吸收，使尿磷排泄增加30%-50%。這一效應(yīng)是人體快速調(diào)節(jié)磷平衡的關(guān)鍵機(jī)制（如高磷飲食后2-4小時，血清FGF23即可升高2-3倍）。2.抑制維生素D活化：FGF23通過抑制腎臟1α-羥化酶（CYP27B1）的轉(zhuǎn)錄與活性，同時增強(qiáng)24-羥化酶（CYP24A1）的活性（促進(jìn)1,25-(OH)2D3降解），降低血清1,25-(OH)2D3水平。1,25-(OH)2D3不僅是腸道鈣磷吸收的關(guān)鍵因子，也是PTH分泌的負(fù)調(diào)節(jié)因子，因此FGF23通過調(diào)控維生素D間接影響PTH分泌。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”3.調(diào)節(jié)PTH分泌：在甲狀旁腺，F(xiàn)GF23-Klotho復(fù)合物抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄及PTH分泌（通過抑制cAMP/PKA通路）。值得注意的是，F(xiàn)GF23對PTH的抑制作用存在“劑量依賴性”——生理濃度FGF23可抑制PTH，而極高濃度（如CKD晚期）可能因繼發(fā)性1,25-(OH)2D3缺乏而失去抑制效應(yīng)，甚至因低鈣血癥（1,25-(OH)2D3缺乏導(dǎo)致腸道鈣吸收減少）刺激PTH分泌，形成“高FGF23+高PTH”的矛盾狀態(tài)。在基礎(chǔ)研究中，我們曾通過FGF23基因敲除小鼠觀察到：小鼠出生后即出現(xiàn)嚴(yán)重高磷血癥、血管鈣化及侏儒癥，而補(bǔ)充活性維生素D或低磷飲食可部分緩解癥狀；反之，F(xiàn)GF23轉(zhuǎn)基因小鼠則表現(xiàn)為低磷血癥、骨量減少。這些實驗結(jié)果充分證實FGF23在維持磷穩(wěn)態(tài)與骨代謝中的“不可替代性”。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”三、CKD-MBD中FGF23的動態(tài)變化：從“代償衛(wèi)士”到“致病元兇”CKD-MBD中FGF23的變化并非簡單的“升高”，而是呈現(xiàn)出“階段特異性、功能失代償性、多因素驅(qū)動性”的動態(tài)特征，其演變過程與腎功能惡化程度密切相關(guān)。（一）FGF23升高的“啟動信號”：CKD早期的磷潴留與代償反應(yīng)在CKD1-2期（eGFR60-90ml/min/1.73m2），當(dāng)腎小球濾過率（GFR）開始下降，腎臟排泄磷的能力輕度降低，血磷水平仍可維持在正常范圍（因腸道磷吸收代償性減少），但血清FGF23已較健康人升高2-5倍。這一現(xiàn)象被稱為“FGF23早期升高”或“磷負(fù)荷適應(yīng)性反應(yīng)”。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”其核心驅(qū)動機(jī)制是磷潴留的直接刺激：殘余腎單位排泄磷的能力下降，導(dǎo)致濾過的磷負(fù)荷增加，近端腎小管感知“磷潴留”信號后，通過FGF23/α-Klotho軸增加FGF23分泌，試圖通過促進(jìn)尿磷排泄維持血磷正常。此時，F(xiàn)GF23的代償作用是“有益的”——若能通過飲食控制、磷結(jié)合劑等降低磷負(fù)荷，F(xiàn)GF23水平可部分回落；若磷潴留持續(xù)，F(xiàn)GF23將進(jìn)入“持續(xù)升高-效應(yīng)衰減”的惡性循環(huán)。（二）FGF23升高的“加速期”：CKD3-4期（eGFR15-59ml/min/1.73m2）的功能失代償進(jìn)入CKD3期后，隨著GFR進(jìn)一步下降（eGFR30-59ml/min/1.73m2），腎臟排泄磷的能力顯著降低，即使FGF23水平較健康人升高10-100倍，仍難以完全糾正磷潴留，血磷開始逐漸升高（>1.45mmol/L）。這一階段的FGF23升高呈現(xiàn)“失控狀態(tài)”，其機(jī)制涉及多因素協(xié)同：FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”1.