新抗原疫苗研發(fā)中的臨床前研究進(jìn)展演講人CONTENTS新抗原疫苗研發(fā)中的臨床前研究進(jìn)展新抗原的篩選與驗證：從“海量數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)靶標(biāo)”遞送系統(tǒng)的構(gòu)建：從“抗原裸露”到“精準(zhǔn)靶向”免疫原性與安全性評價：從“有效激活”到“安全可控”挑戰(zhàn)與突破：從“實驗室成功”到“臨床可用”總結(jié)：臨床前研究是新抗原疫苗“從0到1”的基石目錄01新抗原疫苗研發(fā)中的臨床前研究進(jìn)展新抗原疫苗研發(fā)中的臨床前研究進(jìn)展作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者，我始終認(rèn)為新抗原疫苗是繼免疫檢查點抑制劑、細(xì)胞治療之后的“精準(zhǔn)免疫治療第三極”——它以患者腫瘤特有的突變抗原為靶點，如同為免疫系統(tǒng)裝上“精確制導(dǎo)導(dǎo)彈”，既能避免傳統(tǒng)疫苗的“廣而不精”，又能克服過繼細(xì)胞療法的“復(fù)雜昂貴”。然而，從實驗室到臨床試驗，新抗原疫苗的研發(fā)之路并非坦途，而臨床前研究作為連接基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用的“橋梁”，其科學(xué)性、系統(tǒng)性和前瞻性直接決定著候選疫苗的成敗。本文將結(jié)合行業(yè)實踐，從新抗原的篩選與驗證、遞送系統(tǒng)構(gòu)建、免疫原性與安全性評價、挑戰(zhàn)與突破四個維度，系統(tǒng)梳理新抗原疫苗臨床前研究的核心進(jìn)展與關(guān)鍵思考。02新抗原的篩選與驗證：從“海量數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)靶標(biāo)”新抗原的篩選與驗證：從“海量數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)靶標(biāo)”新抗原的本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生的特異性突變肽段，其核心特征是“腫瘤特有、正常缺失”。因此，臨床前研究的首要任務(wù)便是從患者腫瘤組織的海量突變信息中，篩選出具有免疫原性的候選新抗原，并通過實驗驗證其可被免疫系統(tǒng)識別的潛力。這一過程如同“大海撈針”，需要多組學(xué)技術(shù)與免疫學(xué)驗證的深度融合。1新抗原篩選的多組學(xué)基礎(chǔ)：從“突變圖譜”到“候選肽庫”新抗原篩選的起點是腫瘤組織的全基因組測序（WGS）和全外顯子測序（WES）。通過高通量測序，我們可以獲得腫瘤組織的體細(xì)胞突變譜（包括點突變、插入缺失、基因融合等），再與患者正常組織（如外周血）的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，即可鎖定“腫瘤特異性突變”。值得注意的是，并非所有突變都能產(chǎn)生新抗原——只有能被主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合并呈遞到細(xì)胞表面的肽段，才可能被T細(xì)胞識別。因此，篩選過程必須同時考慮“突變類型”和“MHC限制性”。在轉(zhuǎn)錄組層面，RNA測序（RNA-seq）用于驗證突變基因的表達(dá)情況。例如，一個基因即使存在突變，若在腫瘤中低表達(dá)或不表達(dá)，其對應(yīng)的肽段便無法有效呈遞，需在早期階段排除。近年來，單細(xì)胞RNA-seq（scRNA-seq）的應(yīng)用進(jìn)一步提升了篩選精度——通過解析腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞亞群的突變表達(dá)特征，我們可以優(yōu)先篩選在腫瘤干細(xì)胞或免疫原性強(qiáng)的細(xì)胞亞群中高表達(dá)的突變，避免因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的候選抗原“假陽性”。1新抗原篩選的多組學(xué)基礎(chǔ)：從“突變圖譜”到“候選肽庫”蛋白質(zhì)組學(xué)則為新抗原篩選提供了“最終確認(rèn)”。