氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的作用機(jī)制演講人CONTENTS氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的作用機(jī)制高血壓腎損傷的病理生理基礎(chǔ)與氧化應(yīng)激的關(guān)聯(lián)氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的核心作用機(jī)制氧化應(yīng)激與經(jīng)典高血壓腎損傷機(jī)制的交互作用靶向氧化應(yīng)激的高血壓腎損傷防治策略：現(xiàn)狀與展望總結(jié)與展望目錄01氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的作用機(jī)制氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的作用機(jī)制在臨床與基礎(chǔ)研究的長期探索中，高血壓腎損傷（HypertensiveRenalInjury）作為高血壓常見靶器官損害之一，其發(fā)生發(fā)展與腎功能惡化、終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。作為一名長期從事腎臟病與心血管交叉領(lǐng)域的研究者，我始終關(guān)注一個(gè)核心問題：為何部分高血壓患者即使血壓控制達(dá)標(biāo)，腎功能仍進(jìn)行性下降？隨著研究的深入，氧化應(yīng)激（OxidativeStress）作為連接血流動(dòng)力學(xué)異常、代謝紊亂與腎組織損傷的關(guān)鍵紐帶，逐漸揭示其多層次、多靶點(diǎn)的復(fù)雜作用機(jī)制。本文將從氧化應(yīng)激的分子基礎(chǔ)、在高血壓腎損傷中的核心作用路徑、與經(jīng)典機(jī)制的交互作用及臨床干預(yù)潛力展開系統(tǒng)闡述，以期為高血壓腎損傷的防治提供新視角。02高血壓腎損傷的病理生理基礎(chǔ)與氧化應(yīng)激的關(guān)聯(lián)高血壓腎損傷的傳統(tǒng)認(rèn)知與局限性高血壓腎損傷的病理特征以腎小動(dòng)脈硬化、腎小球缺血性皺縮、腎小管間質(zhì)纖維化及足細(xì)胞損傷為核心。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活、腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過是驅(qū)動(dòng)腎功能惡化的主要機(jī)制。然而，臨床實(shí)踐中觀察到：約30%的高血壓患者即使血壓控制在理想范圍（<130/80mmHg），其腎小球?yàn)V過率（eGFR）仍每年下降1-3mL/min/1.73m2；而部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單純阻斷RAAS僅能延緩而非完全逆轉(zhuǎn)腎損傷進(jìn)程。這些現(xiàn)象提示，存在獨(dú)立于血流動(dòng)力學(xué)的“非血流動(dòng)力學(xué)損傷機(jī)制”，氧化應(yīng)激正是其中的核心環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激的分子定義與平衡失衡氧化應(yīng)激是指機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS）過度蓄積，進(jìn)而攻擊生物大分子（脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA）的病理狀態(tài)。ROS是一類含氧化學(xué)性質(zhì)活潑的分子，包括超氧陰離子（O??）、過氧化氫（H?O?）、羥自由基（OH）及脂質(zhì)過氧化物（LOOH）等。在生理狀態(tài)下，ROS作為信號(hào)分子參與細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和血管張力調(diào)節(jié)；當(dāng)ROS生成超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力時(shí)，即引發(fā)氧化損傷。在高血壓狀態(tài)下，腎組織內(nèi)ROS的來源顯著增加，而抗氧化能力（如超氧化物歧化酶SOD、過氧化氫酶CAT、谷胱甘肽GSH等）相對(duì)不足，這種失衡直接參與了腎損傷的啟動(dòng)與進(jìn)展。通過檢測(cè)患者尿液/血清中的氧化標(biāo)志物（如8-異前列腺素、MDA）及抗氧化指標(biāo)（如SOD活性），我們已證實(shí)：高血壓患者氧化應(yīng)激水平與尿蛋白定量、eGFR下降呈顯著正相關(guān)，這為氧化應(yīng)激在腎損傷中的關(guān)鍵作用提供了直接臨床證據(jù)。03氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的核心作用機(jī)制氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的核心作用機(jī)制氧化應(yīng)激通過損傷腎血管、腎小球、腎小管及間質(zhì)細(xì)胞，從多個(gè)維度驅(qū)動(dòng)高血壓腎損傷的發(fā)生發(fā)展。其作用機(jī)制既包括ROS的直接毒性，也涉及通過激活炎癥通路、纖維化信號(hào)及細(xì)胞凋亡等間接損傷。