藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)研究的國內(nèi)外文獻(xiàn)綜述DILI的臨床癥狀及體征不具備特征性，可表現(xiàn)為多種急、慢性肝膽疾病（表1-1）。多數(shù)患者可僅有肝功能指標(biāo)的升高，有些患者出現(xiàn)乏力、腹脹、納差等表現(xiàn)。肝細(xì)胞毒性可能是藥物不良反應(yīng)的唯一臨床表現(xiàn)，也可能伴有其他器官的損傷或者全身表現(xiàn)。少數(shù)可出現(xiàn)過敏情況，損傷較重者可能會誘發(fā)肝臟功能衰竭造成患者死亡。臨床上可表現(xiàn)為ALT、AST、膽紅素水平不同程度升高[59]，大多數(shù)DILI的病例檢測到的上述指標(biāo)的輕度升高，去除致敏藥物后即可消除。停藥以后病情可繼續(xù)加重，但最終大多肝損傷可自行恢復(fù)。我國在2015年出版的關(guān)于DILI的指南中指出，藥物性肝損傷以6個(gè)月時(shí)間為界限可分為急性和慢性DILI。急性肝損傷指患者的血清學(xué)檢查各項(xiàng)肝功能指標(biāo)在在發(fā)病后半年內(nèi)下降到正常數(shù)值，通常起病迅速，但肝功能指標(biāo)可迅速恢復(fù)；慢性肝損傷指發(fā)病半年后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)仍處于高水平，或者行影像學(xué)檢查或病理組織檢查證實(shí)存在門靜脈壓力升高或慢性肝損傷。臨床上急性藥物性肝損傷包括肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型等。而慢性肝損傷可分為肝炎型、肝內(nèi)膽汁淤積型、脂肪肝型等，還可以出現(xiàn)肝血管病變、肝硬化等[60]。研究指出，肝細(xì)胞性損傷較膽汁淤積性及混合性損傷更為常見[61]。這一類型的藥物性肝損傷常伴有明顯的臨床癥狀，其血清轉(zhuǎn)氨酶升高倍數(shù)可高達(dá)正常高值的8-100倍，急重癥患者甚至出現(xiàn)凝血功能障礙、肝性腦病和肝衰竭等，死亡率較高。膽汁淤積型的患者常出現(xiàn)皮膚黃染及瘙癢等臨床表現(xiàn)，血清堿性磷酸酶（AlkalinePhosphatase，ALP）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（Glutyltranspeptidase，GGT）相對較高。此型患者肝功能恢復(fù)較為緩慢?；旌闲徒橛谄渌麅煞N類型之間，可以發(fā)展為非典型性肝炎或肉芽腫性肝炎。

表1-1藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)肝臟穿刺組織病理是許多肝臟疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在與其他疾病無法鑒別時(shí)，病理結(jié)果往往作為最終的判斷手段。對病理生理學(xué)機(jī)制的探究也有重要作用。但是DILI可以出現(xiàn)任何一種肝臟損傷的病理特征，幾乎包括所有的肝臟病變，缺乏特異性，因此在一般情況下我們?nèi)噪y以依靠病理結(jié)果作出最終的診斷。研究發(fā)現(xiàn)基本上肝臟內(nèi)的各種細(xì)胞均可出現(xiàn)損傷，與其他原因造成肝損傷的病理改變不易區(qū)分[28]。組織病理顯示多種藥物聯(lián)合使肝損傷的表現(xiàn)更為復(fù)雜[62]。但有一部分藥物性肝損傷患者的病理有一定的特點(diǎn)，如肝組織出現(xiàn)重金屬沉積、炎細(xì)胞浸潤、真性微泡性脂肪變等改變對DILI有提示作用。臨床研究表明，肝臟穿刺檢查能夠?qū)υS多的DILI患者提供較大價(jià)值的參考。圖1-7展示了幾種藥物性肝損傷的病理表現(xiàn)。常見乳腺癌化療藥物如EPI、ADM、PTX、順鉑等可對肝細(xì)胞造成直接毒性作用出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死型肝損害。肝臟穿刺檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟腺泡壞死、彌漫性脂肪浸潤等多種表現(xiàn)?；熕幬锟筛蓴_膜ATP酶活性從而直接破壞肝內(nèi)小膽管造成膽汁淤積型肝臟損傷，如氟尿嘧啶、卡培他濱、吡柔比星等。極少數(shù)患者肝損傷遷延不愈，逐漸變成慢性膽汁性肝硬化，還有部分患者出現(xiàn)單純性膽汁淤積反應(yīng)，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)較輕或缺乏。DTX等藥物可引起混合型藥物性肝損傷，以上兩種藥物性肝損傷的病理學(xué)改變均可出現(xiàn)[38]。

