大腦肌酸缺乏綜合征(cerebralcreatinedeficiencysyndromes,CCDS)男，4歲2年前患兒發(fā)熱38℃左右，于夜間睡眠中出

現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上翻、口唇紫紺、口

吐白沫、雙拳緊握，雙上肢抽動(dòng)，無(wú)四肢

僵硬，持續(xù)1分鐘左右緩解。至新鄉(xiāng)市中心

醫(yī)院就診，查短時(shí)腦電圖示

：無(wú)明顯異常。

無(wú)特殊治療。1年8月前再次發(fā)熱38.5℃后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)同前，持續(xù)1分鐘左右，至新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第

二附屬醫(yī)院就診，查24小時(shí)腦電圖示：清

醒期各區(qū)均可見(jiàn)大量2-3Hz中高幅慢波，睡

眠期可見(jiàn)普遍陣發(fā)性2-3Hz高幅慢波。未給

予特殊治療。1年3月前患兒發(fā)熱38.9℃再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)同前，持續(xù)1分鐘左右后緩解，查24小時(shí)腦

電圖示：清醒、睡眠期可見(jiàn)普遍陣發(fā)2-3Hz慢

波或棘慢復(fù)合波，發(fā)作期可見(jiàn)高幅棘波，發(fā)

作緩解后呈廣泛平坦波，診斷為“癲癇”,建議無(wú)熱抽搐時(shí)抗癲癇治療。8月前我院治療，動(dòng)態(tài)腦電圖示：背景活動(dòng)：清醒安靜時(shí)雙側(cè)枕區(qū)為低-中波幅2-4Hz慢

波復(fù)合低波幅快波活動(dòng)，左右基本對(duì)稱，調(diào)節(jié)、調(diào)幅不良，睡眠波：可見(jiàn)睡眠紡錘波，睡眠周期大致正常，異常波：醒一睡各期各

導(dǎo)可見(jiàn)多量中-高波幅慢波陣發(fā)及額、中央、

顳部少量低-高波幅尖波、尖慢波左右交替

發(fā)

放

，(貝瑞基因)全外顯子組測(cè)序及基因組拷貝數(shù)變異

檢測(cè)報(bào)告：該樣本檢測(cè)到GAMT:NM-138924.2:exon2:c.327G>A:p.K109K

變異位點(diǎn)，判讀為致

病，其父親為雜合，母親為野合；檢測(cè)到GAMT:NM-138924.2:exon2:c.305G>C:p.W102S變異位點(diǎn)，判讀為疑似致病，其父親為野合，母

親為雜合。與常染色體隱性遺傳疾病腦肌酸缺乏

癥2型相關(guān)。2019年3月給予口服“肌酸”治療，出

院后病情穩(wěn)定，無(wú)抽搐發(fā)作。郭州夫?qū)У苋綄籴t(yī)院

B

南省婦幼保健院頁(yè)：9220

D:95e

頁(yè)：9之40

1M:9

SE:92

0

1

6

年8

月2

8

日分析MR

圖像，平掃未見(jiàn)明確異常。MRS分析，2019年02月20日的海馬區(qū)域

的肌酸值較低，CHO/CR、NAA/CR、NAA/(CHO+CRE)

值略高；2019年8月28

日，腦白質(zhì)內(nèi)肌酸值較前升高，CHO/CR

、NAA/CR

、NAA/(CHO+CRE)

低。值

降大腦肌酸缺乏綜合征(cerebralcreatinedeficiencysyndromes,CCDS)·

肌酸/肌酸·

磷酸是腦和肌肉組織/細(xì)胞內(nèi)化學(xué)

能的一個(gè)蓄電緩沖體系，在能量?jī)?chǔ)存和轉(zhuǎn)換過(guò)

程中起著非常重要的作用?！?/p>

體內(nèi)肌酸主要在肝、胰和腎內(nèi)由精氨酸甘氨酸

脒基轉(zhuǎn)移酶和胍基乙酰甲基轉(zhuǎn)移酶分兩步合成

。肌酸在細(xì)胞能量代謝過(guò)程中起著非常重要的

作用，尤其在組織高能量需求時(shí)?！?/p>

肌酸在血液中通過(guò)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體運(yùn)輸至大腦和

肌肉組織等。細(xì)胞內(nèi)肌酸由肌酸激酶合成ATP/

ADP,

供給體內(nèi)高能磷酸系統(tǒng)。定

義·

肌酸合成酶或轉(zhuǎn)運(yùn)載體的缺乏可引起大腦肌酸嚴(yán)重下降，并導(dǎo)致

一

系列嚴(yán)重的神經(jīng)紊亂疾病，稱

為大腦肌酸缺乏綜合征(cerebral

creatine

deficiency

syndromes,CCDS)。臨床表現(xiàn)·

語(yǔ)言發(fā)育落后、精神智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)

作、孤獨(dú)癥樣特征和腦萎縮等?！駤雰嚎杀憩F(xiàn)為痙攣、不能坐或站、張力減退、反

應(yīng)差，有的還具有錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙疾病、小頭

等。分類(lèi)·1.精氨酸甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(AGATdeficiency,AGAT-D);·2.胍基乙酰甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(

GAMT

deficiency,GAMT-D);·3.肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺乏(SLC6A8

deficiency,CRTR-D)精氨酸甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥·

編碼該酶的基因位于19p13.3,含9個(gè)外顯子，編

碼含424

個(gè)氨基酸的蛋白，屬常染色體隱性遺傳疾

病。·

目前共發(fā)現(xiàn)2個(gè)突變，

一個(gè)發(fā)生在exon3(c.446G>A,p.Trp149X),

另一為剪切突變exon3(C.