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑腎血管是高血壓最早受累的靶點(diǎn)之一，氧化應(yīng)激通過以下途徑破壞腎血管結(jié)構(gòu)與功能：1.內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯(lián)與NO生物利用度下降正常生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞中的eNOS催化L-精氨酸生成NO，NO通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），升高cGFR水平，舒張血管、抑制血小板聚集及平滑肌細(xì)胞增殖。但在高血壓氧化應(yīng)激狀態(tài)下，過量ROS（如O??）與NO快速反應(yīng)生成過氧亞硝基陰離子（ONOO?），不僅直接滅活NO，還可導(dǎo)致eNOS“解偶聯(lián)”——即eNOS從催化NO生成轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生O??，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激。我們?cè)谧园l(fā)性高血壓大鼠（SHR）的腎血管內(nèi)皮細(xì)胞中觀察到：eNOS解偶聯(lián)后，腎血管舒張反應(yīng)性較正常大鼠下降40%，而ONOO?水平升高2倍。臨床研究中，高血壓合并腎損傷患者的血清硝基酪氨酸（ONOO?的修飾產(chǎn)物）水平與腎血流量呈負(fù)相關(guān)，直接證實(shí)了eNOS解偶聯(lián)在腎血管功能障礙中的作用。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑NADPH氧化酶（NOX）的激活與ROS瀑布式生成NOX是血管組織內(nèi)ROS的主要來源，由催化亞基（如NOX2、NOX4）和調(diào)節(jié)亞基（p22phox、p47phox等）組成。高血壓時(shí)，機(jī)械牽拉、AngII、內(nèi)皮素-1（ET-1）等刺激可激活NOX，尤其是NOX4（在腎血管內(nèi)皮、系膜細(xì)胞中高表達(dá)）。研究表明，SHR腎小動(dòng)脈中NOX4表達(dá)較正常大鼠升高3-5倍，其產(chǎn)生的O??通過激活MAPK通路（如p38、ERK1/2），促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖、遷移及膠原沉積，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈壁增厚、管腔狹窄，腎缺血加重。值得注意的是，NOX4具有“雙面性”：在生理狀態(tài)下，其產(chǎn)生的H?O?作為信號(hào)分子促進(jìn)血管修復(fù)；但在病理狀態(tài)下（如高血壓、高糖），H?O?過量生成則通過激活TGF-β1/Smad通路，誘導(dǎo)腎血管外膜纖維化，進(jìn)一步加劇血管重塑。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑腎微循環(huán)障礙與缺血-再灌注損傷氧化應(yīng)激通過破壞腎微血管內(nèi)皮完整性，增加毛細(xì)血管通透性，促使白細(xì)胞黏附、滲出，堵塞微循環(huán)。同時(shí)，ROS直接損傷腎小管周圍毛細(xì)血管（PTC），導(dǎo)致基底膜增厚、管腔塌陷。在長期高血壓患者中，腎活檢可見PTC密度較正常人下降30%-50%，這種“血管稀疏”導(dǎo)致腎組織慢性缺血，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）激活，進(jìn)而促進(jìn)VEGF過度表達(dá)，加重血管滲出及間質(zhì)水腫，形成“缺血-氧化應(yīng)激-更嚴(yán)重缺血”的惡性循環(huán)。（二）氧化應(yīng)激與腎小球損傷：足細(xì)胞損傷、系膜細(xì)胞增殖與基底膜改變腎小球作為濾過屏障的核心，其結(jié)構(gòu)完整性依賴足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜（GBM）的協(xié)同作用。氧化應(yīng)激通過直接損傷足細(xì)胞、激活系膜細(xì)胞及破壞GBM，導(dǎo)致蛋白尿及腎小球硬化。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑足細(xì)胞氧化損傷與裂隔蛋白表達(dá)異常足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的最后防線，其足突間的裂隔蛋白（如nephrin、podocin、CD2AP）是維持裂隙膜結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵。ROS（尤其是ONOO?）可通過以下途徑損傷足細(xì)胞：-裂隔蛋白磷酸化異常：ROS激活Src家族激酶，導(dǎo)致nephrin酪氨酸殘基過度磷酸化，破壞裂隔蛋白的支架功能，足突融合、脫落；-足細(xì)胞凋亡：ROS激活線粒體凋亡通路（如細(xì)胞色素C釋放、caspase-3激活），我們通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，H?O?