ABABDCDCFEFE圖1-7幾種藥物性肝損傷病理表現(xiàn)[63]圖A：對乙酰氨基酚毒性導(dǎo)致的凝固性壞死(星號)。門管區(qū)周圍有存活的肝細(xì)胞(箭頭)。圖B：一種以嚴(yán)重的膽管反應(yīng)為特征的慢性膽汁淤積癥，由門靜脈(長箭頭)邊緣的許多膽管組成。小葉間膽管保留(短箭頭)，并伴有小動脈(箭頭)。圖C：幾種藥物會導(dǎo)致輕微的膽汁淤積，特征是廣泛的小管狀膽塞(箭頭)，主要出現(xiàn)在中央小靜脈周圍(星號)，不伴有炎癥或壞死。圖D：胺碘酮引起的藥物性損傷表現(xiàn)獨(dú)特，即肝細(xì)胞呈球狀，包含大量形態(tài)良好的MalloryDenk小體(箭頭)，它們通常出現(xiàn)在門靜脈周圍。圖E：靜脈閉塞性疾病，表現(xiàn)為廣泛的小葉中心壞死并出血。門管區(qū)周圍的肝細(xì)胞(虛線)存活并顯示小泡狀脂肪變性。該損傷是由治療白血病的化療藥物引起的。圖F：化療藥物所致的結(jié)節(jié)性再生增生，顯示壓縮的肝細(xì)胞板(箭頭)與由增厚板組成的結(jié)節(jié)區(qū)(星號)交替出現(xiàn)。參考文獻(xiàn)GiordanoSH.Breastcancerinmenreply[J].NEnglJMed,2018,379:1385-1386.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.WorldHealthOrganization.GlobalCancerObservatory(GCO):CancerToday[EB/OL].[2021-04-01].http://gco.iarc.fr/today/home.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.MoreyBN,GeeGC,EhrensteinOV,etal.HigherbreastcancerriskamongimmigrantasianamericanwomenthanamongUS-bornasianamericanwomen.[J].PrevChronicDis,2019,16(16):E20.左文述.女性乳腺癌危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀[J]．中華腫瘤防治雜志,2001，8(0z1):27-39．吉芃，邵志敏．中國乳腺癌臨床流行病學(xué)特點(diǎn)[C]．中國臨床腫瘤學(xué)會，2016．FeiXF,WuJP,KongZ,etal.Urban-ruraldisparityofbreastcancerandsocioeconomicriskfactorsinChina[J].PloSOne,2015,10(2).杜沛玲，方佳英，賈瀟岳等．1994～2013年中國女性乳腺癌流行病學(xué)特征[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，29(2)：124-126．Wen,Si,Ying,etal.EpidemiologicalandClinicopathologicalTrendsofBreastCancerinChinesePatientsDuring1993to2013:ARetrospectiveStudy[J].Medicine,2015,94(26).林錦娜，劉強(qiáng)．2019年NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南更新解讀：乳腺癌局部治療新進(jìn)展[J]．臨床外科雜志，2020，28(01):28-31．江澤飛，李健斌．乳腺癌診療指南和臨床實(shí)踐歷程[J]．中華外科雜志，2020(02)：85-90．黎立喜,翟婧彤,馬飛．2019年乳腺