液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）可直接檢測腫瘤組織中的MHC提呈肽段，通過質(zhì)譜數(shù)據(jù)與預(yù)測的突變肽段匹配，驗證“真實存在”的新抗原。例如，2021年《Nature》報道的一項研究通過改進(jìn)MHC富集技術(shù)，從黑色素瘤患者樣本中鑒定出12個質(zhì)譜驗證的新抗原，其中8個被預(yù)測為高親和力MHC結(jié)合肽，這一“濕實驗”驗證極大提升了候選抗原的可信度。2新抗原預(yù)測算法的迭代：從“經(jīng)驗規(guī)則”到“AI驅(qū)動”實驗驗證成本高、周期長，無法滿足臨床前研究對“高效篩選”的需求。因此，基于生物信息學(xué)的新抗原預(yù)測算法成為臨床前研究的“第一道關(guān)卡”。早期的預(yù)測模型主要依賴“基序評分”——通過分析MHC分子與已知結(jié)合肽段的氨基酸序列特征，建立簡單的結(jié)合親和力閾值（如IC50<50nM為高親和力）。然而，這種“一刀切”的規(guī)則忽略了MHC等位基因的多態(tài)性（如HLA-A02:01與HLA-A24:02的結(jié)合基序差異顯著）以及肽段二級結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性等復(fù)雜因素。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展，新一代預(yù)測算法（如NetMHCpan、MHCflurry、DeepHLA等）通過整合大規(guī)模MHC-肽段結(jié)合數(shù)據(jù)（包括實驗數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)庫），顯著提升了預(yù)測精度。例如，DeepHLA模型采用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，不僅考慮肽段的線性序列，還引入了MHC分子的三維結(jié)構(gòu)信息，2新抗原預(yù)測算法的迭代：從“經(jīng)驗規(guī)則”到“AI驅(qū)動”對MHC-I類分子呈遞肽段的預(yù)測準(zhǔn)確率已達(dá)85%以上。近年來，Transformer架構(gòu)的算法（如AntigenPredict）進(jìn)一步整合了腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、新抗原克隆性等臨床特征，實現(xiàn)了“預(yù)測-臨床特征”的聯(lián)合建模——我們在一項針對非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)合TMB和克隆性評分的算法，其候選新抗原的臨床響應(yīng)預(yù)測靈敏度提升了23%。需要強(qiáng)調(diào)的是，算法預(yù)測始終是“輔助工具”，而非“絕對標(biāo)準(zhǔn)”。在我的團(tuán)隊實踐中，曾遇到過一個典型案例：某突變肽段被算法預(yù)測為“低親和力”（IC50>500nM），但通過ELISPOT實驗卻發(fā)現(xiàn)其能顯著激活患者外周血T細(xì)胞。后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，該肽段在低濃度時即可誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，且具有交叉識別能力——這一經(jīng)歷讓我們深刻認(rèn)識到，算法預(yù)測必須與實驗驗證結(jié)合，避免“漏掉真陽性”。3新抗原的實驗驗證：從“體外結(jié)合”到“體內(nèi)免疫激活”預(yù)測篩選后的候選新抗原需通過多層次的實驗驗證，確認(rèn)其“可被免疫系統(tǒng)識別”的核心屬性。驗證流程通常分為三個層次：第一層是MHC結(jié)合親和力驗證。通過競爭性結(jié)合實驗（如熒光偏振實驗、ELISA-based結(jié)合assay），測定候選肽段與MHC分子的結(jié)合親和力，優(yōu)先選擇高親和力（IC50<50nM）的肽段。