磷潴留的持續(xù)刺激：血磷水平每升高0.1mmol/L，血清FGF23可升高20%-30%，這種“磷-FGF23”正反饋循環(huán)是FGF23升高的核心驅(qū)動力。2.α-Klotho表達(dá)下調(diào)：腎臟是α-Klotho的主要合成器官，CKD時腎功能惡化導(dǎo)致α-Klotho從尿液中丟失（尿α-Klotho排泄增加），同時腎小管細(xì)胞α-Klotho表達(dá)顯著下降。α-Klotho缺乏使FGF23與其受體的結(jié)合能力減弱，即“FGF23抵抗”——需分泌更高水平的FGF23才能發(fā)揮生理效應(yīng)，形成“高FGF23+低效應(yīng)”的矛盾狀態(tài)。3.1,25-(OH)2D3缺乏的促進(jìn)作用：CKD3期后，1α-羥化酶活性下降（FGF23抑制+腎功能減退），1,25-(OH)2D3合成減少。1,25-(OH)2D3對FGF23的負(fù)反饋作用減弱，進(jìn)一步刺激FGF23分泌；同時，F(xiàn)GF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”低1,25-(OH)2D3導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）加重，PTH通過cAMP/PKA通路進(jìn)一步促進(jìn)FGF23釋放，形成“FGF23-PTH-1,25-(OH)2D3”軸的紊亂。4.炎癥與氧化應(yīng)激的“推波助瀾”：CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)（如IL-6、TNF-α升高），炎癥因子可直接刺激骨細(xì)胞FGF23合成；氧化應(yīng)激（如ROS）通過激活NF-κB信號通路，增強(qiáng)FGF23轉(zhuǎn)錄。此外，代謝性酸中毒、鐵負(fù)荷過重等CKD并發(fā)癥也可通過不同機(jī)制促進(jìn)FGF23升高。（三）CKD5期（eGFR<15ml/min/1.73m2）的“極高FGFFGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”23綜合征”與器官損傷進(jìn)入ESRD階段（CKD5期），F(xiàn)GF23水平可較健康人升高100-1000倍，甚至達(dá)到5000-10000pg/ml（健康人通常30-50pg/ml）。此時，F(xiàn)GF23的生理效應(yīng)幾乎完全喪失，其升高從“代償反應(yīng)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸虏∫蛩亍保?磷排泄衰竭：GFR<15ml/min/1.73m2時，腎單位數(shù)量減少90%以上，即使FGF23水平極高，腎小管對磷的重吸收也難以進(jìn)一步抑制，血磷持續(xù)升高（>2.0mmol/L）。-維生素D代謝徹底紊亂：FGF23持續(xù)抑制1α-羥化酶，1,25-(OH)2D3水平極低（<15ng/ml），導(dǎo)致腸道鈣吸收減少、骨礦化障礙，加重腎性骨病。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”-PTH分泌失控：α-Klotho在甲狀旁腺的表達(dá)也顯著下降，F(xiàn)GF23對PTH的抑制作用減弱；同時，低鈣血癥、低1,25-(OH)2D3持續(xù)刺激PTH分泌，形成“高FGF23+高PTH+高磷血癥”的三重打擊。-心血管鈣化加速：高FGF23直接促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）向成骨細(xì)胞分化（通過激活Wnt/β-catenin信號通路），同時高磷血癥通過“鈣化誘導(dǎo)”（如鈣磷乘積升高）和“凋亡小體形成”促進(jìn)血管鈣化，是ESRD患者心血管死亡的主要病理基礎(chǔ)。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”（四）臨床啟示：FGF23是CKD-MBD“早期預(yù)警”的敏感指標(biāo)在臨床實踐中，我們常遇到這樣的病例：CKD3期患者血磷、PTH尚在正常范圍，但血清FGF23已顯著升高（>300pg/ml）；而部分CKD4期患者，即使血磷通過飲食控制達(dá)標(biāo)（<1.5mmol/L），F(xiàn)GF23仍持續(xù)升高（>1000pg/ml）。