析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的優(yōu)化策略演講人01引言：腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與析因設(shè)計(jì)的價(jià)值02析因設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)理論框架與腫瘤應(yīng)用邏輯03腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中析因設(shè)計(jì)的應(yīng)用瓶頸04析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的優(yōu)化策略05總結(jié)與展望：析因設(shè)計(jì)在腫瘤聯(lián)合治療中的核心價(jià)值再審視目錄析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的優(yōu)化策略01引言：腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與析因設(shè)計(jì)的價(jià)值引言：腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與析因設(shè)計(jì)的價(jià)值腫瘤治療的核心目標(biāo)在于通過(guò)多藥聯(lián)合實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效、延緩耐藥、降低毒性，而科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)是驗(yàn)證聯(lián)合方案有效性的基石。在臨床實(shí)踐中，腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)常面臨兩大核心矛盾：一方面，藥物組合的數(shù)量隨藥物種類增加呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)（如3種藥物聯(lián)合即有8種單用/雙用/三用組合），傳統(tǒng)逐一驗(yàn)證的方法耗時(shí)耗力且難以捕捉交互作用；另一方面，腫瘤患者異質(zhì)性強(qiáng)、治療窗口窄，如何在有限的樣本量?jī)?nèi)準(zhǔn)確評(píng)估不同藥物組合的療效與毒性，成為試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵難題。析因設(shè)計(jì)（FactorialDesign）作為多因素試驗(yàn)的高效方法，通過(guò)系統(tǒng)安排藥物組合，可同時(shí)評(píng)估各藥物的主效應(yīng)及交互作用，為多藥聯(lián)合試驗(yàn)提供理論框架。然而，傳統(tǒng)析因設(shè)計(jì)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在局限性：如未充分考慮腫瘤藥物的PK/PD特性、忽略患者異質(zhì)性、樣本量估算不合理等?；诠P者在腫瘤臨床試驗(yàn)中的實(shí)踐與思考，本文將從析因設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)出發(fā)，剖析當(dāng)前應(yīng)用瓶頸，提出針對(duì)性的優(yōu)化策略，并結(jié)合案例探討其在提升試驗(yàn)效率與精準(zhǔn)性中的實(shí)踐價(jià)值。02析因設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)理論框架與腫瘤應(yīng)用邏輯1析因設(shè)計(jì)的核心概念與類型析因設(shè)計(jì)的本質(zhì)是通過(guò)“全因子組合”系統(tǒng)研究多個(gè)因素（如藥物、劑量、給藥順序）對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響。其核心優(yōu)勢(shì)在于“一次試驗(yàn)，多重分析”：不僅能評(píng)估各因素的獨(dú)立效應(yīng)（主效應(yīng)），還能揭示因素間的協(xié)同或拮抗作用（交互效應(yīng)）。根據(jù)因素水平與組合方式，析因設(shè)計(jì)可分為以下類型：2.1.1完全析因設(shè)計(jì)（FullFactorialDesign）所有因素各水平的全面組合，如2種藥物×2個(gè)劑量×2個(gè)給藥時(shí)間共8個(gè)試驗(yàn)組。該設(shè)計(jì)能提供最完整的交互效應(yīng)信息，但當(dāng)因素或水平數(shù)增加時(shí)，組數(shù)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)（如3因素3水平需27組），導(dǎo)致樣本量需求激增，在腫瘤試驗(yàn)中可行性較低。2.1.2部分析因設(shè)計(jì)（FractionalFactorialDesign1析因設(shè)計(jì)的核心概念與類型）通過(guò)“混雜原理”（ConfoundingPrinciple）減少組數(shù)，如2^3-1設(shè)計(jì)（3因素2水平，僅8組而非16組），犧牲高階交互效應(yīng)的估計(jì)精度，換取樣本量與成本的降低。