晚期腎癌免疫靶向聯(lián)合治療策略演講人CONTENTS晚期腎癌免疫靶向聯(lián)合治療策略晚期腎癌的病理生理特征與治療困境：聯(lián)合治療的邏輯起點(diǎn)免疫靶向聯(lián)合治療的臨床證據(jù)：從關(guān)鍵研究到實(shí)踐共識(shí)未來(lái)展望：從“聯(lián)合治療”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”的進(jìn)化方向總結(jié)：免疫靶向聯(lián)合治療——晚期腎癌治療的“新基石”目錄01晚期腎癌免疫靶向聯(lián)合治療策略晚期腎癌免疫靶向聯(lián)合治療策略作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究者與實(shí)踐者，我始終關(guān)注晚期腎癌治療策略的迭代與突破。晚期腎癌（尤其是轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌）因其高度異質(zhì)性和侵襲性，傳統(tǒng)治療手段療效有限，患者5年生存率一度不足10%。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）和酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）為代表的免疫靶向聯(lián)合治療，已成為晚期腎癌治療的“中流砥柱”。本文將從疾病本質(zhì)、治療瓶頸、聯(lián)合機(jī)制、臨床證據(jù)、實(shí)踐挑戰(zhàn)及未來(lái)方向六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述晚期腎癌免疫靶向聯(lián)合治療的策略與思考，旨在為同行提供兼具理論深度與實(shí)踐指導(dǎo)的參考。02晚期腎癌的病理生理特征與治療困境：聯(lián)合治療的邏輯起點(diǎn)疾病本質(zhì)：從分子分型到免疫微環(huán)境的復(fù)雜性腎細(xì)胞癌（RCC）中70%~80%為透明細(xì)胞癌（ccRCC），其核心驅(qū)動(dòng)事件為VHL基因失活，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-α（HIF-α）蓄積，進(jìn)而激活VEGF、PDGF、mTOR等下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤血管生成、代謝重編程和免疫逃逸。除VHL外，PBRM1、SETD2、BAP1等染色質(zhì)修飾基因的突變，進(jìn)一步定義了ccRCC的分子分型（如基于突變頻率的“VHL型”“PBRM1型”），不同分型對(duì)治療的敏感性存在顯著差異。更值得關(guān)注的是，晚期腎癌的腫瘤微環(huán)境（TME）呈現(xiàn)“免疫抑制”與“炎癥”并存的雙重特征：一方面，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)高表達(dá)，形成“免疫冷腫瘤”；另一方面，腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放炎性因子（如IL-6、TNF-α）誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，但同時(shí)也存在少量活化的CD8+T細(xì)胞，為免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)。這種“矛盾”的TME，單一治療模式難以實(shí)現(xiàn)全面控制，成為聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)。治療瓶頸：從單藥療效到耐藥機(jī)制的挑戰(zhàn)在免疫靶向聯(lián)合治療時(shí)代之前，晚期腎癌的治療經(jīng)歷了“細(xì)胞因子時(shí)代”（干擾素-α、白介素-2，ORR10%~20%）、“靶向單藥時(shí)代”（TKIs如索拉非尼、舒尼替尼，mTOR抑制劑如依維莫司，中位PFS8~11個(gè)月）和“免疫單藥時(shí)代”（PD-1抑制劑如帕博利珠單抗，ORR25%~30%）。盡管單藥治療延長(zhǎng)了患者生存，但仍有60%~70%的患者原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，其機(jī)制包括：1.免疫逃逸增強(qiáng)：腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)PD-L1、LAG-3等免疫檢查點(diǎn)，或增加Treg細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制T細(xì)胞功能；2.血管生成代償：TKIs靶向VEGFR后，腫瘤可通過(guò)FGF、Angiopoietin等旁路途徑恢復(fù)血管生成；3.腫瘤干細(xì)胞蓄積：治療壓力下，CD133+、CD44+等腎癌干細(xì)胞亞群存活，治療瓶頸：從單藥療效到耐藥機(jī)制的挑戰(zhàn)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。