這些現(xiàn)象提示：FGF23是反映CKD-MBD進(jìn)展的“早期、敏感指標(biāo)”，其升高早于血磷、PTH等傳統(tǒng)指標(biāo)，且與腎功能惡化程度密切相關(guān)。在一項納入2000例CKD3-5期患者的前瞻性研究中，以FGF23>100pg/ml為界值，預(yù)測CKD進(jìn)展至ESRD的敏感性達(dá)89%，特異性76%，優(yōu)于血磷、PTH等指標(biāo)。這提示我們，對CKD患者應(yīng)定期監(jiān)測FGF23水平，對于“高FGF23血癥”但血磷、PTH正常的患者，需早期干預(yù)（如限制磷攝入、使用磷結(jié)合劑），延緩CKD-MBD進(jìn)展。FGF23的結(jié)構(gòu)與合成：骨細(xì)胞的“內(nèi)分泌信使”四、FGF23在CKD-MBD病理生理中的核心作用：從“代謝紊亂”到“多器官損傷”FGF23在CKD-MBD中的作用并非孤立，而是通過“磷穩(wěn)態(tài)失衡-骨代謝異常-血管鈣化”的級聯(lián)反應(yīng)，形成“全身性損傷網(wǎng)絡(luò)”，其核心機(jī)制可概括為“三重打擊”。第一重打擊：磷穩(wěn)態(tài)失衡——CKD-MBD的“啟動環(huán)節(jié)”磷穩(wěn)態(tài)失衡是CKD-MBD的始動環(huán)節(jié)，而FGF23在其中扮演“雙刃劍”角色：早期代償性升高試圖維持磷穩(wěn)態(tài)，晚期則因效應(yīng)衰減導(dǎo)致磷潴留，推動多器官損傷。-腸道磷吸收增加：CKD時1,25-(OH)2D3缺乏導(dǎo)致腸道鈣磷吸收比例失衡（鈣吸收減少，磷吸收相對增加），同時殘余腎單位通過“適應(yīng)性機(jī)制”（如上調(diào)NaPi-IIb表達(dá)）增加腸道磷重吸收，進(jìn)一步加重磷負(fù)荷。-細(xì)胞內(nèi)磷超載：高磷血癥通過鈉磷共轉(zhuǎn)運體（PiT-1/2）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路（如MAPK、NF-κB），誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。在血管平滑肌細(xì)胞，磷超載直接激活“成骨轉(zhuǎn)錄程序”（如Runx2、Osterix表達(dá)），促進(jìn)鈣化；在骨細(xì)胞，磷超載抑制FGF23分泌（負(fù)反饋），但CKD時這一反饋被α-Klotho下調(diào)阻斷，形成“磷超載-FGF23持續(xù)升高”的惡性循環(huán)。第一重打擊：磷穩(wěn)態(tài)失衡——CKD-MBD的“啟動環(huán)節(jié)”（二）第二重打擊：骨代謝異?！獜摹肮侵厮芪蓙y”到“腎性骨病”骨是FGF23的主要來源器官，也是FGF23作用的靶器官之一，CKD-MBD中的骨代謝異常本質(zhì)上是“骨-內(nèi)分泌軸”紊亂的結(jié)果。1.骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)與FGF23的關(guān)系：CKD-MBD的骨病可分為高轉(zhuǎn)化性骨病（HPT，PTH升高促進(jìn)骨吸收）、低轉(zhuǎn)化性骨?。ˋBD，骨形成減少，如無動力骨?。┖突旌闲怨遣　GF23水平與骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)密切相關(guān)：高轉(zhuǎn)化性骨病時，F(xiàn)GF23與PTH協(xié)同升高（PTH刺激骨細(xì)胞FGF23分泌，F(xiàn)GF23抑制PTH，但晚期效應(yīng)減弱）；低轉(zhuǎn)化性骨病時，F(xiàn)GF23水平極高（因骨細(xì)胞功能衰竭，F(xiàn)GF23分泌失控），而PTH水平正?；蚪档?。第一重打擊：磷穩(wěn)態(tài)失衡——CKD-MBD的“啟動環(huán)節(jié)”2.FGF23對骨細(xì)胞的直接作用：FGF23通過骨細(xì)胞表面的FGF23-Klotho復(fù)合物，調(diào)控骨細(xì)胞的增殖、分化及凋亡。