顫動(房顫)消融圍手術(shù)期的有效性及安全性。本研究為單中心病例對照研究。連續(xù)入選2021年1月至2023年12月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院服用利伐沙班≥3周并擬行房顫消融術(shù)或電復(fù)律治療的NVAF患者。根據(jù)患者入院前21d內(nèi)服用利伐沙班的類型分為國產(chǎn)利伐沙班組(國產(chǎn)組)及原研利伐沙班組(原心動圖指標(biāo)，經(jīng)食管超聲心動圖或左心房計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像 (CTA)檢測的左心耳血流狀態(tài)和從房顫消融術(shù)開始至術(shù)后30d血栓栓塞及出血事件。有效性通過房顫消融術(shù)開始至術(shù)后30d發(fā)生的血栓栓塞事件來評估。安全性通過從房顫消融術(shù)開始至術(shù)后30d發(fā)生結(jié)果共納入NVAF患者1139例，其中男743例，年齡(63.9±10.3) (0.0,2.0)分，國產(chǎn)組591例(51.9%,591/1139),原研組548例(48.1%,548/1139)。所有患者PT升高的最大倍數(shù)<1.6倍正常13.3)s對12.5(11.9,13.4)s,Z=-1.394,P=0.163]。多因素回耳血流狀態(tài)(未見慢血流或血栓形成/慢血流/血栓形成)無相關(guān)性 945例(83.0%,945/1139)患者行房顫消融術(shù)，兩組患者血栓栓塞對0,P=0.253);出血(2.0%(10/508)對2.7%(12/437),x2=0.625,相似。左心耳形成血栓造成腦卒中↓。非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(non-vitaminKantagonistoralanticoagulant,NOAC)抗凝效果優(yōu)于傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑(華法林),由于其起效迅速、不需要及直接Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群酯)是目前臨床實(shí)踐中常用的新型口服抗凝藥。但因價格昂貴，NOAC為房顫患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(一致性評價)有效過濾了低價劣質(zhì)的仿制藥。自2019年國家開始實(shí)施藥品集中帶量采購(集采)政策，有效降低藥品價格，減輕患者負(fù)擔(dān)，提升藥品可及性5。國家在集采前對藥品進(jìn)行一致性評價，肯定了集采藥品的有效性，而一致性評價只能間接預(yù)測藥品臨床效果。5年來國內(nèi)多項(xiàng)研究聚焦集采政策及相關(guān)藥品，但均局限于集采政策改變急慢性病的用藥結(jié)構(gòu)以及政策對醫(yī)保、醫(yī)院及企業(yè)的影響[6-8]。關(guān)于國產(chǎn)藥或集采藥品與原研藥之間的有效性及安全性的比較研究較少。研究證實(shí)大部分仿制藥同原自2021年利伐沙班進(jìn)入第5批集中采購目錄，平均降價98%133]。以集采利伐沙班為代表的國產(chǎn)利伐沙班已成為臨床抗凝藥的主流，目前鮮有關(guān)于國產(chǎn)利伐沙班在真實(shí)世界的研究。本研究旨在比較國產(chǎn)利伐沙班與原研利伐沙班(拜瑞妥，德國拜耳公司)在NVAF患者中房顫消融圍手術(shù)期的有效性及安全性。對象和方法本研究為單中心病例對照研究。連續(xù)入選2021年1月至2023年12月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院擬行房顫消融術(shù)或電復(fù)律的房顫患者進(jìn)行分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②心電圖或動態(tài)心電圖確診房顫；③患者入院前清晨規(guī)律服用利伐沙班≥3周；④入院 (transesopha-gealechocardiography,TEE)或左心房計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(computerizedtomographyangiography,CTA)檢查。重度及以上二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣置換術(shù)后);③入院前21d內(nèi)、住院期間或房顫消融術(shù)后30d內(nèi)更換利伐沙班生產(chǎn)廠商或調(diào)整利伐沙學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(審批號：2024-SR-628)。本研收集患者性別、年齡、體重、基本醫(yī)療保險(xiǎn)(醫(yī)保)、最高教育凝血酶原時間(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶時間、醇；血小板計(jì)數(shù)；N末端腦鈉肽前體(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP)水平等信息。根據(jù)慢性腎臟病流行病學(xué)方程計(jì)算患者估測的腎小球?yàn)V過率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)。PT正常范圍為8.0～14.0s。房CTA檢查評估左心房或左心耳血流狀態(tài)，血流狀態(tài)分為血栓形成、慢血流及未見左心房慢血流或血栓形成。房顫消融術(shù)采用雙側(cè)股靜脈入路，消融過程中，通過靜脈滴入肝素將活化凝血時間維持在300s以上。結(jié)合住院期間病歷及電話回訪收集患者消融術(shù)后30d內(nèi)血栓栓塞及出血事件發(fā)生情況。3.