單一靶點(diǎn)或單一模式的治療，難以同時(shí)覆蓋“血管生成”“免疫逃逸”“腫瘤干細(xì)胞”等多重耐藥機(jī)制，這促使我們轉(zhuǎn)向“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的免疫靶向策略。二、免疫靶向聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制：從“1+1”到“>2”的生物學(xué)邏輯免疫靶向聯(lián)合治療并非簡(jiǎn)單的藥物疊加，而是基于對(duì)TME和信號(hào)通路交叉調(diào)控的深入理解，通過(guò)“免疫激活”與“血管normalization”的協(xié)同，打破“免疫抑制-腫瘤進(jìn)展”的惡性循環(huán)。其核心機(jī)制可概括為以下四個(gè)層面：靶向藥物：為免疫治療“鋪路”——改善TME的可及性VEGF抑制劑（TKIs或單抗）通過(guò)抑制腫瘤血管生成，不僅直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，更能“正?；碑惓５哪[瘤血管結(jié)構(gòu)：1.改善T細(xì)胞浸潤(rùn)：異常腫瘤血管壁通透性高、基底膜增厚，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。VEGF抑制劑可減少血管滲漏、促進(jìn)周細(xì)胞覆蓋，增加CD8+T細(xì)胞在腫瘤實(shí)質(zhì)中的浸潤(rùn)比例（“熱轉(zhuǎn)化”）；2.降低免疫抑制細(xì)胞活性：VEGF可直接誘導(dǎo)MDSCs和TAMs的募集，VEGF抑制劑則能減少這些細(xì)胞的數(shù)量，并抑制其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子；3.上調(diào)抗原呈遞：VEGF抑制劑可增加MHCI類分子在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，增靶向藥物：為免疫治療“鋪路”——改善TME的可及性強(qiáng)腫瘤抗原呈遞能力，為T細(xì)胞識(shí)別提供“信號(hào)1”。以侖伐替尼為例，其可通過(guò)靶向VEGFR1/2/3、FGFR1-4等，同時(shí)抑制血管生成和FGF介導(dǎo)的旁路激活，與PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)，T細(xì)胞浸潤(rùn)率可提升2~3倍（較單藥）。免疫治療：為靶向藥物“賦能”——激活長(zhǎng)效抗腫瘤免疫ICIs通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，解除T細(xì)胞抑制，其協(xié)同靶向藥物的核心在于“免疫記憶”的建立：1.逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：TKIs治療后的腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞表面PD-1、TIM-3等抑制性分子高表達(dá)，ICIs可恢復(fù)其增殖和殺傷功能；2.促進(jìn)T細(xì)胞克隆擴(kuò)增：靶向藥物釋放的腫瘤抗原（如免疫原性細(xì)胞死亡）被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）捕獲，激活的T細(xì)胞在ICIs的作用下可形成“克隆擴(kuò)增”，產(chǎn)生持久的抗腫瘤應(yīng)答；3.調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)：CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可通過(guò)增強(qiáng)APCs的活化，擴(kuò)大T細(xì)胞庫(kù)的多樣性，與PD-1抑制劑形成“互補(bǔ)”（前者作用于T細(xì)胞活化階段，后者作用于效應(yīng)階段）。信號(hào)通路交叉調(diào)控：從“單一靶點(diǎn)”到“網(wǎng)絡(luò)抑制”晚期腎癌的信號(hào)通路并非獨(dú)立存在，而是形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如：-VEGF/HIF-α通路可上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“血管生成-免疫逃逸”正反饋環(huán)；-mTOR通路不僅調(diào)控細(xì)胞增殖，還影響T細(xì)胞的代謝重編程（如糖酵解），抑制mTOR可改善T細(xì)胞功能；-FGF/FGFR通路激活可導(dǎo)致TKIs耐藥，而FGFR抑制劑（如倫伐替尼）與PD-1抑制劑聯(lián)用，可同時(shí)阻斷VEGF和FGF旁路。這種通路交叉性為聯(lián)合治療提供了“多點(diǎn)打擊”的可能，例如侖伐替尼（VEGFR/FGFR/PDGFR等多靶點(diǎn)）+帕博利珠單抗（PD-1抑制劑），可同時(shí)覆蓋8個(gè)以上與腎癌進(jìn)展相關(guān)的信號(hào)通路，顯著提高療效。