早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)演講人01早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)02引言：生物標(biāo)志物在早期藥物探索中的戰(zhàn)略意義03早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物特殊性：為何需要獨(dú)立驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)？04生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建原則：科學(xué)性與實(shí)用性的平衡05不同類型生物標(biāo)志物的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)差異：因“型”而異的策略06早期生物標(biāo)志物驗(yàn)證的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略07總結(jié)與展望：以“科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)”護(hù)航早期探索的“精準(zhǔn)突破”目錄01早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)02引言：生物標(biāo)志物在早期藥物探索中的戰(zhàn)略意義引言：生物標(biāo)志物在早期藥物探索中的戰(zhàn)略意義作為一名在藥物研發(fā)領(lǐng)域深耕十余年的從業(yè)者，我親歷了生物醫(yī)藥行業(yè)從“經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動”到“證據(jù)驅(qū)動”的深刻變革。在早期探索性試驗(yàn)階段——這一藥物研發(fā)的“黎明時(shí)刻”，生物標(biāo)志物的價(jià)值尤為凸顯。它如同臨床試驗(yàn)中的“導(dǎo)航儀”，能在樣本量有限、風(fēng)險(xiǎn)未明的情況下，為藥物作用機(jī)制驗(yàn)證、劑量探索、安全性預(yù)警提供關(guān)鍵線索。然而，早期探索階段的生物標(biāo)志物驗(yàn)證絕非簡單的“實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測”，而是一套融合科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性、技術(shù)可行性、臨床相關(guān)性的系統(tǒng)工程。記得2018年，我參與某腫瘤靶向藥的首次人體試驗(yàn)（FIH），團(tuán)隊(duì)計(jì)劃通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）動態(tài)變化評估藥物療效。但初期因未建立標(biāo)準(zhǔn)化的樣本處理流程和數(shù)據(jù)分析閾值，導(dǎo)致不同檢測中心的結(jié)果差異顯著，最終不得不延遲入組進(jìn)度。這一經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識到：缺乏科學(xué)、規(guī)范的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，不僅會浪費(fèi)研發(fā)資源，更可能錯(cuò)失藥物開發(fā)的最佳窗口期。本文將結(jié)合行業(yè)實(shí)踐與監(jiān)管要求，系統(tǒng)闡述早期探索性試驗(yàn)中生物標(biāo)志物驗(yàn)證的核心標(biāo)準(zhǔn)，為同仁提供一套可落地的參考框架。03早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物特殊性：為何需要獨(dú)立驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)？早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物特殊性：為何需要獨(dú)立驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)？早期探索性試驗(yàn)（如FIH、劑量遞增試驗(yàn)I期、生物標(biāo)志物導(dǎo)向的IIa期）與后期確證性試驗(yàn)（如III期）存在本質(zhì)差異。這種差異決定了生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)必須“量身定制”，而非直接套用后期的確證標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的“探索性”與“不確定性”早期試驗(yàn)的核心目標(biāo)是“探索”而非“確證”：需回答“藥物是否作用于靶點(diǎn)？”“安全劑量范圍是什么？”“哪些患者可能受益？”等問題。此時(shí)生物標(biāo)志物的價(jià)值在于“方向性指引”，而非“終點(diǎn)性判斷”。例如，在PD-1抑制劑早期試驗(yàn)中，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的檢測目的并非直接預(yù)測臨床獲益，而是驗(yàn)證藥物是否通過解除T細(xì)胞抑制發(fā)揮作用。