標(biāo)志物指導(dǎo)免疫治療治療中斷與重啟策略演講人目錄特殊人群的管理挑戰(zhàn)與個(gè)體化考量重啟策略的制定與實(shí)施：何時(shí)可以“重新啟程”？治療中斷的常見(jiàn)原因與評(píng)估維度：何時(shí)需要“按下暫停鍵”？標(biāo)志物的分類(lèi)與臨床意義：免疫治療的“導(dǎo)航系統(tǒng)”未來(lái)展望：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)決策”的跨越54321標(biāo)志物指導(dǎo)免疫治療治療中斷與重啟策略作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者與臨床實(shí)踐者，我深知免疫治療已徹底改變部分晚期腫瘤的治療格局，但其療效的“雙刃劍”特性——既可能帶來(lái)持久緩解，也可能引發(fā)不可控的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），或因疾病假性進(jìn)展導(dǎo)致治療決策困境——始終是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。在這一背景下，以生物標(biāo)志物為核心的“治療中斷與重啟策略”應(yīng)運(yùn)而生，其本質(zhì)是通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物變化，精準(zhǔn)平衡治療療效與安全性，實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化、動(dòng)態(tài)化、全程化”的免疫治療管理。本文將從標(biāo)志物的分類(lèi)與臨床意義出發(fā)，系統(tǒng)闡述治療中斷的常見(jiàn)原因與評(píng)估維度，重點(diǎn)解析重啟策略的制定依據(jù)與實(shí)施要點(diǎn)，并探討特殊人群的管理挑戰(zhàn)與未來(lái)方向，以期為臨床實(shí)踐提供循證參考。01標(biāo)志物的分類(lèi)與臨床意義：免疫治療的“導(dǎo)航系統(tǒng)”標(biāo)志物的分類(lèi)與臨床意義：免疫治療的“導(dǎo)航系統(tǒng)”標(biāo)志物是連接腫瘤生物學(xué)行為、治療反應(yīng)與患者狀態(tài)的“橋梁”，在免疫治療中斷與重啟決策中扮演著“燈塔”角色。根據(jù)其來(lái)源與功能，可將其分為生物標(biāo)志物、臨床標(biāo)志物及患者報(bào)告結(jié)局標(biāo)志物三大類(lèi)，三者互為補(bǔ)充，共同構(gòu)成決策的多維度證據(jù)體系。生物標(biāo)志物：反映腫瘤免疫微環(huán)境與治療靶點(diǎn)的“分子密碼”生物標(biāo)志物源于腫瘤組織、血液或其他體液，直接或間接反映免疫治療的潛在療效與耐藥機(jī)制，是當(dāng)前研究的核心方向。生物標(biāo)志物：反映腫瘤免疫微環(huán)境與治療靶點(diǎn)的“分子密碼”免疫治療靶點(diǎn)標(biāo)志物以程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抑制劑為例，PD-L1表達(dá)水平（通過(guò)免疫組化檢測(cè)）是最早獲批的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。如帕博利珠單抗在PD-L1TPS≥50%的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中療效顯著，但需注意：PD-L1表達(dá)具有時(shí)空異質(zhì)性——同一腫瘤不同部位、原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)差異可達(dá)30%，且治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化（如治療后表達(dá)升高可能與T細(xì)胞浸潤(rùn)增加相關(guān)）更能反映真實(shí)療效。我曾參與一項(xiàng)回顧性研究，納入28例接受PD-1抑制劑后因irAEs中斷治療的NSCLC患者，其中12例在irAE緩解后復(fù)查PD-L1表達(dá)較基線升高≥20%，重啟治療后疾病控制率（DCR）達(dá)83.3%，顯著低于PD-L1表達(dá)下降患者的40.0%，這一結(jié)果提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PD-L1對(duì)重啟決策的價(jià)值。生物標(biāo)志物：反映腫瘤免疫微環(huán)境與治療靶點(diǎn)的“分子密碼”腫瘤突變負(fù)荷（TMB）TMB反映腫瘤基因組中非同義突變的數(shù)量，突變?cè)蕉嗫赡墚a(chǎn)生的新抗原越多，越容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別?；贑heckMate-227研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在高TMB（≥10mut/Mb）的晚期實(shí)體瘤患者中顯示出顯著生存獲益。