生物標(biāo)志物：從“經(jīng)驗(yàn)性選擇”到“個(gè)體化聯(lián)合”盡管目前尚無(wú)理想的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但多項(xiàng)研究提示：-PD-L1表達(dá)：高PD-L1表達(dá)患者對(duì)PD-1抑制劑聯(lián)合TKIs的療效更優(yōu)（如KEYNOTE-426研究中PD-L1CPS≥1的患者ORR59.1%vs35.8%）；-IMDC風(fēng)險(xiǎn)分層：中低?；颊邚穆?lián)合治療中的獲益更顯著（如CheckMate214中，中低?；颊逴S47.1個(gè)月vs26.0個(gè)月）；-分子分型：BAP1突變患者對(duì)免疫治療的敏感性更高，而PBRM1突變患者可能從TKIs聯(lián)合治療中獲益更多。這些標(biāo)志物雖不成熟，但為個(gè)體化聯(lián)合治療提供了初步方向，未來(lái)需結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、免疫微環(huán)境）進(jìn)一步優(yōu)化。03免疫靶向聯(lián)合治療的臨床證據(jù)：從關(guān)鍵研究到實(shí)踐共識(shí)免疫靶向聯(lián)合治療的臨床證據(jù)：從關(guān)鍵研究到實(shí)踐共識(shí)基于上述機(jī)制，近年來(lái)多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)證實(shí)了免疫靶向聯(lián)合治療在晚期腎癌中的優(yōu)勢(shì)，不同聯(lián)合方案已在各指南中占據(jù)核心地位。以下按“PD-1/PD-L1抑制劑+TKI”“CTLA-4抑制劑+PD-1抑制劑+TKI”等類別，系統(tǒng)梳理關(guān)鍵研究證據(jù)：（一）PD-1/PD-L1抑制劑+VEGF抑制劑：一線治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”組合帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）-研究設(shè)計(jì)：全球多中心、III期、開(kāi)放標(biāo)簽，納入861例晚期腎透明細(xì)胞癌初治患者，隨機(jī)分為帕博利珠單抗（200mgQ3W）+阿昔替尼（5mgBID）vs舒尼替尼（50mgQD）。-療效結(jié)果：聯(lián)合治療組中位PFS15.4個(gè)月vs11.1個(gè)月（HR0.69，P<0.001），中位OS47.1個(gè)月vs26.0個(gè)月（HR0.60，P<0.001），3年OS率59.3%vs48.0%；ORR59.1%vs35.8%，完全緩解（CR）率5.8%vs1.9%。亞組分析顯示，無(wú)論IMDC風(fēng)險(xiǎn)分層（中低危/高危）、PD-L1表達(dá)狀態(tài)（CPS≥1/<1），聯(lián)合治療組均顯著獲益。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）-安全性：≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率62.9%vs58.1%，最常見(jiàn)的為高血壓（32%vs22%）、腹瀉（23%vs27%）、甲狀腺功能減退（19%vs3%），無(wú)新的安全性信號(hào)。2.納武利尤單抗+伊匹木單抗+侖伐替尼（CheckMate9KD研究）-研究設(shè)計(jì)：III期、開(kāi)放標(biāo)簽，對(duì)比納武利尤單抗（360mgQ3W）+伊匹木單抗（1mg/kgQ3W）+侖伐替尼（20mgQD）vs侖伐替尼單藥（20mgQD），納入137例患者（含ccRCC和非ccRCC，但以ccRCC為主）。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）-療效結(jié)果：聯(lián)合治療組中位PFS16.5個(gè)月vs8.3個(gè)月（HR0.51，P<0.001），ORR65.0%vs36.4%，CR率15.0%vs2.3%；在ccRCC亞組中，中位PFS17.9個(gè)月vs9.3個(gè)月，OS未成熟但趨勢(shì)明顯。-安全性：≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率73.5%vs36.4%，最常見(jiàn)的為高血壓（28%vs15%）、腹瀉（19%vs9%）、蛋白尿（15%vs5%），需關(guān)注免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）如肺炎（5%）、結(jié)腸炎（4%）的疊加風(fēng)險(xiǎn)。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）3.侖伐替尼+帕博利珠單抗（CLEAR研究）-研究設(shè)計(jì)：III期、開(kāi)放標(biāo)簽，納入1060例晚期腎透明細(xì)胞癌初治患者，隨機(jī)分為侖伐替尼（20mgQD）+帕博利珠單抗（200mgQ3W）、侖伐替尼（18mgQD）+依維莫司（5mgQD）vs侖伐替尼單藥（20mgQD）。-療效結(jié)果：聯(lián)合治療組中位PFS23.9個(gè)月vs14.8個(gè)月（HR0.68，P<0.001），ORR71.0%vs46.4%，CR率15.3%vs1.1%；中位OS未成熟，但1年OS率92.3%vs85.1%。