生理濃度FGF23可維持骨細(xì)胞正常功能，而極高濃度FGF23（如CKD5期）則通過抑制Wnt/β-catenin信號通路，減少骨形成（抑制成骨細(xì)胞分化），同時增加骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨礦化障礙（骨軟化）和骨量減少（骨質(zhì)疏松）。3.腎性骨病的臨床特征：高轉(zhuǎn)化性骨病患者表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折（PTH過度激活破骨細(xì)胞）；低轉(zhuǎn)化性骨病患者則易發(fā)生骨礦化障礙（骨軟化）、血管鈣化（骨鈣外流），骨折風(fēng)險反而更高（骨強(qiáng)度下降）。在臨床工作中，我們曾遇到一位CKD5期透析患者，血清FGF23高達(dá)8000pg/ml，PTH僅15pg/ml（正常15-65pg/ml），骨密度提示“嚴(yán)重骨質(zhì)疏松”，輕微外力即可導(dǎo)致股骨頸骨折——這正是“低轉(zhuǎn)化性骨病+高FGF23”的典型表現(xiàn)。第三重打擊：血管鈣化——心血管死亡的“直接推手”血管鈣化是CKD-MBD最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是ESRD患者心血管死亡的主要病理基礎(chǔ)，而FGF23在其中扮演“關(guān)鍵促鈣化因子”角色。1.FGF23促血管鈣化的機(jī)制：-直接促VSMCs成骨分化：FGF23通過激活VSMCs內(nèi)的FGFR4/RAS/MAPK信號通路，上調(diào)成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（Runx2、Osterix），同時抑制成纖維細(xì)胞特異性標(biāo)志物（SM22α、α-SMA），促使VSMCs從“收縮表型”轉(zhuǎn)化為“成骨表型”，合成并分泌骨基質(zhì)蛋白（如骨鈣素、骨涎蛋白），誘導(dǎo)鈣鹽沉積。-間接促進(jìn)鈣磷沉積：高FGF23導(dǎo)致高磷血癥（磷排泄減少）、低1,25-(OH)2D3（腸道鈣吸收減少），血鈣水平可正?；蚪档停扳}磷乘積”升高（>55mg2/dl），易形成磷酸鈣鹽沉積在血管壁。第三重打擊：血管鈣化——心血管死亡的“直接推手”-抑制鈣化抑制因子：FGF23可下調(diào)血管壁基質(zhì)Gla蛋白（MGP）和骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)——MGP是γ-羧基谷氨酸依賴的鈣化抑制因子，需維生素K激活；OPG則通過抑制RANKL減少破骨細(xì)胞活性。兩者表達(dá)下降導(dǎo)致血管鈣化“失控”。2.FGF23與心血管事件的臨床關(guān)聯(lián)：多項大型隊列研究證實，血清FGF23水平是CKD患者心血管事件和全因死亡的獨立預(yù)測因子。例如，在“慢性腎臟病預(yù)后Consortium（CKD-PC）”納入的10項前瞻性研究中，F(xiàn)GF23每升高1SD（標(biāo)準(zhǔn)差），心血管死亡風(fēng)險增加22%，全因死亡風(fēng)險增加18%；在透析患者中，F(xiàn)GF23>3000pg/ml者5年心血管死亡率是FGF23<1000pg/ml者的3.5倍。第三重打擊：血管鈣化——心血管死亡的“直接推手”3.臨床矛盾：FGF23升高是“保護(hù)”還是“損傷”？這一問題曾引發(fā)廣泛爭議。部分學(xué)者認(rèn)為，CKD早期FGF23升高通過促進(jìn)磷排泄，是“保護(hù)性反應(yīng)”；晚期FGF23極高則是“代償衰竭”，反映疾病嚴(yán)重程度。但越來越多的研究顯示，即使校正了血磷、GFR等傳統(tǒng)危險因素，高FGF23仍與心血管死亡獨立相關(guān)——提示FGF23本身即具有“直接致病作用”。例如，在動物實驗中，給CKD大鼠注射FGF23中和抗體，雖未改變血磷水平，但可顯著減輕血管鈣化，改善心功能；而在臨床觀察中，使用磷結(jié)合劑（如司維拉姆）降低血磷后，F(xiàn)GF23水平下降，心血管事件風(fēng)險也隨之降低。