適用于藥物篩選階段，尤其當(dāng)高階交互效應(yīng)被認(rèn)為臨床意義較小時(shí)。2.1.3響應(yīng)面設(shè)計(jì)（ResponseSurfaceMethodology,RSM）在多因素多水平下，通過(guò)二次多項(xiàng)式模型擬合“效應(yīng)曲面”，尋找最優(yōu)劑量組合（如協(xié)同效應(yīng)峰值）。常用于腫瘤聯(lián)合用藥的劑量?jī)?yōu)化，可同時(shí)考慮療效與毒性雙結(jié)局。2析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的適用性腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)的核心目標(biāo)包括：①明確聯(lián)合方案是否優(yōu)于單藥（協(xié)同驗(yàn)證）；②確定最佳劑量組合（療效最大化與毒性最小化）；③探索作用機(jī)制（交互效應(yīng)的生物學(xué)解釋）。析因設(shè)計(jì)通過(guò)以下邏輯匹配這些需求：-交互效應(yīng)的量化：腫瘤聯(lián)合用藥的“協(xié)同”不僅是療效相加，更可能涉及信號(hào)通路調(diào)控（如化療藥+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)），析因設(shè)計(jì)可量化交互作用是否偏離相加模型（如Bliss獨(dú)立模型或Loewe協(xié)同模型）。-樣本量的效率：相較于“單藥Avs聯(lián)合”“單藥Bvs聯(lián)合”的平行設(shè)計(jì)，析因設(shè)計(jì)通過(guò)共享對(duì)照組（如2×2設(shè)計(jì)中的“無(wú)藥物對(duì)照組”），可減少30%-50%的樣本量。1232析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的適用性-劑量探索的系統(tǒng)性：傳統(tǒng)“3+3”劑量遞增設(shè)計(jì)難以評(píng)估多藥聯(lián)合的劑量毒性關(guān)系，而析因設(shè)計(jì)結(jié)合RSM可構(gòu)建“劑量-毒性-療效”三維曲面，為II期試驗(yàn)推薦最優(yōu)劑量。03腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中析因設(shè)計(jì)的應(yīng)用瓶頸腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中析因設(shè)計(jì)的應(yīng)用瓶頸盡管析因設(shè)計(jì)具備理論優(yōu)勢(shì)，但在腫瘤領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用中仍面臨多重挑戰(zhàn)，這些瓶頸直接制約了其效能發(fā)揮。1腫瘤藥物特性的復(fù)雜性：PK/PD非線性與毒性疊加腫瘤藥物（如化療藥、靶向藥、免疫治療）的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）常呈非線性特征：例如，化療藥的療效與血藥濃度AUC呈S型曲線關(guān)系，而免疫治療的療效則依賴于T細(xì)胞激活的“閾值效應(yīng)”。傳統(tǒng)析因設(shè)計(jì)基于線性假設(shè)，難以準(zhǔn)確捕捉此類非線性交互作用。此外，多藥聯(lián)合的毒性疊加（如骨髓抑制、肝損傷）可能導(dǎo)致“治療窗口”收窄，若劑量選擇不當(dāng)，易引發(fā)嚴(yán)重不良事件（SAE），迫使試驗(yàn)中斷。2患者異質(zhì)性的干擾：生物標(biāo)志物與疾病分期的影響腫瘤患者的高度異質(zhì)性（如驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)、既往治療史、免疫微環(huán)境特征）是析因設(shè)計(jì)面臨的核心難題。例如，EGFR突變型肺癌患者對(duì)EGFR-TKI敏感，而野生型患者可能無(wú)效；PD-L1高表達(dá)患者從免疫治療中獲益更顯著。若析因設(shè)計(jì)未基于生物標(biāo)志物分層，不同亞組的“交互效應(yīng)”可能被平均化，掩蓋真實(shí)療效差異。此外，晚期腫瘤患者的體能狀態(tài)（ECOG評(píng)分）、器官功能等基線特征，也會(huì)顯著影響藥物耐受性與療效。3樣本量估算與統(tǒng)計(jì)效力的矛盾析因設(shè)計(jì)的樣本量估算需同時(shí)考慮主效應(yīng)與交互效應(yīng)的檢驗(yàn)效力。以2×2析因設(shè)計(jì)為例，假設(shè)檢驗(yàn)聯(lián)合用藥的交互效應(yīng)，所需樣本量是檢驗(yàn)主效應(yīng)的2-4倍。而腫瘤臨床試驗(yàn)中，患者招募困難、成本高昂，若盲目追求“全因子設(shè)計(jì)”，易導(dǎo)致試驗(yàn)因樣本量不足而失效。