因此，驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)需側(cè)重“機(jī)制關(guān)聯(lián)性”而非“臨床預(yù)測性”。樣本資源的“稀缺性”與“異質(zhì)性”早期試驗(yàn)樣本量通常較?。◣资涟倮?，且來源復(fù)雜（如不同中心、不同給藥階段）。例如，I期劑量遞增試驗(yàn)中，每個(gè)劑量組的患者可能僅5-10例，難以滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)大樣本要求。同時(shí)，生物樣本（如活檢組織、血液）的采集常受倫理限制，難以重復(fù)獲取。這要求驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)必須“精簡高效”，能在有限樣本中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定檢測，并控制樣本異質(zhì)性帶來的干擾。標(biāo)志物類型的“多樣性”與“動態(tài)性”早期探索階段可能涉及多類型生物標(biāo)志物：-藥效標(biāo)志物：反映藥物對靶點(diǎn)的直接作用（如EGFR抑制劑用藥后的p-EGFR下調(diào)）；-生物化學(xué)標(biāo)志物：反映下游信號通路激活（如AKT抑制劑后的p-AKT水平）；-安全性標(biāo)志物：預(yù)警潛在毒性（如肝損傷早期的ALT/AST異常）；-預(yù)測標(biāo)志物：探索療效相關(guān)人群特征（如某基因突變亞組）。不同類型標(biāo)志物的驗(yàn)證側(cè)重點(diǎn)不同，且需動態(tài)監(jiān)測（如給藥前、給藥后24h、7h等時(shí)間點(diǎn)），這對驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的“靈活性”提出挑戰(zhàn)。04生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建原則：科學(xué)性與實(shí)用性的平衡生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建原則：科學(xué)性與實(shí)用性的平衡基于早期試驗(yàn)的特殊性，生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)需遵循四大核心原則，確保在科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)與實(shí)際操作間找到平衡點(diǎn)。生物學(xué)合理性原則：從“機(jī)制”到“表型”的邏輯閉環(huán)生物標(biāo)志物的驗(yàn)證必須基于扎實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)，而非“數(shù)據(jù)挖掘式”的偶然發(fā)現(xiàn)。其核心邏輯是：“標(biāo)志物變化能直接反映藥物作用機(jī)制或疾病狀態(tài)改變”。例如，某SGLT2抑制劑早期試驗(yàn)中，尿葡萄糖排泄量（UGE）作為藥效標(biāo)志物，其合理性在于SGLT2是腎臟葡萄糖重吸收的關(guān)鍵靶點(diǎn)，藥物抑制該靶點(diǎn)必然導(dǎo)致UGE增加——這一機(jī)制已通過體外酶活實(shí)驗(yàn)和動物模型驗(yàn)證。驗(yàn)證實(shí)踐中，需明確標(biāo)志物的“生物學(xué)角色”：是直接靶點(diǎn)結(jié)合指標(biāo)（如受體occupancy），還是下游通路激活指標(biāo)？前者驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)需關(guān)注“結(jié)合親和力”，后者需關(guān)注“信號通路的級聯(lián)效應(yīng)”。若缺乏生物學(xué)合理性，即使統(tǒng)計(jì)顯著，也可能是“偽關(guān)聯(lián)”。技術(shù)可靠性原則：從“樣本”到“結(jié)果”的質(zhì)量控制生物標(biāo)志物檢測的“可重復(fù)性”是驗(yàn)證的基石。早期試驗(yàn)樣本量小，任何技術(shù)偏差都可能導(dǎo)致結(jié)論偏倚。技術(shù)可靠性驗(yàn)證需覆蓋“全流程”：1.樣本采集與前處理標(biāo)準(zhǔn)化：例如，血液樣本需明確采集時(shí)間（空腹/非空腹）、抗凝劑類型（EDTA/肝素）、處理溫度（4℃/室溫）和保存條件（-80℃/-196℃）。我曾參與某單抗藥物的PK/PD標(biāo)志物研究，因不同中心使用不同的血清分離管，導(dǎo)致目標(biāo)蛋白檢測結(jié)果差異達(dá)30%，最終重新統(tǒng)一耗材才解決問題。2.分析方法的性能驗(yàn)證：需檢測關(guān)鍵分析參數(shù)，包括精密度（日內(nèi)CV%<15%，日間CV%<20%）、準(zhǔn)確度（回收率80%-120%）、靈敏度（LOD、LOQ需滿足檢測需求）、特異性（排除交叉反應(yīng)）。例如，某NGS-based的ctDNA檢測，需驗(yàn)證最低檢測限（如0.1%突變頻率）和測序錯(cuò)誤率（<0.01%）。