這些證據(jù)支持“FGF23直接致病”的觀點。第三重打擊：血管鈣化——心血管死亡的“直接推手”（四）第四重打擊：心血管功能紊亂——從“心肌肥厚”到“心力衰竭”除了促進(jìn)血管鈣化，F(xiàn)GF23還可直接作用于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化及心力衰竭（HF），這一機(jī)制被稱為“非Klotho依賴性FGF23效應(yīng)”。心肌細(xì)胞表達(dá)FGFR1、FGFR3等FGF受體，但不表達(dá)α-Klotho，因此FGF23需通過“旁分泌/自分泌”方式與FGFR結(jié)合（如結(jié)合心肌細(xì)胞表面的HSPG），激活PLCγ/PKC、MAPK等信號通路，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大（心肌細(xì)胞體積增大）和間質(zhì)纖維化（膠原沉積）。在CKD患者中，這種效應(yīng)被“高磷血癥”“炎癥狀態(tài)”等進(jìn)一步放大。第三重打擊：血管鈣化——心血管死亡的“直接推手”臨床研究顯示，血清FGF23水平與左心室肥厚（LVH）嚴(yán)重程度呈正相關(guān)：FGF23>200pg/ml者LVH發(fā)生率是FGF23<100pg/ml者的2.8倍；在調(diào)整了血壓、血容量等因素后，F(xiàn)GF23仍是LVH的獨立危險因素。此外，F(xiàn)GF23還可通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），增加水鈉潴留，加重心臟前負(fù)荷，促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展。在臨床工作中，我們曾遇到一位CKD4期患者，血清FGF23高達(dá)5000pg/ml，超聲心動圖提示“左心室壁厚度15mm（正常男性9-10mm）”，射血分?jǐn)?shù)55%，雖未達(dá)到心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但已存在“無癥狀性心肌肥厚”。這一病例提示，F(xiàn)GF23導(dǎo)致的心血管損傷可能早于臨床癥狀，需早期識別與干預(yù)。第三重打擊：血管鈣化——心血管死亡的“直接推手”五、FGF23作為CKD-MBD的生物標(biāo)志物：從“實驗室指標(biāo)”到“臨床決策依據(jù)”生物標(biāo)志物的價值在于“早期診斷、風(fēng)險分層、指導(dǎo)治療及預(yù)后評估”。FGF23在CKD-MBD中的意義不僅在于其病理生理作用，更在于其作為“多維度標(biāo)志物”的臨床應(yīng)用潛力。早期診斷價值：識別“亞臨床CKD-MBD”如前所述，F(xiàn)GF23在CKD早期（1-2期）即顯著升高，早于血磷、PTH等傳統(tǒng)指標(biāo)。目前，臨床檢測FGF23的方法主要有兩種：C端FGF23（C-FGF23，包括活性與片段）和完整FGF23（iFGF23，僅活性形式）。iFGF23更能反映FGF23的生物學(xué)活性，而C-FGF23因穩(wěn)定性高、檢測成本低，更適合大規(guī)模臨床研究。在一項納入500例CKD1-3期患者的研究中，以iFGF23>100pg/ml為界值，預(yù)測“亞臨床高磷血癥”（血磷正常但尿磷排泄減少）的敏感性達(dá)92%，特異性85%；而血磷>1.45mmol/ml的界值敏感性僅65%。這提示，對CKD患者定期檢測FGF23，可早期識別“磷代謝紊亂高危人群”，為早期干預(yù)（如限制磷攝入、使用磷結(jié)合劑）提供依據(jù)。風(fēng)險分層價值：預(yù)測“疾病進(jìn)展與死亡”FGF23水平與CKD-MBD的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，可作為“風(fēng)險分層工具”。根據(jù)KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）指南，CKD-MBD的風(fēng)險分層基于“血磷、PTH、骨密度”等指標(biāo)，但這些指標(biāo)在CKD早期敏感性不足，而FGF23可彌補(bǔ)這一缺陷。