例如，某項(xiàng)III期結(jié)直腸癌聯(lián)合化療試驗(yàn)（奧沙利鉑+伊立替康）采用2×2析因設(shè)計(jì)，因低估了交互效應(yīng)的樣本量需求，最終未能證實(shí)聯(lián)合方案的優(yōu)越性，造成資源浪費(fèi)。4倫理與操作層面的挑戰(zhàn)析因設(shè)計(jì)的“多組別”特性可能帶來(lái)倫理問(wèn)題：例如，設(shè)置“低效高毒”的藥物組合組是否違背患者獲益原則？此外，多藥聯(lián)合的給藥方案（如序貫vs同步、給藥間隔）需嚴(yán)格遵循臨床實(shí)踐，若設(shè)計(jì)過(guò)于復(fù)雜（如4種藥物聯(lián)合，每藥3個(gè)劑量），可能導(dǎo)致方案執(zhí)行偏倚（如給藥延遲、劑量遺漏）。04析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的優(yōu)化策略析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中的優(yōu)化策略針對(duì)上述瓶頸，結(jié)合腫瘤臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)與最新研究進(jìn)展，筆者提出以下五維優(yōu)化策略，旨在提升析因設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)性、效率與臨床適用性。4.1基于模型的設(shè)計(jì)（Model-BasedDesign,MBD）整合PK/PD與交互效應(yīng)傳統(tǒng)析因設(shè)計(jì)依賴固定模型，而MBD通過(guò)建立“生理藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PBPK/PD）模型”，動(dòng)態(tài)模擬藥物在體內(nèi)的暴露量（AUC、Cmax）與效應(yīng)的關(guān)系，可解決非線性交互效應(yīng)的量化問(wèn)題。1.1PBPK/PD模型驅(qū)動(dòng)劑量選擇例如，在PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）聯(lián)合化療（培美曲塞）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）試驗(yàn)中，通過(guò)PBPK模型預(yù)測(cè)兩種藥物的血漿蛋白結(jié)合率、代謝酶（如CYP450）相互作用，確定聯(lián)合給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量的理論依據(jù)；再結(jié)合PD模型（如T細(xì)胞增殖率與腫瘤縮小幅度），構(gòu)建“劑量-療效”曲面，避免因PK相互作用導(dǎo)致的療效波動(dòng)。1.2交互效應(yīng)的動(dòng)態(tài)建模采用“廣義線性混合模型（GLMM）”或“非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）”，納入生物標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)水平）作為協(xié)變量，實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化交互效應(yīng)”估計(jì)。例如，在HER2陽(yáng)性乳腺癌的帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合試驗(yàn)中，模型顯示PD-L1陽(yáng)性患者的交互效應(yīng)系數(shù)（協(xié)同指數(shù)）為1.8（P<0.01），而陰性患者僅為1.1（P=0.32），據(jù)此指導(dǎo)后續(xù)III期試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)。1.2交互效應(yīng)的動(dòng)態(tài)建模2分階段析因設(shè)計(jì)：從篩選到確證的序貫優(yōu)化針對(duì)樣本量與交互效應(yīng)估計(jì)的矛盾，采用“分階段設(shè)計(jì)”（SequentialDesign），通過(guò)“篩選-確證”兩步降低試驗(yàn)成本：2.1第一階段：部分析因設(shè)計(jì)篩選關(guān)鍵因素在II期早期，采用fractionalfactorialdesign或Plackett-Burman設(shè)計(jì)，從多因素（如藥物種類、劑量、給藥頻率）中篩選出具有顯著交互效應(yīng)的2-3個(gè)關(guān)鍵因素。例如，一項(xiàng)肝癌靶向聯(lián)合試驗(yàn)（索拉非尼+侖伐替尼+PD-1抑制劑）初期納入3因素2水平，通過(guò)8組部分析因設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)“索拉非尼+侖伐替尼”的肝毒性交互效應(yīng)顯著（OR=3.2,95%CI:1.8-5.7），而“侖伐替尼+PD-1”的療效交互效應(yīng)更優(yōu)（OR=2.1,95%CI:1.3-3.4），據(jù)此淘汰三藥聯(lián)合組，聚焦兩藥聯(lián)合探索。