技術(shù)可靠性原則：從“樣本”到“結(jié)果”的質(zhì)量控制3.實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制：需建立內(nèi)部質(zhì)控（IQC）和外部質(zhì)控（EQC），如使用標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，參與室間質(zhì)評（如CAP、EMQN）。臨床相關(guān)性原則：從“標(biāo)志物”到“臨床終點(diǎn)”的橋梁驗(yàn)證早期探索階段的生物標(biāo)志物雖不直接用于監(jiān)管決策，但需與潛在臨床終點(diǎn)建立“趨勢關(guān)聯(lián)”。這種關(guān)聯(lián)無需達(dá)到后期試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但需呈現(xiàn)“一致性方向”。例如，某抗腫瘤藥物的早期試驗(yàn)中，若ctDNA清除率高的患者，其腫瘤縮小率（ORR）也呈現(xiàn)升高趨勢，則提示ctDNA可能作為療效預(yù)測標(biāo)志物。臨床相關(guān)性驗(yàn)證需采用“多維度交叉分析”：-與藥效參數(shù)的關(guān)聯(lián)：如藥物濃度（Cmax/AUC）與標(biāo)志物變化的相關(guān)性；-與安全性的關(guān)聯(lián)：如某肝毒性標(biāo)志物升高與ALT/AST異常的時(shí)間一致性；-與人群特征的關(guān)聯(lián)：如標(biāo)志物在不同性別、年齡、基因型中的差異是否與已知疾病特征吻合。倫理與合規(guī)性原則：從“研究”到“應(yīng)用”的邊界設(shè)定生物標(biāo)志物檢測涉及患者樣本和數(shù)據(jù)，需嚴(yán)格遵守倫理與法規(guī)要求：-知情同意：需明確告知患者生物標(biāo)志物檢測的目的、潛在風(fēng)險(xiǎn)（如隱私泄露）和用途（僅研究/未來臨床應(yīng)用）；-數(shù)據(jù)隱私：遵循GDPR、HIPAA等法規(guī)，對基因數(shù)據(jù)等敏感信息進(jìn)行脫敏處理；-監(jiān)管合規(guī)：若標(biāo)志物檢測涉及伴隨診斷（CDx），需提前與FDA/EMA溝通，明確驗(yàn)證路徑（如IVDvs.LDT）。四、生物標(biāo)志物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的核心維度：從“實(shí)驗(yàn)室”到“臨床”的分層驗(yàn)證基于上述原則，生物標(biāo)志物驗(yàn)證需構(gòu)建“分層遞進(jìn)”的標(biāo)準(zhǔn)體系，涵蓋分析驗(yàn)證、生物學(xué)驗(yàn)證、臨床驗(yàn)證三個(gè)核心維度，確保標(biāo)志物從“實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)”轉(zhuǎn)化為“臨床工具”。分析驗(yàn)證：確保檢測結(jié)果的“準(zhǔn)確”與“穩(wěn)定”分析驗(yàn)證是生物標(biāo)志物驗(yàn)證的“第一步”，核心是證明檢測方法能夠穩(wěn)定、準(zhǔn)確地測量目標(biāo)標(biāo)志物。其標(biāo)準(zhǔn)需參考行業(yè)指南（如FDA《BioanalyticalMethodValidation》、EMAGuidelineonBioanalyticalMethodValidation），但結(jié)合早期試驗(yàn)特點(diǎn)適當(dāng)調(diào)整：|驗(yàn)證參數(shù)|早期試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)要求|特殊考量（vs.后期試驗(yàn)）||----------------|----------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------|分析驗(yàn)證：確保檢測結(jié)果的“準(zhǔn)確”與“穩(wěn)定”0504020301|精密度|日內(nèi)CV≤15%，日間CV≤20%|允許適當(dāng)放寬（因樣本量小，可接受≤20%的變異）||準(zhǔn)確度|回收率80%-120%（化學(xué)檢測）；偏差≤20%（免疫檢測）|重點(diǎn)關(guān)注“相對準(zhǔn)確度”（組間差異）而非絕對值||靈敏度|LOD需低于預(yù)期生物濃度；LOQ需滿足檢測需求（如最低可檢測的濃度）|基于藥效模型確定“最低有效濃度”，避免過度追求靈敏度||特異性|無交叉反應(yīng)（與結(jié)構(gòu)類似物、內(nèi)源性物質(zhì)的干擾≤20%）|針對早期試驗(yàn)可能的新型化合物，需預(yù)判潛在干擾物||線性范圍|覆蓋預(yù)期檢測濃度范圍（如1-100ng/mL）|確保覆蓋劑量爬坡期的濃度范圍|分析驗(yàn)證：確保檢測結(jié)果的“準(zhǔn)確”與“穩(wěn)定”實(shí)踐案例：某小分子靶向藥的PD標(biāo)志物（血漿磷酸化蛋白）檢測，初期使用ELISA法，但因樣本量少（每個(gè)時(shí)間點(diǎn)僅3-5例），日內(nèi)CV高達(dá)25%。后改用單分子免疫檢測（Simoa），靈敏度提升10倍，CV降至12%，滿足早期試驗(yàn)要求。