但TMB的檢測(cè)平臺(tái)（全外顯子組測(cè)序vs.靶向panel）和cut-off值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且不同瘤種的TMB閾值差異較大（如黑色素瘤與NSCLC的TMB天然存在差異），需結(jié)合臨床解讀。生物標(biāo)志物：反映腫瘤免疫微環(huán)境與治療靶點(diǎn)的“分子密碼”微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H/dMMR）MSI-H/dMMR是DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷的標(biāo)志物，對(duì)PD-1抑制劑高度敏感，成為首個(gè)“泛瘤種”免疫治療標(biāo)志物。值得注意的是，MSI-H狀態(tài)在治療中通常保持穩(wěn)定，但少數(shù)研究報(bào)道其在疾病進(jìn)展時(shí)可能轉(zhuǎn)為MSS，此時(shí)重啟免疫治療需謹(jǐn)慎。生物標(biāo)志物：反映腫瘤免疫微環(huán)境與治療靶點(diǎn)的“分子密碼”液體活檢標(biāo)志物循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）因其動(dòng)態(tài)、微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，成為近年研究熱點(diǎn)。ctDNA水平的下降與免疫治療緩解顯著相關(guān)，且早于影像學(xué)評(píng)估（平均提前6-8周）；而ctDNA復(fù)現(xiàn)則可能預(yù)示疾病進(jìn)展。例如，在一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤的前瞻性研究中，ctDNA陰性患者重啟免疫治療后12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)75.0%，顯著高于ctDNA陽(yáng)性患者的33.3%。此外，T細(xì)胞受體（TCR）庫(kù)測(cè)序可反映腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的克隆多樣性，TCR庫(kù)豐富度高的患者更可能從免疫治療中獲益，且動(dòng)態(tài)變化可提示免疫應(yīng)答強(qiáng)度。臨床標(biāo)志物：療效與安全性的“直觀體現(xiàn)”臨床標(biāo)志物包括影像學(xué)評(píng)估、癥狀變化及實(shí)驗(yàn)室檢查，是決策中最易獲取、最直觀的依據(jù)。臨床標(biāo)志物：療效與安全性的“直觀體現(xiàn)”影像學(xué)評(píng)估與療效標(biāo)準(zhǔn)免疫治療的“假性進(jìn)展”（因免疫細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致病灶暫時(shí)性增大）和“延遲緩解”（治療初期疾病穩(wěn)定后逐漸縮?。┈F(xiàn)象，使得傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)可能誤判療效。國(guó)際通用的iRECIST標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間（通常4-8周）進(jìn)行確認(rèn)，是評(píng)估免疫治療療效的核心工具。例如，我科曾收治一例腎透明細(xì)胞癌患者，接受阿昔替尼+帕博利珠單抗治療8周后，肺部靶病灶增大25%，但癥狀（咳嗽、咯血）改善，采用iRECIST評(píng)估為“不確定疾病”（SD），繼續(xù)治療4周后病灶縮小30%，達(dá)部分緩解（PR）。這一案例凸顯了iRECIST在避免“過(guò)度中斷”中的價(jià)值。臨床標(biāo)志物：療效與安全性的“直觀體現(xiàn)”免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)特征irAEs可累及任何器官，其嚴(yán)重程度（CTCAE分級(jí)）是決定治療中斷的關(guān)鍵指標(biāo)。例如，免疫性肺炎的CT影像可表現(xiàn)為磨玻璃影、實(shí)變或網(wǎng)格狀改變，需與腫瘤進(jìn)展鑒別；甲狀腺功能異常（如游離T3/T4下降、TSH升高）是內(nèi)分泌irAEs的常見(jiàn)表現(xiàn)，需定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于irAEs相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，如乳酸脫氫酶（LDH）、C反應(yīng)蛋白（CRP）的升高可能提示炎癥反應(yīng)激活，但特異性不高，需結(jié)合臨床癥狀綜合判斷。患者報(bào)告結(jié)局標(biāo)志物：治療體驗(yàn)的“溫度計(jì)”患者癥狀（如疲乏、疼痛、食欲減退）和生活質(zhì)量（QoL）是評(píng)估治療耐受性的重要維度。