2.2第二階段：響應(yīng)面設(shè)計(jì)優(yōu)化劑量組合在篩選出的關(guān)鍵因素基礎(chǔ)上，采用centralcompositedesign（CCD）或Box-Behnkendesign（BBD），進(jìn)行多水平劑量-效應(yīng)探索，構(gòu)建響應(yīng)面模型。例如，上述肝癌試驗(yàn)進(jìn)入第二階段后，針對(duì)“侖伐替尼+PD-1”，設(shè)置5個(gè)劑量水平（侖伐替尼：4-12mg；PD-1：100-200mg），通過(guò)26組BBD設(shè)計(jì)，擬合“腫瘤緩解率（ORR）-劑量”曲面，確定最優(yōu)組合為侖伐替尼8mg+PD-1150mg（ORR=42%，3級(jí)肝毒性發(fā)生率=15%）。2.2第二階段：響應(yīng)面設(shè)計(jì)優(yōu)化劑量組合3貝葉斯析因設(shè)計(jì)：利用先驗(yàn)信息提升效率傳統(tǒng)頻率學(xué)派析因設(shè)計(jì)依賴大樣本量，而貝葉斯設(shè)計(jì)通過(guò)整合歷史數(shù)據(jù)（如同類藥物的療效/毒性信息）與先驗(yàn)分布，實(shí)現(xiàn)“小樣本精準(zhǔn)推斷”。3.1貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)調(diào)整入組在試驗(yàn)過(guò)程中，基于累積數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)更新后驗(yàn)概率，動(dòng)態(tài)調(diào)整后續(xù)入組的劑量組合。例如，一項(xiàng)胃癌聯(lián)合化療試驗(yàn)（奧沙利鉑+卡培他濱）采用貝葉斯2×2析因設(shè)計(jì)，預(yù)設(shè)“若交互效應(yīng)后驗(yàn)概率>90%則停止無(wú)效組合，若毒性后驗(yàn)概率>5%則降低劑量”。中期分析顯示，高劑量奧沙利鉑（130mg/m2）+高劑量卡培他濱（1250mg/m2）的3級(jí)神經(jīng)毒性后驗(yàn)概率達(dá)12%，遂將該組劑量下調(diào)至奧沙利鉑110mg/m2+卡培他濱1000mg/m2，最終使毒性發(fā)生率從18%降至8%，而療效保持不變（ORR=48%vs46%）。3.2共享歷史數(shù)據(jù)解決“零事件”問(wèn)題在罕見毒性評(píng)估中（如免疫治療的間質(zhì)性肺炎），通過(guò)“似然外推法（PowerPrior）”整合歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)，避免因當(dāng)前試驗(yàn)樣本量不足導(dǎo)致的效應(yīng)低估。例如，在PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥的試驗(yàn)中，利用5項(xiàng)單藥歷史數(shù)據(jù)構(gòu)建毒性的先驗(yàn)分布，使3級(jí)間質(zhì)性肺炎的95%可信區(qū)間寬度縮小40%，提升交互效應(yīng)估計(jì)精度。3.2共享歷史數(shù)據(jù)解決“零事件”問(wèn)題4整合生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)析因設(shè)計(jì)針對(duì)患者異質(zhì)性，將生物標(biāo)志物分層與析因設(shè)計(jì)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“亞組內(nèi)交互效應(yīng)”的精準(zhǔn)評(píng)估。4.1基于生物標(biāo)志物的析因分層在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，根據(jù)關(guān)鍵生物標(biāo)志物（如驅(qū)動(dòng)基因突變、PD-L1表達(dá)）將患者分層，每層獨(dú)立進(jìn)行析因分析。例如，在KRAS突變型結(jié)直腸癌的西妥昔單抗+EGFR靶向藥試驗(yàn)中，將患者分為“KRAS外顯子2突變”與“非外顯子2突變”兩層，結(jié)果顯示僅外顯子2突變層存在顯著拮抗效應(yīng)（交互系數(shù)=0.6,P=0.003），指導(dǎo)后續(xù)試驗(yàn)排除該亞組。4.2動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物引導(dǎo)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)采用“生物標(biāo)志物適應(yīng)性析因設(shè)計(jì)”，在試驗(yàn)過(guò)程中根據(jù)動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物（如ctDNA清除率、影像學(xué)緩解）調(diào)整入組分配。例如，在肺癌免疫聯(lián)合化療試驗(yàn)中，預(yù)設(shè)“治療2周期后ctDNA陽(yáng)性者轉(zhuǎn)入高劑量免疫組，陰性者維持標(biāo)準(zhǔn)劑量”，通過(guò)貝葉斯模型實(shí)時(shí)交互效應(yīng)，最終使無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較傳統(tǒng)設(shè)計(jì)延長(zhǎng)2.1個(gè)月（HR=0.62,P=0.009）。