生物學(xué)驗(yàn)證：建立標(biāo)志物與“藥物-疾病”機(jī)制的關(guān)聯(lián)分析驗(yàn)證通過后，需證明標(biāo)志物的“生物學(xué)意義”，即其變化能反映藥物作用或疾病進(jìn)程。生物學(xué)驗(yàn)證需結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)、動物模型和早期臨床數(shù)據(jù)：1.體外機(jī)制驗(yàn)證：-靶點(diǎn)engagement：通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證藥物與靶標(biāo)的結(jié)合（如表面等離子共振SPR測結(jié)合親和力）及下游信號通路變化（如Westernblot檢測蛋白磷酸化）；-劑量-效應(yīng)關(guān)系：在細(xì)胞水平觀察藥物濃度與標(biāo)志物變化的EC50是否一致，確保標(biāo)志物能反映藥效強(qiáng)度。生物學(xué)驗(yàn)證：建立標(biāo)志物與“藥物-疾病”機(jī)制的關(guān)聯(lián)2.動物模型驗(yàn)證：-藥效相關(guān)性：在疾病動物模型中，比較標(biāo)志物變化與療效終點(diǎn)（如腫瘤體積、生存期）的相關(guān)性；-毒性預(yù)警：觀察安全性標(biāo)志物（如腎臟損傷的KIM-1）是否在組織病理學(xué)損傷前出現(xiàn)變化，驗(yàn)證其早期預(yù)警價(jià)值。3.早期臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證：-動態(tài)變化趨勢：在I期患者中監(jiān)測給藥后標(biāo)志物的時(shí)序變化（如給藥后1h、6h、24h），判斷是否符合預(yù)期機(jī)制（如抑制劑應(yīng)快速降低標(biāo)志物水平）；-人群差異：探索標(biāo)志物在不同人群（如健康人/患者、基因突變型/野生型）中的基線差異，為后續(xù)精準(zhǔn)給藥提供線索。生物學(xué)驗(yàn)證：建立標(biāo)志物與“藥物-疾病”機(jī)制的關(guān)聯(lián)關(guān)鍵點(diǎn)：生物學(xué)驗(yàn)證的核心是“一致性”。若標(biāo)志物變化與機(jī)制預(yù)測矛盾（如某EGFR抑制劑用藥后p-EGFR未下調(diào)），需重新審視標(biāo)志物的合理性，而非僅依賴統(tǒng)計(jì)結(jié)果。臨床驗(yàn)證：探索標(biāo)志物與“臨床價(jià)值”的潛在關(guān)聯(lián)早期臨床驗(yàn)證不要求確證標(biāo)志物的臨床預(yù)測價(jià)值，但需初步探索其與臨床終點(diǎn)的“關(guān)聯(lián)趨勢”，為后期試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供假設(shè)。其標(biāo)準(zhǔn)需結(jié)合試驗(yàn)類型：1.FIH/劑量遞增試驗(yàn)（I期）：-安全性關(guān)聯(lián)：驗(yàn)證安全性標(biāo)志物能否預(yù)警劑量限制毒性（DLT）。例如，某免疫藥物的IL-6水平升高是否與細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）相關(guān)；-藥效關(guān)聯(lián)：標(biāo)志物變化是否與初步療效信號一致（如腫瘤標(biāo)志物下降與腫瘤縮小趨勢吻合）。臨床驗(yàn)證：探索標(biāo)志物與“臨床價(jià)值”的潛在關(guān)聯(lián)2.生物標(biāo)志物導(dǎo)向的IIa期試驗(yàn)：-人群篩選：驗(yàn)證預(yù)測標(biāo)志物能否識別“優(yōu)勢人群”。例如，某PARP抑制劑在BRCA突變患者中，DNA損傷標(biāo)志物（如γH2AX）升高是否與療效相關(guān)；-劑量探索：通過藥效標(biāo)志物確定“最低有效生物劑量”（MEBD），而非傳統(tǒng)MTD。統(tǒng)計(jì)方法：早期臨床驗(yàn)證不追求大樣本的P值，而注重效應(yīng)量和趨勢方向。可使用“點(diǎn)估計(jì)”和“置信區(qū)間”（如OR=2.5，95%CI:0.8-7.8），即使未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，若效應(yīng)方向一致，仍支持標(biāo)志物的潛在價(jià)值。05不同類型生物標(biāo)志物的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)差異：因“型”而異的策略不同類型生物標(biāo)志物的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)差異：因“型”而異的策略生物標(biāo)志物類型多樣，不同類型的作用機(jī)制和應(yīng)用場景不同，驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)需“個(gè)性化定制”。以下列舉三類常見標(biāo)志物的驗(yàn)證側(cè)重點(diǎn)：藥效標(biāo)志物：聚焦“機(jī)制驗(yàn)證”與“劑量-效應(yīng)關(guān)系”藥效標(biāo)志物直接反映藥物對靶點(diǎn)的作用，是早期試驗(yàn)的核心驗(yàn)證指標(biāo)。