有效性及安全性評價：有效性為從房顫消融術(shù)開始至術(shù)后30d血栓栓塞事件，血栓栓塞包括腦卒中及其他全身性栓塞。腦卒中為持續(xù)超過24h的定位體征，且頭顱CT或磁共振成像證實(shí)相應(yīng)位置新出現(xiàn)的梗死。安全性為從消融手術(shù)開始至術(shù)后30d發(fā)生的出血并發(fā)癥。大出血為需要心臟引流或外科干預(yù)的心包積液、需要手術(shù)治療的穿刺部位血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺以及需要輸血的其他出血適用證。應(yīng)用SPSS29.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x?±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q,Q)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(Wilcoxon秩和檢驗(yàn)),多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析評估影響利伐沙班谷濃度時PT升高的因素。R0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入NVAF患者1139例，其中男743例，年齡(63.9±10.3)評分1.0(0.0,2.0)分。國產(chǎn)組591例(51.9%,591/1139),原研組548例(48.1%,548/1139)。國產(chǎn)組NVAT患者較原研組年輕[(62.9±10.2)歲對(65.0±10.4)歲，t=-3.516,P<0.001],2=13.219,P0.001],服用標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班比例低[5.6%(33/591)對8.0%(44/548),x2=7.686,P=0.021],CHA?DS?-VASc評分低[(2.2±1.5)分對(2.5±1.6)分，t=-2.696低[367.6(111.6,789.1)ng/L對529.2(192.9,957.8)ng/L,Z=-2.449,P0.001],而低密度脂蛋白膽固醇高[(2.6±0.7)μmol/L對(15.3±6.5)μmol/L,t=3.054,P=0.002]。兩組患者在 表11139例服用國產(chǎn)和原研利伐沙班的非瓣膜性心房顫動1/x2lZ值男[例(%)]年齡(歲，xs)基本醫(yī)療保險(xiǎn)[例(%)]學(xué)歷[例(%)]中學(xué)中專/大專/本科及以上首診至入院時間[月，M(Q,Q?)]9.0(2.0,36.0)9.0(2.0,41.持續(xù)性心房顫動[例(%)]房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)[例(%)]利伐沙班劑量[例(%)]10mg每日1次15mg每日1次體重(kg,x±s)CHA?DS?-VASc評分(分，x±s)CHADS?-VASe評分≥3分(女)12分(男)HAS-BLED評分[M(Q,Q)]HAS-BLED評分≥3分[例(%)]合并癥[例(%)]合并用藥[例(%)]超聲心動圖(x±s)NT-proBNP[ng/L,M(Q,Q428.1(144.1,878.3)367.6(111.6,789.1)529.2(NT-proBNP>2倍“[例(%)]23.1±11.022.7±9.0總膽紅素(μmol/L,x±s)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L,x±s)血小板計(jì)數(shù)(×10°/L,±s)注：CHA?DS?-VASe評分為非瓣膜病性心房顫動(房顫)患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)評分；HAS-BLED評分為房顫抗凝出血評分；CCB為鈣通2.凝血功能：963例(84.5%,963/1139)患者PT正常，178例(15.6%,178/1139)PT升高(>14.0s)。國產(chǎn)組與原研組NVAF患者PT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.5(11.8,13.3)s對12.5(11.9,13.4)s,Z=-1.394,P=0.163]。國產(chǎn)組患者PT升高的比例較低[13.4%(79/591)對18.1% (99/549),x2=4.761,P=0.029],PT升高的最大倍數(shù)為<1.4倍正常值，而原研組患者PT升高的最大倍數(shù)為<1.6倍正常值(表2)。表21139例非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班類型對凝國產(chǎn)組ux2lZ值凝血酶原時間(s,MQ,,Q)]凝血酶原時間>14.0s[例(%)]99(18.1)活化部分凝血活酶時間(s,±s)纖維蛋白原(s,±s)凝血酶時間(s,x±s)D二聚體[mg/L,M(Q,Q)]894例(78.5%,894/1139)房顫患者服用利伐沙班劑量為15mg13.3)s對12.5(11.9,13.6)s,Z=-2.019,P=0.043],PT升高比例也稍低[14.1%(68/483)對20.2%(83/411),x2=5.917,P=0.015]。國產(chǎn)組PT升高的最大倍數(shù)為<1.4倍正常值，而原研組患者PT升高的最大倍數(shù)為<1.5倍正常值。(2)凝血酶原時間的影響因素：單因素分析顯示，利伐沙班類型與PT升高相關(guān)。