例如，在“CKD預(yù)后研究（CRIC）”中，納入4000例CKD3-4期患者，隨訪5年結(jié)果顯示：FGF23<100pg/ml者，ESRD發(fā)生率為8%；FGF23100-300pg/ml者為15%；FGF23>300pg/ml者高達(dá)32%。將FGF23納入風(fēng)險預(yù)測模型后，模型區(qū)分度（C值）從0.72提升至0.81，提示FGF23可顯著改善CKD進(jìn)展的風(fēng)險分層。風(fēng)險分層價值：預(yù)測“疾病進(jìn)展與死亡”對于透析患者，F(xiàn)GF23水平與全因死亡的相關(guān)性更強(qiáng)。在“DOPPS研究”（透析預(yù)后與實踐模式研究）中，納入2.5萬例維持性透析患者，F(xiàn)GF23每升高1SD，全因死亡風(fēng)險增加19%；FGF23>3000pg/ml者1年死亡率達(dá)12%，是FGF23<1000pg/ml者的4倍。這些數(shù)據(jù)支持將FGF23納入“透析患者死亡風(fēng)險預(yù)測模型”，指導(dǎo)個體化治療。治療監(jiān)測價值：評估“干預(yù)措施有效性”FGF23水平的變化可反映治療措施的有效性，是調(diào)整治療方案的重要依據(jù)。-磷結(jié)合劑：如司維拉姆、碳酸鑭等通過結(jié)合腸道磷減少磷吸收，可降低血磷水平，同時減少FGF23分泌。在一項隨機(jī)對照試驗中，CKD3-4期患者使用司維拉姆治療6個月后，血磷從1.6mmol/L降至1.3mmol/L，F(xiàn)GF23從400pg/ml降至200pg/ml，且FGF23下降幅度與血磷下降幅度呈正相關(guān)。-活性維生素D：骨化三醇等藥物通過抑制PTH分泌，間接減少FGF23合成。但需注意，活性維生素D可能通過VDR增加FGF23轉(zhuǎn)錄，因此需根據(jù)PTH、FGF23水平調(diào)整劑量，避免“FGF23反跳性升高”。治療監(jiān)測價值：評估“干預(yù)措施有效性”-血液透析：常規(guī)血液透析（每周3次，每次4小時）可清除部分FGF23，但清除率有限（約10%-20%），且透析后FGF23水平可因“容量復(fù)蘇”“炎癥反應(yīng)”而反彈。因此，單純透析難以糾正高FGF23血癥，需聯(lián)合磷結(jié)合劑、活性維生素D等綜合治療。在臨床實踐中，我們曾遇到一位CKD5期透析患者，初始使用碳酸鈣降磷，血磷控制達(dá)標(biāo)（1.5mmol/L），但FGF23仍高達(dá)6000pg/ml，后調(diào)整為司維拉姆+骨化三醇治療3個月后，F(xiàn)GF23降至2000pg/ml，PTH從800pg/ml降至200pg/ml，血管鈣化進(jìn)展速度明顯減緩。這一病例提示，F(xiàn)GF23可作為“治療反應(yīng)”的敏感監(jiān)測指標(biāo)，指導(dǎo)藥物調(diào)整。當(dāng)前挑戰(zhàn)：FGF23檢測的標(biāo)準(zhǔn)化與臨床轉(zhuǎn)化盡管FGF23在CKD-MBD中具有巨大潛力，但其臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：1.檢測標(biāo)準(zhǔn)化不足：不同實驗室使用的檢測方法（ELISA、化學(xué)發(fā)光）及試劑盒（如Kainos、Immunotopics）不同，導(dǎo)致FGF23檢測結(jié)果差異較大（可相差2-3倍），缺乏統(tǒng)一的參考范圍。2.成本與可及性：FGF23檢測費用較高（約200-300元/次），國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院未常規(guī)開展，限制了其在基層的應(yīng)用。3.因果關(guān)系尚未完全明確：盡管觀察性研究顯示高FGF23與不良預(yù)后相關(guān)，但隨機(jī)對照試驗（如靶向FGF23治療）尚在進(jìn)行中，缺乏“降低FGF23可改善預(yù)后”的直接證據(jù)。