其標(biāo)準(zhǔn)需強(qiáng)調(diào)：-靶點(diǎn)engagement的金標(biāo)準(zhǔn)：例如，抗體類藥物需通過流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化驗(yàn)證靶細(xì)胞結(jié)合率（通常要求>80%）；小分子藥物需通過競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證靶點(diǎn)親和力（Ki<10nM）；-下游通路的級聯(lián)效應(yīng)：需檢測2-3個(gè)關(guān)鍵下游分子（如PI3K抑制劑檢測AKT/mTOR磷酸化），確保標(biāo)志物能反映整體通路激活狀態(tài)；-劑量-效應(yīng)關(guān)系的量化：通過“最大效應(yīng)（Emax）和半數(shù)有效濃度（EC50）”模型，明確標(biāo)志物變化與藥物劑量的數(shù)學(xué)關(guān)系，為劑量選擇提供依據(jù)。安全性標(biāo)志物：注重“早期預(yù)警”與“劑量-毒性關(guān)系”安全性標(biāo)志物需在臨床毒性出現(xiàn)前或早期提供預(yù)警，其標(biāo)準(zhǔn)需關(guān)注：-敏感性與特異性平衡：理想的安全性標(biāo)志物應(yīng)“高敏感（避免漏診）+高特異（避免誤診）”。例如，腎毒性標(biāo)志物NGAL需在血肌酐升高前6-12h升高，且與其他原因（如脫水）導(dǎo)致的NGAL升高相區(qū)分；-劑量-毒性關(guān)系的連續(xù)性：標(biāo)志物升高幅度應(yīng)與毒性嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（如輕度肝毒性ALT升高2倍，重度升高5倍）；-可逆性驗(yàn)證：停藥后標(biāo)志物能否恢復(fù)正常，反映毒性的可逆性（如某藥物導(dǎo)致的血小板減少，停藥后3-5天恢復(fù)）。預(yù)測標(biāo)志物：探索“人群分層”與“療效關(guān)聯(lián)”預(yù)測標(biāo)志物用于識別可能從藥物治療中獲益的人群，其早期驗(yàn)證需關(guān)注：01-基線水平的閾值設(shè)定：通過ROC曲線確定最佳cut-off值（如TMB≥10mut/Mb作為預(yù)測療效的閾值）；02-動態(tài)變化的療效關(guān)聯(lián)：不僅是基線水平，治療中標(biāo)志物變化（如ctDNA清除率）與療效的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)；03-生物學(xué)合理性：預(yù)測標(biāo)志物需與疾病機(jī)制直接相關(guān)（如ALK融合是非小細(xì)胞肺癌對ALK抑制劑敏感的預(yù)測標(biāo)志物，因ALK是驅(qū)動基因）。0406早期生物標(biāo)志物驗(yàn)證的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略早期生物標(biāo)志物驗(yàn)證的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管建立了標(biāo)準(zhǔn)體系，早期探索性試驗(yàn)的生物標(biāo)志物驗(yàn)證仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過創(chuàng)新方法與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)逐步解決。挑戰(zhàn)一：樣本量小導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)效力不足應(yīng)對策略：-優(yōu)先檢測“強(qiáng)效應(yīng)”標(biāo)志物：選擇預(yù)期效應(yīng)量大的標(biāo)志物（如OR>2.0），避免在弱效應(yīng)標(biāo)志物上消耗樣本；-利用“自身對照”設(shè)計(jì)：同一患者給藥前后對比，減少個(gè)體差異（如pairedt-test）；-貝葉斯統(tǒng)計(jì)方法：結(jié)合先驗(yàn)信息（如動物模型數(shù)據(jù)），在小樣本下更新概率判斷。挑戰(zhàn)二：新技術(shù)帶來的“驗(yàn)證滯后”組學(xué)技術(shù)（如單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組）能發(fā)現(xiàn)新型標(biāo)志物，但分析方法復(fù)雜、標(biāo)準(zhǔn)化程度低。應(yīng)對策略：-“驗(yàn)證-應(yīng)用”并行：在早期探索階段同步建立簡化版檢測方法（如從單細(xì)胞測序轉(zhuǎn)向targetedNGS）；-多中心協(xié)作驗(yàn)證：通過多中心數(shù)據(jù)共享，快速評估標(biāo)志物的普適性（如國際腫瘤生物標(biāo)志物聯(lián)盟ICGC）；-與監(jiān)管機(jī)構(gòu)早期溝通：FDA的“探索性IND”允許在早期試驗(yàn)中使用新技術(shù)，需提前提交驗(yàn)證方案。挑戰(zhàn)三：標(biāo)志物“動態(tài)變化”的監(jiān)測難題早期試驗(yàn)中，標(biāo)志物可能隨時(shí)