4.2動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物引導(dǎo)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)5真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）輔助的析因設(shè)計(jì)優(yōu)化傳統(tǒng)析因設(shè)計(jì)依賴嚴(yán)格的試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，而RWD（如電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)）可補(bǔ)充真實(shí)世界的療效與安全性數(shù)據(jù)，優(yōu)化設(shè)計(jì)參數(shù)。5.1RWD指導(dǎo)劑量選擇利用RWD分析既往聯(lián)合用藥的“劑量-毒性”真實(shí)世界分布，確定析因設(shè)計(jì)的劑量范圍。例如，通過(guò)分析某省10家醫(yī)療中心的2000例晚期乳腺癌患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)多西他賽+卡培他濱聯(lián)合方案中，卡培他濱劑量>1500mg/m2時(shí)3級(jí)手足綜合征發(fā)生率驟增至28%，據(jù)此將析因設(shè)計(jì)的卡培他濱劑量上限設(shè)為1500mg/m2，避免不必要的毒性探索。5.2RWD驗(yàn)證交互效應(yīng)的外部真實(shí)性在試驗(yàn)完成后，通過(guò)RWD驗(yàn)證析因設(shè)計(jì)結(jié)果的普適性。例如，一項(xiàng)III期胰腺癌吉西他濱+白蛋白紫杉醇析因試驗(yàn)顯示聯(lián)合方案優(yōu)于單藥（HR=0.72），但RWD分析顯示，對(duì)于年齡>70歲且白蛋白<30g/L的患者，聯(lián)合方案的3級(jí)中性粒細(xì)胞發(fā)生率達(dá)45%，而單藥組僅18%，據(jù)此補(bǔ)充了“老年患者劑量調(diào)整”的亞組分析，提升了臨床指導(dǎo)價(jià)值。五、優(yōu)化策略的實(shí)踐案例：非小細(xì)胞肺癌PD-1抑制劑聯(lián)合化療的析因設(shè)計(jì)應(yīng)用5.2RWD驗(yàn)證交互效應(yīng)的外部真實(shí)性1背景與設(shè)計(jì)目標(biāo)某項(xiàng)II期NSCLC試驗(yàn)旨在評(píng)估PD-1抑制劑（信迪利單抗）聯(lián)合化療（培美曲塞+順鉑）的療效與安全性，核心目標(biāo)：①驗(yàn)證聯(lián)合方案是否優(yōu)于單藥化療（交互效應(yīng)）；②確定信迪利單抗的最優(yōu)劑量（100mgvs200mg）；③探索PD-L1表達(dá)水平對(duì)交互效應(yīng)的影響。2.1分階段設(shè)計(jì)+響應(yīng)面模型優(yōu)化劑量第一階段采用2×2部分析因設(shè)計(jì)（信迪利單抗100mg/200mgvs培美曲塞+順鉑±安慰劑），共8組，篩選出“信迪利單抗200mg+化療”的療效最優(yōu)（ORR=48%vs32%），且毒性可控（3級(jí)肺炎發(fā)生率=5%）。第二階段采用Box-Behnken設(shè)計(jì)，圍繞信迪利單抗（100-200mg）、培美曲塞（500-750mg/m2）、順鉑（75-100mg/m2）3因素3水平，擬合ORR與3級(jí)貧血的響應(yīng)面，確定最優(yōu)組合為信迪利單抗200mg+培美曲塞600mg/m2+順鉑85mg/m2（ORR=52%，3級(jí)貧血=12%）。2.2貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)調(diào)整預(yù)設(shè)“若信迪利單抗200mg組的療效后驗(yàn)概率>95%則停止100mg組入組”。中期分析顯示，200mg組ORR=46%（95%CI:38%-54%），100mg組ORR=35%（95%CI:27%-43%），療效差異后驗(yàn)概率=97%，遂提前終止100mg組，將樣本量集中于200mg組，最終總樣本量減少30%。2.3PD-L1分層析因分析根據(jù)PD-L1表達(dá)（≥1%vs<1%）分層分析，結(jié)果顯示PD-L1≥1%亞組的交互效應(yīng)系數(shù)=1.7（P=0.002），而<1%亞組=1.1（P=0.21），據(jù)此提出“PD-L1≥1%患者優(yōu)先選擇聯(lián)合方案”的臨床建議。2.3PD-L1分層析因分析3結(jié)果與啟示該試驗(yàn)通過(guò)優(yōu)化策略，在18個(gè)月內(nèi)完成入組，證實(shí)聯(lián)合方案優(yōu)于單藥（HR=0.68,P=0.001），且確定了最優(yōu)劑量組合。其成功經(jīng)驗(yàn)表明：分階段設(shè)計(jì)可降低樣本量需求，貝葉斯方法提升試驗(yàn)效率，生物標(biāo)志物分層則增強(qiáng)精準(zhǔn)性，三者結(jié)合使析因設(shè)計(jì)在腫瘤多藥聯(lián)合試驗(yàn)中兼具科學(xué)