（100μmol/L）處理足細(xì)胞24小時(shí)后，凋亡率較對(duì)照組升高2.3倍；-自噬功能障礙：ROS抑制足細(xì)胞自流活性，導(dǎo)致受損蛋白/細(xì)胞器清除障礙，加劇足細(xì)胞損傷。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑足細(xì)胞氧化損傷與裂隔蛋白表達(dá)異常臨床數(shù)據(jù)表明，高血壓腎損傷患者的尿足細(xì)胞標(biāo)志物（如podocalyxin）水平與尿蛋白定量呈正相關(guān)，且血清MDA水平越高，足細(xì)胞丟失越顯著。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑系膜細(xì)胞增殖與外基質(zhì)（ECM）沉積腎小球系膜細(xì)胞（MCs）具有支撐、吞噬及分泌ECM的功能。氧化應(yīng)激通過激活MCs中的MAPK、PI3K/Akt及NF-κB通路，促進(jìn)MCs增殖及ECM（如膠原蛋白Ⅳ、纖維連接蛋白）過度合成。具體而言：-O??激活p38MAPK，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1），推動(dòng)MCs從G1期進(jìn)入S期，導(dǎo)致系膜區(qū)增寬；-H?O?通過TGF-β1/Smad通路，促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）表達(dá)，抑制ECM降解，最終導(dǎo)致系膜硬化。在SHR模型中，腎小球系膜區(qū)面積較正常大鼠增加60%，且與腎皮質(zhì)MDA水平呈正相關(guān)；使用NOX抑制劑（apocynin）后，系膜細(xì)胞增殖及ECM沉積顯著減輕，證實(shí)氧化應(yīng)激在系膜損傷中的核心作用。1234氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑GBM電荷與結(jié)構(gòu)屏障破壞GBM的主要成分是膠原蛋白Ⅳ、層粘連蛋白及帶負(fù)電荷的蛋白多糖（如硫酸乙酰肝素），后者通過靜電排斥阻止帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)（如白蛋白）濾過。ROS可直接降解硫酸乙酰肝素蛋白多糖，并促進(jìn)膠原蛋白非酶糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）形成，導(dǎo)致GBM增厚、電荷屏障喪失。臨床研究中，高血壓腎損傷患者的腎組織活檢顯示，GBM厚度較正常人增加50%-100%，且尿液中硫酸乙酰肝素排泄量與蛋白尿程度呈正相關(guān)。（三）氧化應(yīng)激與腎小管-間質(zhì)損傷：炎癥浸潤、纖維化及細(xì)胞轉(zhuǎn)分化腎小管-間質(zhì)損傷（TubulointerstitialFibrosis,TIF）是腎功能進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，氧化應(yīng)激通過“氧化-炎癥-纖維化”級(jí)聯(lián)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)TIF發(fā)生。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑腎小管上皮細(xì)胞（TECs）氧化損傷與轉(zhuǎn)分化TEs是腎小管的主要功能細(xì)胞，其表面富含線粒體，對(duì)ROS尤為敏感。過量ROS可導(dǎo)致TECs線粒體膜電位下降、ATP合成減少，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），通過CHOP/GADD153通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，ROS激活TGF-β1/Smad及Wnt/β-catenin通路，誘導(dǎo)TECs發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT），轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（α-SMA+），分泌ECM（如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ），促進(jìn)間質(zhì)纖維化。我們?cè)趩蝹?cè)腎切除（UNX）合并高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)中α-SMA+細(xì)胞數(shù)量與腎皮質(zhì)MDA水平呈正相關(guān)（r=0.78，P<0.01），而使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）后，EMT標(biāo)志物（E-cadherin↓，N-cadherin↑）表達(dá)逆轉(zhuǎn)，間質(zhì)膠原沉積減少40%。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑炎癥細(xì)胞浸潤與炎癥因子釋放氧化應(yīng)激是炎癥反應(yīng)的“啟動(dòng)子”與“放大器”。ROS通過激活NF-κB通路，促進(jìn)腎小管間質(zhì)中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子釋放，吸引巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。