第一章變異的基礎(chǔ)概念與類型第二章基因突變與基因重組第三章染色體變異第四章變異與遺傳平衡第五章變異在進(jìn)化中的作用第六章現(xiàn)代生物技術(shù)中的變異應(yīng)用01第一章變異的基礎(chǔ)概念與類型第1頁(yè)引入：變異的普遍性人類身高的地區(qū)差異孟德?tīng)柾愣箤?shí)驗(yàn)的F2代性狀分離變異的生物學(xué)意義數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）數(shù)據(jù)來(lái)源：《遺傳學(xué)原理》（第九版）提出問(wèn)題：如果沒(méi)有變異，生物多樣性如何維持？第2頁(yè)分析：變異的定義與分類基因突變?nèi)旧w變異基因重組DNA序列的改變，如鐮刀型細(xì)胞貧血癥中的血紅蛋白β鏈基因突變（Glu6Val）染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)量的改變，如貓叫綜合征（5號(hào)染色體短臂缺失）減數(shù)分裂過(guò)程中同源染色體交叉互換或自由組合，如ABO血型系統(tǒng)的形成第3頁(yè)論證：變異的影響因素物理因素化學(xué)因素生物因素紫外線導(dǎo)致人類皮膚癌的發(fā)病率增加30%（WHO數(shù)據(jù)）二噁英（TCDD）干擾芳香烴受體（AHR）導(dǎo)致基因表達(dá)異常逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV整合到宿主基因組，引發(fā)約5%的成人癌癥第4頁(yè)總結(jié)：變異的意義變異的適應(yīng)性意義變異與遺傳病的關(guān)系現(xiàn)代生物技術(shù)中的應(yīng)用加拉帕戈斯群島的象龜貝殼形狀變異說(shuō)明變異的適應(yīng)性意義多基因遺傳病如高血壓，患病率高達(dá)10%（中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒）基因編輯技術(shù)（如CRISPR）可用于修復(fù)遺傳病02第二章基因突變與基因重組第5頁(yè)引入：基因突變的發(fā)現(xiàn)故事格里菲斯肺炎鏈球菌實(shí)驗(yàn)現(xiàn)代基因突變檢測(cè)案例基因突變的生物學(xué)意義S型細(xì)菌的DNA使R型細(xì)菌轉(zhuǎn)化，首次暗示遺傳物質(zhì)是DNA通過(guò)NGS技術(shù)分析肺癌患者腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變率高達(dá)50%提出問(wèn)題：基因突變?nèi)绾伟l(fā)生在DNA序列中？第6頁(yè)分析：基因突變的類型與機(jī)制點(diǎn)突變插入/缺失DNA復(fù)制過(guò)程中的突變機(jī)制堿基替換：如苯丙酮尿癥（AASP454V，Guanine→Adenine）如CFTR基因的ΔF508突變（7個(gè)堿基缺失）導(dǎo)致囊性纖維化錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)：正常情況下校正率>99.9%（NatureReviewsMolecularCellBiology）第7頁(yè)論證：基因重組的生物學(xué)意義減數(shù)分裂中的基因重組基因工程中的重組技術(shù)噬菌體包裝實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)果蠅X染色體上，連鎖基因的重組率等于交換頻率（Haldane法則）PCR擴(kuò)增：通過(guò)引物設(shè)計(jì)（如GibsonAssembly）定向融合基因通過(guò)λ噬菌體DNA與宿主細(xì)菌基因組重組，構(gòu)建基因文庫(kù)第8頁(yè)總結(jié)：變異的檢測(cè)與應(yīng)用變異檢測(cè)技術(shù)變異在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用倫理討論Sanger測(cè)序：?jiǎn)魏塑账釞z測(cè)精度達(dá)99.99%（GenomeBiology）EGFR-TK抑制劑（如吉非替尼）對(duì)EGFR突變的肺癌患者療效達(dá)70%基因編輯嬰兒是否應(yīng)該被允許？03第三章染色體變異第9頁(yè)引入：染色體變異的實(shí)例唐氏綜合征果蠅X染色體非整倍體表型染色體變異的生物學(xué)意義患兒具有47條染色體（45,XX,+21），智力障礙發(fā)生率1/700（WHO數(shù)據(jù)）XO個(gè)體（雄性不育）與XX個(gè)體（正常）的形態(tài)特征差異提出問(wèn)題：染色體變異如何發(fā)生？如何檢測(cè)？第10頁(yè)分析：染色體結(jié)構(gòu)變異缺失重復(fù)易位如貓叫綜合征（5p-）導(dǎo)致嬰兒哭聲似貓叫，發(fā)病率1/50000如特納綜合征（45,X,del(短臂)）女性身材矮小，發(fā)病率1/2000如Ph染色體（t(9;22)）易位導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）第11頁(yè)論證：染色體數(shù)目變異非整倍體多倍體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)三體：如Patau綜合征（47,XX,+13），存活率極低水稻六倍體（2n=6x）：產(chǎn)量比二倍體高50%通過(guò)FISH檢測(cè)染色體數(shù)目異常，靈敏度達(dá)99.5%第12頁(yè)總結(jié)：染色體變異的診斷與干預(yù)診斷技術(shù)干預(yù)措施前瞻性研究G顯帶核型分析：常規(guī)染色體檢測(cè)，檢出率85%遺傳咨詢：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)夫婦提供產(chǎn)前篩查單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)能否發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體變異？