-安全性：≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率73.4%vs70.1%，最常見(jiàn)為高血壓（32%vs29%）、腹瀉（25%vs22%）、蛋白尿（12%vs10%）。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）（二）CTLA-4抑制劑+PD-1抑制劑：高緩解率與持久生存的“雙免疫”組合納武利尤單抗+伊匹木單抗（CheckMate214研究）是晚期腎癌“雙免疫”治療的里程碑：-研究設(shè)計(jì)：III期、開(kāi)放標(biāo)簽，納入1096例晚期腎透明細(xì)胞癌初治患者，隨機(jī)分為納武利尤單抗（3mg/kgQ2W）+伊匹木單抗（1mg/kgQ2W，共4劑）vs舒尼替尼（50mgQD）。-療效結(jié)果：在中低危患者中，聯(lián)合治療組中位OS47.1個(gè)月vs26.0個(gè)月（HR0.63，P<0.001），ORR41.6%vs26.2%，CR率8.3%vs4.8%；在高?；颊咧?，OS無(wú)顯著差異（19.9個(gè)月vs15.3個(gè)月，HR0.83，P=0.11）。值得注意的是，聯(lián)合治療組有9%的患者達(dá)到CR，且其中70%在3年后仍無(wú)進(jìn)展。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）-安全性：≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率46.0%vs67.8%，最常見(jiàn)的為疲勞（12%vs18%）、腹瀉（8%vs12%）、皮疹（7%vs5%），irAEs如結(jié)腸炎（8%）、肝炎（5%）需及時(shí)干預(yù)。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）其他聯(lián)合策略：探索中的“三聯(lián)”與“雙靶向”組合盡管“免疫+靶向”已成為主流，但為進(jìn)一步提升療效，研究者探索了“三聯(lián)”方案（如PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑+TKI）和“雙靶向+免疫”方案：-三聯(lián)方案：如CheckMate9ER研究中，納武利尤單抗+伊匹木單抗+卡博替尼vs納武利尤單抗+伊匹木單抗，初步結(jié)果顯示三聯(lián)組ORR63%vs46%，但≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率高達(dá)78%，安全性挑戰(zhàn)突出；-雙靶向+免疫：如阿西替尼（VEGFR抑制劑）+卡博替尼（MET/AXL/VEGFR抑制劑）+帕博利珠單抗，早期臨床數(shù)據(jù)顯示ORR72%，但高血壓、手足綜合征等毒性顯著增加，需嚴(yán)格篩選患者。四、臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“循證證據(jù)”到“個(gè)體化決策”盡管免疫靶向聯(lián)合治療療效顯著，但在臨床實(shí)踐中，仍需面對(duì)療效預(yù)測(cè)、不良反應(yīng)管理、特殊人群治療等多重挑戰(zhàn)?；谖业呐R床經(jīng)驗(yàn)，以下問(wèn)題需重點(diǎn)關(guān)注：帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）療效預(yù)測(cè)：如何篩選“優(yōu)勢(shì)人群”？目前尚無(wú)理想的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但可通過(guò)以下策略優(yōu)化患者選擇：1.整合臨床與分子特征：結(jié)合IMDC風(fēng)險(xiǎn)分層（中低危更傾向從聯(lián)合治療中獲益）、PD-L1表達(dá)（CPS≥1提示可能獲益）、分子分型（如BAP1突變患者對(duì)ICIs更敏感）以及ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（治療4周后ctDNA清除提示療效更好）；2.影像學(xué)早期評(píng)估：聯(lián)合治療后的“假性進(jìn)展”（irAEs導(dǎo)致的暫時(shí)性腫瘤增大）發(fā)生率約5%~10%，需通過(guò)PET-CT或延遲影像學(xué)評(píng)估（8~12周）鑒別，避免過(guò)早停藥；3.患者功能狀態(tài)：ECOGPS評(píng)分≥2或合并嚴(yán)重合并癥（如未控制的高血壓、心功能不全）的患者，需謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合方案，優(yōu)先推薦低毒性組合（如帕博利珠單抗+阿昔替尼）。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）不良反應(yīng)管理：如何平衡“療效與毒性”？免疫靶向聯(lián)合治療的TRAEs具有“異質(zhì)性”（靶向藥物毒性以血管性、皮膚性為主，免疫治療毒性以irAEs為主）和“疊加性”，需建立“分級(jí)管理-多學(xué)科協(xié)作”體系：1.