經(jīng)校正性別、年齡、體重、合并惡性腫瘤病史、利伐沙班劑量、合并使用非二氫吡啶類CCB、左心室射血分?jǐn)?shù)、血清多因素Logistic回歸分析顯示利伐沙班類型與PT升高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)在每日1次15mg劑量亞組患者中，經(jīng)校正性別、年齡、體重、合并惡性腫瘤病史、合并使用非二氫吡啶類C數(shù)后，多因素Logistic回歸分析顯示利伐沙班類型與PT升高差異無(3)其他凝血指標(biāo)：在每日1次15mg劑量亞組，國產(chǎn)組和原139)出現(xiàn)左心耳慢血流，938例(82.4%,938/1139)左心耳未見血栓形成或慢血流，每日1次15mg劑量亞組分析結(jié)果與全部患者分析結(jié)果一致，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.154)。②PT與左心中位PT為12.4(11.8,13.3)s,左心耳慢血流的PT為12.7(12.1,12.7)s,左心耳血栓形成的PT為12.4(11.8,14.3)s。不同左心耳血流狀態(tài)下利伐沙班谷濃度時PT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。每日1次15mg劑量亞組患者中，不同左心耳血流狀態(tài)下利伐沙班谷濃度時中位PT與全體患者一致，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.4(11.8,13.4)s對12.7(11.9,13.7)s對12.4(11.8,14.6)s,P=0.042]。4.心房顫動消融術(shù)圍手術(shù)期有效性及安全性評價：共945例(83.0%,945/1139)房顫患者接受了房顫消融術(shù)，原研組患者年齡大[(63.9±10.3)歲對(62.3±10.1)歲，t=2.482,P=0.013],中位NT-proBNP水平高[492.1(163.1,882.4)ng/L對333.8(102.0,714.8)ng/L,Z=3.893,P0.001],低密度脂蛋白低[(2.5±0.7)mmol/L對(2.6±0.7)mmol/L,t=-2.502,P=0.013]。兩組患者性別、體重、CHA?DS?-VASc評分、利伐沙班劑量、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥、外周動脈疾病、心力衰竭、缺血性腦梗死、全身栓塞、腦卒中、惡性腫瘤史)、合并用藥(抗血小板藥、非二氫吡啶類CCB)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.050)。3例發(fā)生血栓栓塞事件，22例發(fā)生出血事件，其中11例為大出血事件(表3)。圍手術(shù)期出血和凝血相關(guān)并發(fā)癥[例(%)]/x2值0-0-總出血一假性動脈瘤(介入或外科)-動靜脈瘺(介人或外科)0消化道出血(輸血)0-心包積液(保守)0-假性動脈瘤(保守)0-穿刺點(diǎn)血腫0(1)有效性評價：3例腦梗死事件均發(fā)生于國產(chǎn)組，相較于原研組，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.6%(3/508)對0,P=0.253]。腫瘤史、利伐沙班劑量、左心室射血分?jǐn)?shù)、血清NT-proBNP、總膽紅回歸分析顯示利伐沙班類型與房顫消融圍手術(shù)期腦梗死差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.993)。(2)安全性評價：國產(chǎn)組與原研組患者出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2.0%(10/508)對2.7%(12/437),x2=0.625,P=0.429]。11例大出血事件，PT為11.9～16.7s(<1.2倍正常值)。經(jīng)校正性數(shù)后，多因素Logistic回歸分析顯示利伐沙班類型與房顫消融圍手術(shù)期大出血差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.120)。大出血事件中心包積液4例，其中2例經(jīng)外科開胸探查及破口縫扎治療好轉(zhuǎn)，2例經(jīng)留置心包引流好轉(zhuǎn)；假性動脈瘤6例，其中5例行局部注射凝血酶封堵治療好轉(zhuǎn)；動靜脈瘺1例，經(jīng)股動脈支架植入后好轉(zhuǎn)；消化道出血1例，血紅蛋白水平較入院下降26g/L,予輸(P=0.363)。同時，發(fā)生其他出血事件13例，其中未引流或外科干預(yù)的心包積液1例，未介入或外科干預(yù)的假性動脈瘤1例，穿刺點(diǎn)血腫8例，血尿2例，兩組患者在其他非大出血事件方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在每日1次15mg亞組患者中，兩組患者血栓栓塞、總出血、大出血及其他非大出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.506,P沙班谷濃度時PT大多小于正常上限1.5倍，國產(chǎn)與原研利伐沙班PT分布相似；利伐沙班類型對PT升高及左心耳血流狀態(tài)的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.253);在接受單獨(dú)房顫消融治療的NVAF患者圍手利伐沙班是口服直接凝血因子Xa抑制劑，可劑量依賴性抑制血研究發(fā)現(xiàn)，PT可在一定程度上反映利伐沙班的抗凝活性，服劑量及低于標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班的患者PT呈劑量依賴性延長(血藥濃度50～100ng/ml內(nèi)呈弱相關(guān)性),隨著濃度的增加，這種相關(guān)性會變得更弱，通常120ng/ml利伐沙班可使多數(shù)類型的PT試驗(yàn)延長18],PT在服藥后如顯著延長(2倍以上)提示出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，大部分服用國產(chǎn)利伐沙班的房顫患者PT分布在正常上限1.4PT倍數(shù)均稍低，兩組患者中位PT值、中位PT倍數(shù)均在正常參考范