04第四章變異與遺傳平衡第13頁(yè)引入：哈代-溫伯格平衡的驗(yàn)證人類ABO血型系統(tǒng)的頻率數(shù)據(jù)孟德?tīng)柾愣闺s交實(shí)驗(yàn)的F2代比例遺傳平衡的生物學(xué)意義在廣東漢族人群中，IA=0.28，IB=0.11，i=0.61驗(yàn)證分離定律：F2代比例接近3:1提出問(wèn)題：如果種群不滿足平衡條件，說(shuō)明什么？第14頁(yè)分析：遺傳平衡定律的應(yīng)用哈代-溫伯格方程鐮刀型細(xì)胞貧血癥的平衡計(jì)算種群基因型頻率p2+2pq+q2=1，其中p+q=1在瘧疾高發(fā)區(qū)，雜合子（AS）占70%，純合子（AA,SS）各15%通過(guò)已知的雜合子頻率，推算突變率第15頁(yè)論證：影響遺傳平衡的因素非隨機(jī)交配基因流實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表兄妹結(jié)婚后代發(fā)病率增加3-4倍非洲裔美國(guó)人群體中鐮刀型細(xì)胞貧血癥高發(fā)通過(guò)基因型頻率變化監(jiān)測(cè)種群遺傳結(jié)構(gòu)第16頁(yè)總結(jié)：遺傳多樣性保護(hù)保護(hù)措施現(xiàn)代應(yīng)用挑戰(zhàn)保留遺傳多樣性：如大熊貓圈養(yǎng)計(jì)劃通過(guò)SNP芯片檢測(cè)群體結(jié)構(gòu)氣候變化對(duì)種群遺傳多樣性的影響05第五章變異在進(jìn)化中的作用第17頁(yè)引入：化石記錄中的進(jìn)化證據(jù)三葉蟲(chóng)化石演化路徑現(xiàn)代生物的適應(yīng)性進(jìn)化案例變異與進(jìn)化的關(guān)系通過(guò)比較5億年前的三葉蟲(chóng)與現(xiàn)生甲殼類，發(fā)現(xiàn)頭部甲殼演化出復(fù)雜附肢加拉帕戈斯地雀喙型分化提出問(wèn)題：變異如何轉(zhuǎn)化為適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)？第18頁(yè)分析：自然選擇的機(jī)制拉馬克與達(dá)爾文的對(duì)比適應(yīng)度（Fitness）量化理論模型拉馬克：用進(jìn)廢退（如giraffeneckelongation）果蠅實(shí)驗(yàn)：抗旋轉(zhuǎn)突變體生存率提高20%Lotka-Volterra方程描述選擇壓力第19頁(yè)論證：進(jìn)化路徑的多樣性趨同進(jìn)化平行進(jìn)化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)蝙蝠與鳥(niǎo)類的飛行器適（翼膜）和形態(tài)（前肢演化）不同物種獨(dú)立進(jìn)化出相似性狀，如深海生物的發(fā)光器官通過(guò)基因樹(shù)與物種樹(shù)驗(yàn)證進(jìn)化關(guān)系第20頁(yè)總結(jié)：現(xiàn)代進(jìn)化理論的整合中性進(jìn)化理論進(jìn)化基因組學(xué)倫理延伸非適應(yīng)性變異的隨機(jī)固定通過(guò)比較全基因組，發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性選擇位點(diǎn)基因編輯技術(shù)是否應(yīng)該由誰(shuí)監(jiān)管？06第六章現(xiàn)代生物技術(shù)中的變異應(yīng)用第21頁(yè)引入：基因編輯技術(shù)的突破CRISPR-Cas9技術(shù)原理農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用案例基因編輯技術(shù)的生物學(xué)意義通過(guò)gRNA識(shí)別DNA位點(diǎn)，Cas9酶進(jìn)行切割抗病水稻（T-DNAinsertion導(dǎo)致抗白葉枯?。┨岢鰡?wèn)題：如何精確控制變異？第22頁(yè)分析：基因編輯的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)單堿基替換基因敲除實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如修復(fù)鐮刀型細(xì)胞貧血癥致病基因構(gòu)建sgRNA表達(dá)載體+Cas9表達(dá)載體，顯微注射至受精卵小鼠基因敲除模型建立周期平均3個(gè)月第23頁(yè)論證：變異檢測(cè)的自動(dòng)化高通量測(cè)序合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通過(guò)微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞測(cè)序構(gòu)建抗酸大腸桿菌用于疫苗生