浸潤的炎癥細(xì)胞進(jìn)一步通過NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，形成“ROS-炎癥-更多ROS”的正反饋循環(huán)。臨床數(shù)據(jù)顯示，高血壓腎損傷患者的腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞（CD68+）數(shù)量與eGFR下降速率呈正相關(guān)（r=-0.65，P<0.05），且血清IL-6水平與尿8-OHdG（DNA氧化損傷標(biāo)志物）呈正相關(guān)，提示氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)在腎小管間質(zhì)損傷中的協(xié)同作用。氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑成纖維細(xì)胞激活與ECM過度沉積腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞是ECM的主要來源細(xì)胞。氧化應(yīng)激通過ROS/TGF-β1/Smad通路，激活靜息態(tài)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，同時(shí)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性、促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）表達(dá)，導(dǎo)致ECM降解與合成失衡，大量膠原纖維沉積于間質(zhì)，破壞腎小管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。（四）氧化應(yīng)激與足細(xì)胞-系膜細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞“串話”（Crosstalk）腎小球內(nèi)各類細(xì)胞并非獨(dú)立存在，而是通過旁分泌、自分泌信號(hào)相互作用，形成“細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)”。氧化應(yīng)激作為共同的刺激因子，可促進(jìn)足細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞間的“串話”，放大損傷效應(yīng)：-足細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是維持內(nèi)皮細(xì)胞完整性的關(guān)鍵因子，而ROS誘導(dǎo)足細(xì)胞VEGF表達(dá)下降，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷；氧化應(yīng)激與腎血管損傷：內(nèi)皮功能障礙與血管重塑成纖維細(xì)胞激活與ECM過度沉積1-內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素-1（ET-1）可激活系膜細(xì)胞NOX，促進(jìn)ROS生成及ECM沉積；2-系膜細(xì)胞分泌的血小板源性生長因子（PDGF）通過旁分泌促進(jìn)足細(xì)胞凋亡。3這種“細(xì)胞串話”形成“損傷循環(huán)”，使得單一細(xì)胞損傷擴(kuò)散至整個(gè)腎小球結(jié)構(gòu)，加速腎小球硬化進(jìn)程。04氧化應(yīng)激與經(jīng)典高血壓腎損傷機(jī)制的交互作用氧化應(yīng)激與經(jīng)典高血壓腎損傷機(jī)制的交互作用氧化應(yīng)激并非孤立存在，而是與RAAS激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過度興奮、胰島素抵抗等經(jīng)典高血壓機(jī)制形成“惡性循環(huán)”，共同驅(qū)動(dòng)腎損傷進(jìn)展。氧化應(yīng)激與RAAS：雙向正反饋環(huán)路RAAS過度激活是高血壓腎損傷的核心機(jī)制，而AngII作為RAAS的主要效應(yīng)分子，既是促氧化應(yīng)激因子，也是氧化應(yīng)激的下游靶點(diǎn)。氧化應(yīng)激與RAAS：雙向正反饋環(huán)路AngII通過NOX激活ROS生成AngII與血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）結(jié)合后，通過蛋白激酶C（PKC）和NADPH氧化酶p47phox亞基的磷酸化，激活NOX，產(chǎn)生O??。在SHR模型中，AT1R抑制劑（ARB）可降低腎皮質(zhì)NOX活性50%-70%，減少O??生成，改善內(nèi)皮功能。氧化應(yīng)激與RAAS：雙向正反饋環(huán)路ROS通過氧化應(yīng)激增強(qiáng)RAAS活性AROS可通過以下途徑放大RAAS效應(yīng)：B-氧化AngⅠ的組氨酸殘基，將其轉(zhuǎn)化為AngⅡ，增加局部AngⅡ濃度；C-激化腎近端小管管腔側(cè)的Mas受體，促進(jìn)鈉-氫交換體3（NHE3）激活，鈉重吸收增加，容量擴(kuò)張，血壓升高；D-抑制腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，延長RAAS激活時(shí)間。