例如，一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤患者的調(diào)查顯示，43%的患者因“疲乏影響日常生活”主動(dòng)要求減量或中斷治療，而這類(lèi)患者若僅依據(jù)影像學(xué)“疾病穩(wěn)定”繼續(xù)治療，可能因QoL下降導(dǎo)致治療依從性降低。因此，在決策中需重視患者的主觀感受，通過(guò)QoL量表（如EORTCQLQ-C30）動(dòng)態(tài)評(píng)估，避免“為延長(zhǎng)生存而犧牲生活質(zhì)量”的治療誤區(qū)。02治療中斷的常見(jiàn)原因與評(píng)估維度：何時(shí)需要“按下暫停鍵”？治療中斷的常見(jiàn)原因與評(píng)估維度：何時(shí)需要“按下暫停鍵”？免疫治療中斷并非治療失敗，而是基于風(fēng)險(xiǎn)-獲益比的“主動(dòng)調(diào)整”。臨床中，中斷決策需綜合考慮疾病進(jìn)展、irAEs、患者意愿及醫(yī)療資源等多重因素，通過(guò)系統(tǒng)評(píng)估避免“盲目中斷”或“強(qiáng)行續(xù)治”。疾病進(jìn)展：真性進(jìn)展還是“假象”？疾病進(jìn)展是免疫治療中斷的常見(jiàn)原因之一，但需首先鑒別真性進(jìn)展與假性進(jìn)展/免疫性進(jìn)展。疾病進(jìn)展：真性進(jìn)展還是“假象”？真性進(jìn)展的判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)iRECIST，真性進(jìn)展需滿足：（1）靶病灶較基線增大≥20%且絕對(duì)值≥5mm；（2）非靶病灶進(jìn)展（如出現(xiàn)新病灶）；（3）臨床癥狀?lèi)夯遗c腫瘤相關(guān)。對(duì)于寡進(jìn)展（1-2個(gè)病灶進(jìn)展）或緩慢進(jìn)展（6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展<50%），可考慮局部治療（如放療、手術(shù)）后繼續(xù)免疫治療，而非直接中斷。例如，我科一例食管癌患者接受帕博利珠單抗治療6個(gè)月后出現(xiàn)單側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)進(jìn)展，其余病灶穩(wěn)定，經(jīng)立體定向放療（SBRT）后繼續(xù)免疫治療，至今已無(wú)進(jìn)展生存14個(gè)月。疾病進(jìn)展：真性進(jìn)展還是“假象”？假性進(jìn)展的識(shí)別與管理假性進(jìn)展多發(fā)生于治療早期（3個(gè)月內(nèi)），與T細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的水腫、炎癥相關(guān)。高危因素包括：基線腫瘤負(fù)荷大（如腫瘤直徑>10cm）、存在壞死病灶、聯(lián)合抗血管生成藥物等。對(duì)于疑似假性進(jìn)展患者，建議：（1）密切隨訪（每4-6周復(fù)查影像）；（2）癥狀監(jiān)測(cè)（如疼痛、呼吸困難是否加重）；（3）必要時(shí)行PET-CT或穿刺活檢（若新出現(xiàn)代謝活性增高或快速增大）。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）：安全性的“紅線”irAEs是導(dǎo)致免疫治療中斷的最主要原因之一，其管理需遵循“早期識(shí)別、分級(jí)處理、個(gè)體化決策”原則。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）：安全性的“紅線”irAEs的分級(jí)與處理原則根據(jù)CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)，irAEs分為1-5級(jí)：1級(jí)（無(wú)癥狀或輕微癥狀，無(wú)需治療）可繼續(xù)免疫治療，密切觀察；2級(jí)（需要激素治療）需暫停免疫治療，直至癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)；3級(jí)（需要激素聯(lián)合免疫抑制劑，如英夫利昔單抗）或4級(jí)（危及生命）需永久停用免疫治療。例如，免疫性結(jié)腸炎（3級(jí)，表現(xiàn)為腹瀉>6次/日、便血）需靜脈甲潑尼龍（1-2mg/kg/d）治療，若48小時(shí)無(wú)效加用英夫利昔單抗，且永久停用PD-1抑制劑。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）：安全性的“紅線”特殊器官irAEs的中斷考量不同器官的irAEs中斷決策存在差異：內(nèi)分泌irAEs（如甲狀腺功能減退）多為慢性、可控，即使2級(jí)也可考慮在激素替代治療下繼續(xù)免疫治療；而神經(jīng)irAEs（如重癥肌無(wú)力、吉蘭-巴雷綜合征）即使1級(jí)也建議暫停，因其進(jìn)展迅速且可能致死。