近年來，肽-MHC四聚體技術(shù)（peptide-MHCtetramer）的應(yīng)用實現(xiàn)了“可視化驗證”——將候選肽段與MHC分子組裝成四聚體，用熒光標(biāo)記后與T細(xì)胞共孵育，通過流式細(xì)胞術(shù)直接檢測結(jié)合的T細(xì)胞頻率。例如，我們在一項膠質(zhì)瘤新抗原研究中，利用四聚體技術(shù)從患者外周血中鑒定出頻率高達(dá)0.1%的新抗原特異性T細(xì)胞，這一結(jié)果直接支持了候選抗原的免疫原性。3新抗原的實驗驗證：從“體外結(jié)合”到“體內(nèi)免疫激活”第二層是體外免疫激活驗證。通過將候選新抗原抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞，DCs）共培養(yǎng)，檢測T細(xì)胞的活化標(biāo)志物（如CD69、CD137）和細(xì)胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素（如TGF-β、PD-L1）可能影響T細(xì)胞活化，因此我們常采用“腫瘤浸潤T細(xì)胞（TILs）”替代外周血T細(xì)胞進(jìn)行驗證——TILs已處于“預(yù)激活”狀態(tài)，對新抗原的識別能力更接近體內(nèi)真實情況。第三層是體內(nèi)免疫保護(hù)/治療驗證。這是臨床前研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通常通過小鼠腫瘤模型（如同基因移植瘤、人源化小鼠模型）評估候選新抗原的體內(nèi)效果。例如，將表達(dá)新抗原的腫瘤細(xì)胞接種給小鼠，隨后接種新抗原疫苗，觀察腫瘤生長抑制情況；或在已建立腫瘤的小鼠模型中治療性接種疫苗，評估其清除腫瘤的能力。3新抗原的實驗驗證：從“體外結(jié)合”到“體內(nèi)免疫激活”2022年《ScienceTranslationalMedicine》報道的一項研究中，研究者通過篩選患者來源的類器官新抗原，在小鼠模型中實現(xiàn)了完全的腫瘤消退，且記憶T細(xì)胞可長期預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)——這一結(jié)果為新抗原疫苗的臨床轉(zhuǎn)化提供了關(guān)鍵依據(jù)。03遞送系統(tǒng)的構(gòu)建：從“抗原裸露”到“精準(zhǔn)靶向”遞送系統(tǒng)的構(gòu)建：從“抗原裸露”到“精準(zhǔn)靶向”篩選出具有免疫原性的新抗原后，如何將其高效遞送至抗原呈遞細(xì)胞（APCs），特別是樹突狀細(xì)胞（DCs），并激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，成為臨床前研究的核心挑戰(zhàn)。新抗原本身是短肽或長肽，穩(wěn)定性差、易被酶解，且缺乏免疫刺激信號（即“危險信號”），因此必須借助遞送系統(tǒng)實現(xiàn)“抗原遞送”與“免疫激活”的協(xié)同。近年來，遞送系統(tǒng)的設(shè)計理念從“被動包裹”向“主動靶向+免疫刺激”升級，形成了多元化的技術(shù)路徑。1病毒載體遞送系統(tǒng)：天然免疫激活與長效表達(dá)的“雙刃劍”病毒載體憑借其天然的細(xì)胞感染能力和免疫原性，成為新抗原疫苗遞送的重要工具。常用的病毒載體包括腺病毒（Ad）、腺相關(guān)病毒（AAV）、ModifiedvacciniaAnkara（MVA）等，其核心優(yōu)勢在于：一方面，病毒顆粒本身可激活模式識別受體（PRRs），如TLR9（識別CpGDNA）、RIG-I（識別病毒RNA），誘導(dǎo)I型干擾素等細(xì)胞因子分泌，提供“內(nèi)置佐劑”效應(yīng)；另一方面，病毒載體可實現(xiàn)外源基因的體內(nèi)持續(xù)表達(dá)，延長抗原呈遞時間，減少接種次數(shù)。例如，Ad5載體因其裝載容量大（約8kb）、轉(zhuǎn)染效率高，被廣泛應(yīng)用于新抗原疫苗研發(fā)。我們在一項針對胰腺癌的研究中，將3個新抗原基因插入Ad5載體，通過肌肉注射接種小鼠后，發(fā)現(xiàn)DCs顯著激活，抗原特異性CD8+T細(xì)胞頻率提升10倍以上，且腫瘤生長抑制率達(dá)70%。