E這種“AngⅡ-NOX-ROS-AngⅡ”的正反饋環(huán)路，使得氧化應(yīng)激與RAAS相互促進(jìn)，形成難以打破的惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激與交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）：互為因果的損傷鏈高血壓狀態(tài)下，SNS過度興奮，去甲腎上腺素（NE）釋放增加，通過以下途徑促進(jìn)氧化應(yīng)激：-NE激活α1腎上腺素受體，增加腎血管VSMCs內(nèi)Ca2?濃度，激活NADPH氧化酶；-NE刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖，增加ROS生成；-氧化應(yīng)激通過損傷下丘腦室旁核（PVN）神經(jīng)元，進(jìn)一步激活SNS，形成“SNS激活-氧化應(yīng)激-SNS再激活”的循環(huán)。臨床研究表明，高血壓合并腎損傷患者血漿NE水平與尿MDA呈正相關(guān)（r=0.62，P<0.01），而腎去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）可降低腎皮質(zhì)NOX活性，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，延緩腎功能下降。氧化應(yīng)激與代謝紊亂：協(xié)同加劇腎損傷高血壓常合并肥胖、高血糖、高脂血癥等代謝異常，而氧化應(yīng)激是代謝紊亂與腎損傷的共同中介。1-高血糖：通過多元醇通路、蛋白激酶C（PKC）激活、AGEs形成及己糖胺通路增加ROS生成；2-高脂血癥：氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通過激活腎小球系膜細(xì)胞LOX-1受體，促進(jìn)ROS釋放及ECM沉積；3-肥胖：脂肪組織分泌的瘦素、抵抗素等脂肪因子可激活腎組織NADPH氧化酶，加重氧化應(yīng)激。4這些代謝因素與高血壓協(xié)同作用，形成“代謝性氧化應(yīng)激”，進(jìn)一步加劇腎損傷。505靶向氧化應(yīng)激的高血壓腎損傷防治策略：現(xiàn)狀與展望靶向氧化應(yīng)激的高血壓腎損傷防治策略：現(xiàn)狀與展望基于氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷中的核心作用，通過抗氧化治療干預(yù)ROS生成與清除，成為延緩腎功能進(jìn)展的重要方向。然而，傳統(tǒng)抗氧化劑（如維生素E、維生素C）在臨床試驗(yàn)中效果有限，提示需要更精準(zhǔn)的靶向策略。增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)活性補(bǔ)充外源性抗氧化劑-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：作為GSH前體，增加細(xì)胞內(nèi)GSH含量，直接清除ROS。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，NAC可降低SHR腎皮質(zhì)MDA水平30%，減少尿蛋白50%；-SOD模擬物（如Tempol）：模擬SOD催化O??轉(zhuǎn)化為H?O?，Tempol通過飲水給予SHR4周后，腎小球?yàn)V過率較對(duì)照組改善25%；-硫氧還蛋白（Trx）：通過還原氧化蛋白，維持細(xì)胞氧化還原平衡，臨床前研究表明，Trx過表達(dá)轉(zhuǎn)基因鼠在高血壓狀態(tài)下腎損傷顯著減輕。增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)活性激活內(nèi)源性抗氧化通路核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是調(diào)控抗氧化基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可激活SOD、CAT、GSH合成酶等抗氧化蛋白表達(dá)。高血壓狀態(tài)下，Nrf2活性受抑制，抗氧化能力下降。-Nrf2激活劑：如bardoxolonemethyl（合成三萜類化合物），可激活Nrf2，上調(diào)抗氧化基因表達(dá)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，bardoxolonemethyl可改善2型糖尿病合并慢性腎病患者eGFR，但因其水腫等不良反應(yīng)，Ⅲ期試驗(yàn)暫緩；-天然Nrf2激活劑：如姜黃素、蘿卜硫素，可通過Keap1-Nrf2解離激活Nrf2，且安全性較高，未來或可用于高血壓腎損傷的輔助治療。抑制ROS過度生成NADPH氧化酶抑制劑作為腎組織ROS的主要來源，NOX抑制劑是研究熱點(diǎn)。-GKT137831：選擇性抑制NOX1/4，在SHR模型中可降低腎皮質(zhì)ROS生成60%，減少腎小管間質(zhì)纖維化；-apocynin：通過抑制p47phox轉(zhuǎn)位，阻斷NOX組裝，臨床前研究顯示其可改善高血壓腎損傷患者的內(nèi)皮功能，但臨床療效尚需驗(yàn)證。抑制ROS過度生成AngII/RAAS抑制劑ARB、ACEI及直接腎素抑制劑（DRI）通過阻斷AngⅡ生成與作用，間接抑制NOX激活，減少ROS生成。臨床研究證實(shí)，ARB（如氯沙坦）不僅降壓，還可降低高血壓腎損傷患者尿8-OHdG水平30%，延緩eGFR下降，其部分作用機(jī)制與抑