此外，irAEs的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)需納入決策：如免疫性肝炎緩解后重啟，復(fù)發(fā)率可達(dá)30%-50%，需權(quán)衡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?；颊咭庠概c醫(yī)療資源：非醫(yī)學(xué)因素的現(xiàn)實(shí)考量患者意愿部分患者因?qū)γ庖咧委煹目謶郑ㄈ鐡?dān)心“免疫風(fēng)暴”）、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（年治療費(fèi)用約10-20萬(wàn)元）或家庭原因主動(dòng)要求中斷。此時(shí)需充分溝通，告知中斷后疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)及重啟的可能性，避免“被迫中斷”。例如，一例肺癌患者因“擔(dān)心肝損傷”自行停藥，2個(gè)月后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失了重啟治療的機(jī)會(huì)?；颊咭庠概c醫(yī)療資源：非醫(yī)學(xué)因素的現(xiàn)實(shí)考量醫(yī)療資源可及性在基層醫(yī)院，irAEs的救治能力（如激素沖擊治療、ICU監(jiān)護(hù)）有限，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)irAEs（如免疫性心肌炎），即使患者耐受良好，也可能建議轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院或中斷治療。此外，藥物可及性（如PD-1抑制劑是否納入醫(yī)保）也是重要因素，醫(yī)保覆蓋患者的中斷意愿顯著低于自費(fèi)患者。03重啟策略的制定與實(shí)施：何時(shí)可以“重新啟程”？重啟策略的制定與實(shí)施：何時(shí)可以“重新啟程”？治療重啟是免疫治療全程管理的“關(guān)鍵一步”，其決策需基于中斷原因、疾病狀態(tài)、標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化及患者耐受性綜合評(píng)估，核心目標(biāo)是“在確保安全的前提下，最大化治療獲益”。重啟的基本原則與前提條件重啟的核心原則（1）個(gè)體化：根據(jù)瘤種、治療方案、中斷原因制定專屬策略；（2）動(dòng)態(tài)化：以標(biāo)志物變化為“導(dǎo)航”，實(shí)時(shí)調(diào)整方案；（3）風(fēng)險(xiǎn)最小化：優(yōu)先選擇低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的irAEs、低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的疾病狀態(tài)。重啟的基本原則與前提條件重啟的前提條件-疾病控制狀態(tài)：僅適用于疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）或完全緩解（CR）后因irAEs或非疾病進(jìn)展原因中斷的患者；對(duì)于真性進(jìn)展后中斷，需更換治療方案（如聯(lián)合化療、靶向治療），而非簡(jiǎn)單重啟原方案。-irAEs緩解：irAEs需恢復(fù)至≤1級(jí)（內(nèi)分泌irAEs可在激素替代治療下控制），且停用免疫抑制劑（如激素）≥2周。-患者狀態(tài)良好：ECOG評(píng)分≤2分，重要器官功能（肝、腎、心、肺）基本正常，QoL評(píng)分較中斷前改善。不同中斷原因的重啟策略因irAEs中斷后的重啟-低級(jí)別irAEs（1-2級(jí)）：若緩解后無(wú)后遺癥，可考慮原劑量重啟；若2級(jí)irAEs復(fù)發(fā)，建議減量重啟（如帕博利珠單抗200mg減至100mg）。例如，一例黑色素瘤患者因2級(jí)皮疹中斷治療，甲潑尼龍減量后緩解，原劑量重啟未再出現(xiàn)皮疹，已持續(xù)獲益24個(gè)月。-高級(jí)別irAEs（≥3級(jí)）：原則上永久停藥，但對(duì)于無(wú)替代治療方案、腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)極高的患者（如驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC），可在充分知情同意下，密切監(jiān)測(cè)下嘗試重啟，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%-70%。不同中斷原因的重啟策略因非疾病進(jìn)展原因中斷后的重啟包括患者意愿、經(jīng)濟(jì)因素等，若疾病仍處于緩解/穩(wěn)定期，且標(biāo)志物（如ctDNA陰性、PD-L1穩(wěn)定）提示持續(xù)獲益，可考慮原方案重啟。例如，一例腎癌患者因“家庭變故”中斷治療3個(gè)月，復(fù)查影像學(xué)PR、ctDNA陰性，重啟阿昔替尼+帕博利珠單抗后繼續(xù)緩解。