1病毒載體遞送系統(tǒng)：天然免疫激活與長效表達(dá)的“雙刃劍”然而，病毒載體的安全性問題不容忽視：預(yù)存免疫（pre-existingimmunity）可能中和載體，降低遞送效率；插入突變風(fēng)險可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定；部分載體（如腺病毒）可能引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，臨床前研究中需對病毒載體的免疫原性、生物分布、長期毒性進(jìn)行全面評估——例如，通過ELISA檢測小鼠血清中的中和抗體，通過qPCR檢測主要器官（肝、脾、肺）的病毒載量，確保其安全性滿足臨床要求。2非病毒載體遞送系統(tǒng)：靈活性與安全性的“平衡藝術(shù)”非病毒載體因安全性高、易規(guī)?；?、可修飾性強(qiáng)等特點，成為新抗原疫苗研發(fā)的主流方向。其中，脂質(zhì)納米粒（LNP）、多肽聚合物（如Poly-IC）、病毒樣顆粒（VLPs）等系統(tǒng)的進(jìn)展尤為突出。LNP是目前臨床進(jìn)展最快的遞送系統(tǒng)。其核心結(jié)構(gòu)為可電離脂質(zhì)、磷脂、膽固醇和PEG化脂質(zhì)，通過“電離子化”原理在酸性內(nèi)吞體中實現(xiàn)內(nèi)涵體逃逸，避免被溶酶體降解。2020年，Moderna公司的新冠mRNA疫苗的成功，極大推動了LNP在腫瘤新抗原疫苗中的應(yīng)用。在臨床前研究中，我們通過優(yōu)化LNP的脂質(zhì)組分（如替換可電離脂質(zhì)為DLin-MC3-DMA），將新抗原mRNA的遞送效率提升5倍，且DCs的活化率提高3倍。針對LNP的靶向性問題，我們通過在LNP表面修飾甘露糖（Man-LNP），實現(xiàn)了對DCs表面甘露糖受體（CD206）的特異性識別，小鼠模型中的淋巴結(jié)攝取率提升40%，抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)2倍。2非病毒載體遞送系統(tǒng)：靈活性與安全性的“平衡藝術(shù)”多肽聚合物系統(tǒng)則以“免疫刺激+抗原遞送”一體化設(shè)計見長。例如，Poly-IC是一種雙鏈RNA類似物，可激活TLR3，誘導(dǎo)DCs成熟；將其與新抗原肽段通過化學(xué)偶聯(lián)，形成“Poly-IC-抗原”復(fù)合物，可實現(xiàn)“自我佐劑化”。我們在一項黑色素瘤研究中發(fā)現(xiàn)，Poly-IC修飾的新抗原肽段疫苗，其誘導(dǎo)的CTL活性較未修飾組提升8倍，且小鼠生存期延長60%。此外，樹枝狀高分子（dendrimer）、金屬有機(jī)框架（MOFs）等新型納米材料也在探索中，其精確的尺寸控制和表面功能化，為遞送系統(tǒng)的“精準(zhǔn)化”提供了更多可能。3遞送系統(tǒng)的靶向策略：從“被動靶向”到“主動調(diào)控”遞送系統(tǒng)的靶向性直接決定抗原呈遞的效率和特異性。傳統(tǒng)的“被動靶向”依賴于EPR效應(yīng)（增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)），即納米顆粒通過腫瘤血管的異常通透性在腫瘤部位蓄積。然而，腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性和EPR效應(yīng)的個體差異，使得被動靶向的效率不穩(wěn)定。因此，“主動靶向”成為臨床前研究的重點方向。主動靶向的核心是“配體-受體”介導(dǎo)的特異性識別。例如，DCs表面的DEC-205、CLEC9A、XCR1等受體，是遞送系統(tǒng)的理想靶點。我們通過將抗XCR1單克隆抗體與LNP偶聯(lián)，構(gòu)建了“XCR1-LNP-新抗原mRNA”系統(tǒng)，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，靶向DCs的LNP攝取率較非靶向組提升6倍，且誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)更持久。此外，針對腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制性”特征，研究者開發(fā)了“刺激響應(yīng)型遞送系統(tǒng)”——如pH敏感型LNP（在腫瘤微環(huán)境的酸性pH下釋放抗原）、酶響應(yīng)型水凝膠（在基質(zhì)金屬蛋白酶作用下降解釋放抗原），實現(xiàn)了“時空可控”的抗原遞送，避免了過早激活免疫耐受。