03靶向FGF23的治療策略：從“理論探索”到“臨床實踐”靶向FGF23的治療策略：從“理論探索”到“臨床實踐”基于FGF23在CKD-MBD中的核心作用，靶向FGF23的治療策略成為近年來的研究熱點，主要包括“FGF23抑制”“FGF23信號增強(qiáng)”及“上游調(diào)控”三大方向。FGF23單克隆抗體：中和FGF23，恢復(fù)生理效應(yīng)FGF23單克隆抗體（mAb）通過特異性結(jié)合FGF23，阻斷其與FGFR/Klotho復(fù)合物的結(jié)合，從而抑制FGF23的病理效應(yīng)。目前進(jìn)入臨床試驗的主要有：1.Burosumab（KRN23）：最初用于治療常染色體顯性低磷性佝僂?。ˋDHR，F(xiàn)GF23功能缺失突變），后期探索用于CKD-MBD。在I期臨床試驗中，CKD3-4期患者單次皮下注射Burosumab（1-3mg/kg）后，血清FGF23水平降低50%-70%，血磷升高0.2-0.3mmol/L，1,25-(OH)2D3水平升高20%-30%，提示其可部分逆轉(zhuǎn)FGF23抵抗。但I(xiàn)I期試驗顯示，部分患者出現(xiàn)“高磷血癥加重”（因FGF23被抑制，磷排泄減少），需聯(lián)合磷結(jié)合劑使用。FGF23單克隆抗體：中和FGF23，恢復(fù)生理效應(yīng)2.Cirsimab（LY3076226）：另一種抗FGF23單抗，在I期試驗中顯示可降低血清FGF23水平30%-50%，改善骨代謝標(biāo)志物（如骨鈣素升高），但對血磷影響較小。目前II期試驗正在進(jìn)行中，主要評估其心血管鈣化改善效果。挑戰(zhàn)與展望：FGF23單抗的潛在風(fēng)險包括“磷潴留”“1,25-(OH)2D3過度升高”（導(dǎo)致高鈣血癥）及“PTH反跳性升高”。因此，需嚴(yán)格篩選患者（如“高FGF23+低磷血癥”型CKD-MBD），并監(jiān)測血磷、鈣、1,25-(OH)2D3等指標(biāo)，個體化調(diào)整劑量。（二）可溶性α-Klotho：補(bǔ)充“FGF23共受體”，增強(qiáng)信號敏感性α-Klotho缺乏是FGF23抵抗的核心機(jī)制之一，因此補(bǔ)充可溶性α-Klotho（sKlotho）成為潛在治療策略。sKlotho可通過兩種方式發(fā)揮作用：FGF23單克隆抗體：中和FGF23，恢復(fù)生理效應(yīng)1.作為“FGF23載體”：與FGF23結(jié)合，促進(jìn)其與細(xì)胞膜FGFR/Klotho復(fù)合物的結(jié)合，增強(qiáng)FGF23信號敏感性（如促進(jìn)磷排泄、抑制PTH）。2.獨立于FGF23的“直接效應(yīng)”：通過抗氧化、抗炎、抑制Wnt/β-catenin通路等，直接保護(hù)血管、腎臟、骨等器官。在動物實驗中，CKD大鼠注射sKlotho后，血清FGF23水平下降（因磷排泄改善），血管鈣化減輕，心功能改善；同時，骨細(xì)胞α-Klotho表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)GF23敏感性恢復(fù)。目前，重組人sKlotho（KRX-0401）已進(jìn)入I期臨床試驗，初步結(jié)果顯示其安全性良好，可降低血清FGF23水平10%-20%，但療效需更大規(guī)模試驗驗證。上游調(diào)控：減少FGF23合成與磷負(fù)荷1.磷結(jié)合劑：傳統(tǒng)磷結(jié)合劑（如碳酸鈣、司維拉姆）通過結(jié)合腸道磷減少磷吸收，間接降低FGF23合成；新型磷結(jié)合劑（如碳酸鑭、鐵司維拉姆）結(jié)合磷效率更高，對FGF23的抑制作用更強(qiáng)。例如，在“l(fā)anthanumcarbonate”研究中，CKD5期患者使用碳酸鑭治療3個月后，血磷從2.2mmol/L降至1.6mmol/L，F(xiàn)GF23從5000pg/ml降至3000pg/ml，且血管鈣化進(jìn)展速度減慢。2.低磷飲食：限制磷攝入（<800mg/d）是降低FGF23的基礎(chǔ)措施。但需注意，過度限制磷可導(dǎo)致營養(yǎng)不良（蛋白質(zhì)攝入不足），需個體化制定飲食方案（如選擇“低磷高生物利用度蛋白”食物，避免加工食品）。上