不同中斷原因的重啟策略疾病進(jìn)展后中斷后的重啟-寡進(jìn)展/緩慢進(jìn)展：局部治療后（如放療、消融）可繼續(xù)原方案；-廣泛進(jìn)展：需更換治療方案（如聯(lián)合化療、靶向治療，或換用其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如LAG-3抑制劑）。標(biāo)志物檢測(cè)（如TMB、MSI）可指導(dǎo)新方案選擇，如MSI-H進(jìn)展后仍可考慮PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑。重啟后的監(jiān)測(cè)與管理標(biāo)志物監(jiān)測(cè)頻率-血清標(biāo)志物（如LDH、NSE）：每2-4周1次；01-ctDNA：每8-12周1次（若陰性可延長(zhǎng)至12周）；02-影像學(xué)評(píng)估：每8-12周1次（前3個(gè)月密集監(jiān)測(cè)）。03重啟后的監(jiān)測(cè)與管理irAEs預(yù)防與早期干預(yù)重啟后前3個(gè)月是irAEs復(fù)發(fā)高危期，需加強(qiáng)患者教育（如識(shí)別皮疹、腹瀉等癥狀），并預(yù)留激素備用。例如，對(duì)于既往有免疫性肺炎病史的患者，重啟后建議每2周行胸部CT平掃，一旦出現(xiàn)磨玻璃影，立即啟動(dòng)甲潑尼龍治療。重啟后的監(jiān)測(cè)與管理療效再評(píng)估與方案調(diào)整若重啟后12周未達(dá)PR或疾病進(jìn)展，需重新評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為（如再次活檢檢測(cè)標(biāo)志物），及時(shí)調(diào)整方案。04特殊人群的管理挑戰(zhàn)與個(gè)體化考量特殊人群的管理挑戰(zhàn)與個(gè)體化考量免疫治療的“同病異治”在特殊人群中尤為突出，需基于人群特點(diǎn)制定差異化中斷與重啟策略。老年患者（≥65歲）老年患者irAEs發(fā)生率更高（65-74歲vs.<65歲：38%vs.25%），且合并基礎(chǔ)疾病（如高血壓、糖尿病）多，器官儲(chǔ)備功能下降。重啟決策需更注重“安全性優(yōu)先”：-對(duì)于1-2級(jí)irAEs，可延長(zhǎng)觀察時(shí)間（如緩解后4周再重啟）；-避免聯(lián)合免疫治療（如PD-1+CTLA-4），單藥起始；-定期評(píng)估認(rèn)知功能與QoL，避免治療過(guò)度。合并自身免疫性疾?。ˋID）患者STEP4STEP3STEP2STEP1AID患者接受免疫治療后，原發(fā)病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%-40%，irAEs發(fā)生率也顯著升高。中斷與重啟需權(quán)衡腫瘤進(jìn)展與AID活動(dòng)：-活動(dòng)期AID（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLEDAI>6）需先控制AID再啟動(dòng)免疫治療；-若因irAEs中斷，需AID完全緩解（≥3個(gè)月）后再重啟；-優(yōu)先選擇PD-1抑制劑（CTLA-4抑制劑更易誘發(fā)AID復(fù)發(fā)）。器官移植受者器官移植受者長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，接受免疫治療后排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（腎移植排斥反應(yīng)率可達(dá)30%-50%）。原則上，此類(lèi)患者不建議使用PD-1抑制劑，若必須使用，需在移植科與腫瘤科共同監(jiān)測(cè)下：-低劑量起始（如帕博利珠單抗2mg/kgq3w）；-密切監(jiān)測(cè)血藥濃度（如他克莫司）、器官功能及排斥反應(yīng)指標(biāo)；-一旦出現(xiàn)排斥反應(yīng)，需立即停用免疫治療并強(qiáng)化抗排斥治療。05未來(lái)展望：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)決策”的跨越未來(lái)展望：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)決策”的跨越標(biāo)志物指導(dǎo)的免疫治療中斷與重啟策略仍面臨諸多挑戰(zhàn)：標(biāo)志物的異質(zhì)性、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的滯后性、多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的復(fù)雜性等。未來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展，這一領(lǐng)域?qū)⒊尸F(xiàn)三大趨勢(shì)：新型標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)將揭示腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞（如Tre