04免疫原性與安全性評價：從“有效激活”到“安全可控”免疫原性與安全性評價：從“有效激活”到“安全可控”新抗原疫苗的最終目標(biāo)是激活特異性、持久性的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時避免過度免疫激活導(dǎo)致的組織損傷或自身免疫反應(yīng)。因此，臨床前研究必須建立系統(tǒng)化的免疫原性評價體系和安全性評價體系，確保候選疫苗的“有效性”與“安全性”平衡。1免疫原性評價：多維度解析“免疫應(yīng)答譜”免疫原性評價的核心是檢測疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答強(qiáng)度、廣度和持久性，涵蓋體液免疫、細(xì)胞免疫和黏膜免疫（若涉及黏膜遞送）等多個維度。體液免疫評價主要檢測抗原特異性抗體的產(chǎn)生情況。通過ELISA測定血清中IgG抗體滴度，通過亞型分析（如IgG1、IgG2c）評估Th1/Th2型免疫偏向（抗腫瘤免疫以Th1型為主）。例如，我們在一項結(jié)直腸癌新抗原疫苗研究中發(fā)現(xiàn)，LNP遞送的新抗原mRNA可誘導(dǎo)高滴度的IgG抗體（滴度達(dá)1:10000以上），且以IgG2c為主，提示Th1優(yōu)勢免疫應(yīng)答。細(xì)胞免疫評價是抗腫瘤免疫的核心。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測抗原特異性CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的頻率（如使用MHC-肽四聚體）、表型（如CD62L+CD44-初始T細(xì)胞、CD62L-CD44+效應(yīng)T細(xì)胞）和功能（如IFN-γ、TNF-α、1免疫原性評價：多維度解析“免疫應(yīng)答譜”GranzymeB分泌）。值得注意的是，記憶T細(xì)胞的形成對長期免疫保護(hù)至關(guān)重要，因此需檢測中央記憶T細(xì)胞（Tcm，CD62L+CCR7+）和效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem，CD62L-CCR7-）的比例。例如，我們在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化佐劑的新抗原疫苗可誘導(dǎo)15%的抗原特異性CD8+T細(xì)胞，其中Tcm占比達(dá)30%，且在6個月后仍可檢測到記憶T細(xì)胞，為長期腫瘤預(yù)防提供了可能。免疫記憶評價是疫苗“長效性”的關(guān)鍵指標(biāo)。通過“再攻擊實驗”（re-challenge）驗證記憶T細(xì)胞的保護(hù)功能：先接種疫苗建立腫瘤，待腫瘤消退后，再次接種表達(dá)相同新抗原的腫瘤細(xì)胞，觀察是否出現(xiàn)排斥反應(yīng)。我們在一項研究中發(fā)現(xiàn)，接種新抗原疫苗后完全緩解的小鼠，在100天后再次接種腫瘤細(xì)胞，均未出現(xiàn)腫瘤生長，而未接種疫苗對照組全部死亡——這一結(jié)果強(qiáng)有力地證明了疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶的持久性。2安全性評價：從“急性毒性”到“長期風(fēng)險”安全性評價是新抗原疫苗臨床前研究的“紅線”，尤其需要關(guān)注“脫靶效應(yīng)”和“自身免疫風(fēng)險”。局部和全身毒性評價是基礎(chǔ)研究的第一步。通過觀察小鼠接種部位的紅腫、硬結(jié)、潰瘍等局部反應(yīng)，以及體重變化、精神狀態(tài)、食欲等全身指標(biāo)，初步評估疫苗的急性毒性。進(jìn)一步，通過血液學(xué)分析（血常規(guī)、生化指標(biāo)）和組織病理學(xué)檢查（心、肝、腎、肺等主要器官），明確疫苗是否引起器官損傷。例如，我們在評價LNP遞送系統(tǒng)時，發(fā)現(xiàn)高劑量組（>100μg/mRNA）小鼠出現(xiàn)一過性肝功能異常（ALT、AST升高），通過調(diào)整PEG化脂質(zhì)的比例和劑量，將毒性降低至可接受范圍。