常見(jiàn)TRAEs的處理：-高血壓：發(fā)生率30%~40%，需常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓，優(yōu)先選用ACEI/ARB類藥物，聯(lián)合治療期間血壓目標(biāo)<140/90mmHg；-蛋白尿：發(fā)生率10%~15%，需定期尿常規(guī)和24小時(shí)尿蛋白定量，≥2級(jí)時(shí)TKI減量，≥3級(jí)時(shí)永久停藥；-irAEs：如肺炎（發(fā)生率2%~5%）、結(jié)腸炎（3%~8%）、內(nèi)分泌疾?。谞钕俟δ軠p退10%~20%，腎上腺功能不全1%~3%），需根據(jù)CTCAE分級(jí)使用糖皮質(zhì)激素（如1~2級(jí)：潑尼松0.5~1mg/kg/d；3~4級(jí)：甲潑尼龍1~2mg/kg/d），激素?zé)o效者需英夫利昔單抗或靜脈免疫球蛋白。帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）不良反應(yīng)管理：如何平衡“療效與毒性”？BCA-器官移植患者：ICIs可能誘發(fā)移植器官排斥，通常不推薦使用。-老年患者（≥75歲）：TKI起始劑量可減量（如阿昔替尼從3mgBID開(kāi)始），避免過(guò)度治療；-自身免疫性疾病患者：需評(píng)估疾病活動(dòng)度，活動(dòng)期患者慎用ICIs，穩(wěn)定期可從小劑量起始并密切監(jiān)測(cè)；ACB2.特殊人群的毒性預(yù)防：帕博利珠單抗+阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）特殊人群治療：如何突破“治療禁區(qū)”？1.肝轉(zhuǎn)移患者：肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大（>50%）或肝功能異常（Child-PughB級(jí)）的患者，TKIs代謝可能加重肝損傷，推薦PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合低劑量TKI（如侖伐替尼10mgQD），同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肝功能；2.腦轉(zhuǎn)移患者：既往認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移是免疫治療的“禁區(qū)”，但CheckMate9ER研究顯示，納武利尤單抗+卡博替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者的中位顱內(nèi)PFS9.5個(gè)月，且安全性可控，對(duì)于無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，可先行聯(lián)合治療，必要時(shí)聯(lián)合局部放療；3.非透明細(xì)胞腎癌（如乳頭狀腎癌、嫌色細(xì)胞腎癌）：目前證據(jù)有限，但KEYNOTE-426研究中納入10%非ccRCC患者，聯(lián)合治療組ORR40%，提示PD-1抑制劑+TKIs可能成為潛在選擇，需更多研究驗(yàn)證。04未來(lái)展望：從“聯(lián)合治療”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”的進(jìn)化方向未來(lái)展望：從“聯(lián)合治療”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”的進(jìn)化方向盡管當(dāng)前免疫靶向聯(lián)合治療已顯著改善晚期腎癌患者預(yù)后，但仍有30%~40%的患者原發(fā)性耐藥和多數(shù)患者繼發(fā)性耐藥。未來(lái)研究需從以下方向突破：生物標(biāo)志物的深度挖掘：實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”1.多組學(xué)標(biāo)志物：整合基因組（如TMB、VHL突變狀態(tài)）、轉(zhuǎn)錄組（如干擾素-γ信號(hào)基因表達(dá)）、蛋白組（如PD-L1、LAG-3）和免疫微環(huán)境特征（如CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度），建立預(yù)測(cè)模型；2.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物：通過(guò)ctDNA監(jiān)測(cè)耐藥突變（如MET擴(kuò)增、AXL過(guò)表達(dá)）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）計(jì)數(shù)評(píng)估療效，指導(dǎo)治療方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整。新型聯(lián)合策略的探索：突破“耐藥瓶頸”2.免疫治療+代謝調(diào)節(jié)：如PD-1抑制劑+IDO抑制劑（indoximod）或谷氨酰胺抑制劑（CB-839），逆轉(zhuǎn)腫瘤代謝微環(huán)境的免疫抑制；1.雙免疫+新型靶點(diǎn)：如PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑+TIGIT抑制劑（tiragolumab）或LAG-3抑制劑（relatlimab），通過(guò)阻斷多個(gè)免疫檢查點(diǎn)進(jìn)一步激活