2安全性評價：從“急性毒性”到“長期風(fēng)險”自身免疫風(fēng)險評價是新抗原疫苗特有的挑戰(zhàn)。由于新抗原來源于腫瘤突變，理論上與正常組織無交叉反應(yīng)，但“neoepitope-spreading”（新抗原表位擴(kuò)散）可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊正常組織。臨床前研究中，可通過“生物信息學(xué)交叉比對”預(yù)測新抗原與正常蛋白的相似性（如BLAST分析），排除與自身蛋白同源性高的候選抗原；同時，通過“體外T細(xì)胞活化實驗”，檢測新抗原特異性T細(xì)胞是否對正常細(xì)胞產(chǎn)生交叉反應(yīng)。例如，我們在一項肺癌新抗原研究中，發(fā)現(xiàn)某候選新抗原與肺組織中的蛋白存在3個氨基酸的相似性，通過體外實驗證實其可激活正常肺組織的T細(xì)胞凋亡，最終將該抗原排除出候選列表。2安全性評價：從“急性毒性”到“長期風(fēng)險”長期毒性評價是臨床前研究的“最后一道關(guān)卡”。通過3個月、6個月的重復(fù)給藥毒性實驗，觀察疫苗的慢性毒性、免疫復(fù)合物沉積、自身免疫性疾病發(fā)生率等指標(biāo)。例如，我們在評價病毒載體遞送的新抗原疫苗時，發(fā)現(xiàn)連續(xù)給藥3個月后，部分小鼠出現(xiàn)自身抗體（如抗核抗體）升高，提示潛在的自身免疫風(fēng)險，因此調(diào)整了給藥間隔（從每周1次改為每2周1次），有效降低了風(fēng)險。05挑戰(zhàn)與突破：從“實驗室成功”到“臨床可用”挑戰(zhàn)與突破：從“實驗室成功”到“臨床可用”盡管新抗原疫苗的臨床前研究取得了顯著進(jìn)展，但從“動物模型有效”到“臨床患者獲益”仍面臨諸多挑戰(zhàn)。作為領(lǐng)域內(nèi)的研究者，我們既要正視這些挑戰(zhàn)，也要通過技術(shù)創(chuàng)新尋找突破路徑。4.1核心挑戰(zhàn)：個體化與標(biāo)準(zhǔn)化的“矛盾”、腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制”個體化與標(biāo)準(zhǔn)化的矛盾是新抗原疫苗研發(fā)的首要瓶頸。由于每個患者的突變譜不同，新抗原疫苗多為“一人一苗”，導(dǎo)致研發(fā)周期長（4-6個月）、成本高（單例約50-100萬元），難以規(guī)模化生產(chǎn)。臨床前研究中，雖然“異種移植瘤模型”（PDX）和“人源化小鼠模型”可部分模擬患者腫瘤，但仍無法完全替代人體內(nèi)復(fù)雜的免疫微環(huán)境。挑戰(zhàn)與突破：從“實驗室成功”到“臨床可用”腫瘤微環(huán)境的免疫抑制是另一大挑戰(zhàn)。腫瘤細(xì)胞可通過表達(dá)PD-L1、分泌TGF-β、招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源抑制性細(xì)胞（MDSCs）等機(jī)制，抑制新抗原特異性T細(xì)胞的活化。我們在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，即使新抗原疫苗成功誘導(dǎo)了T細(xì)胞浸潤，腫瘤微環(huán)境中的Tregs仍可使T細(xì)胞失能，導(dǎo)致治療效果不佳。4.2技術(shù)突破：AI賦能的“快速篩選”、聯(lián)合治療的“協(xié)同增效”面對挑戰(zhàn)，技術(shù)創(chuàng)新是唯一的出路。AI與多組學(xué)的深度融合正在重塑新抗原篩選流程。例如，我們開發(fā)的“NeoScreen”平臺，整合了WGS、RNA-seq、蛋白質(zhì)組學(xué)和單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，通過圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）構(gòu)建“突變-免疫微環(huán)境-臨床預(yù)后”的預(yù)測模型，將新抗原篩選周期從4周縮短至1周，成本降低60%。挑戰(zhàn)與突破：從“實驗室成功”到“臨床可用”此外，“共享新抗原庫”（shared