484+1G>T)?！?/p>

頭顱磁共振成像(MRI)、

肌肉和其他神經(jīng)癥狀檢查

均正常。質(zhì)子磁共振波譜(1H.MRS)顯示腦室旁白

質(zhì)、小腦和頂枕葉皮質(zhì)肌酸峰幾乎完全缺乏?；?/p>

兒血、尿GAA濃度偏低。胍基乙酰甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥·

胍基乙酰甲基轉(zhuǎn)移酶催化s腺苷蛋氨酸甲基轉(zhuǎn)移至

GAA

轉(zhuǎn)變成肌酸。GAMT缺乏導(dǎo)致體液中GAA的異常蓄積和大腦肌酸缺乏，即GAMT-D?！?/p>

編碼該酶的基因位于15q15.3,

含有6個(gè)外顯子，

編碼含237

個(gè)氨基酸，屬常染色體隱性遺傳病?！?/p>

GAMTD臨床癥狀異質(zhì)性較大，可從輕度、中度到嚴(yán)重表型，但都具有發(fā)育落后或停止、肌張力低

下或減退、運(yùn)動(dòng)障礙、嚴(yán)重的語(yǔ)言和精神發(fā)育延

遲

。肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺乏·肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺乏是肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體(MIM

300036)缺乏

導(dǎo)致。編碼該蛋白的SLC6A8基因位于xq28,含13

個(gè)外顯子，編碼635個(gè)氨基酸，故CRTR.D

是一種x

連鎖的遺傳性肌酸缺乏疾病，男性患病明顯比女

性多，臨床癥狀也相對(duì)更為嚴(yán)重?！?/p>

目前發(fā)現(xiàn)該基因有20多個(gè)突變，通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)染和

肌酸攝取實(shí)驗(yàn)證明其中至少有9個(gè)為致病突變位點(diǎn)

O·

EEG

顯示多灶性痛樣放電，腦肌酸缺乏，但血和尿

中肌酸和GAA正常。·

男性CRTR-D臨床表現(xiàn)從輕度到嚴(yán)重的精神智力發(fā)育遲緩，伴語(yǔ)言發(fā)育落后、癲癇發(fā)作和行為異常

等。有些患兒還具注意力缺陷多動(dòng)綜合征、理解

障礙、口部運(yùn)動(dòng)障礙、生長(zhǎng)障礙、面貌異常、小

頭和腦萎縮、肌發(fā)育不良和中度的線粒體疾病等

特征，成年患者具有胃腸道疾病。女性患者一般只表現(xiàn)為難治性癲癇或輕度的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和行為障

礙

。診斷方法·

磁共振波譜(MRS)·

H-MRS

和磷磁共振波譜分析(P.MRS)均可直接檢測(cè)

大腦肌酸峰或磷酸肌酸峰，

CCDS患者大腦肌酸峰

或磷酸肌酸峰下降明顯或完全缺乏，故MRS

是直

接篩查CCDS非常有效的方法?！?/p>

由于MRS是測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成

分的惟一的無(wú)損傷技術(shù)，所以是目前應(yīng)用最廣泛

的一種方法。●然而對(duì)于SLC6A8突變雜合子CRTR-D

女性患者，

M

R

S

檢測(cè)可能也只檢測(cè)到大腦肌酸輕微的降低或

正

常

。·

色譜質(zhì)譜對(duì)血、尿肌酸和GAA

的測(cè)定：

色譜質(zhì)譜

技術(shù)具高靈敏度、高選擇性和高穩(wěn)定性特點(diǎn)，是

分析體液代謝產(chǎn)物行之有效的方法?！?/p>

AGAT-D患者血漿和尿液中GAA

濃度下降，而GAMT-

D患者GAA濃度升高，

CRTR-D患者尿肌酸/肌酐比

值升高。絨毛膜液GAA

檢測(cè)還可進(jìn)行產(chǎn)前診斷分析?！窕蛟\斷·對(duì)可疑患者進(jìn)行AGAT

、GAMT和SLC6A8基因的直接

測(cè)序，是最敏感的診斷方法·

無(wú)MRS

和色譜/質(zhì)譜技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室可以直接進(jìn)行

基因檢測(cè)篩選潛在的CCDS

患者?！窦∷釘z取實(shí)驗(yàn)和酶活性檢測(cè)，可用來(lái)對(duì)CCDS

可疑

患者進(jìn)一步的驗(yàn)證?！?/p>

血肌酸水平在CC

D

S患者中可能下降不明顯，

因?yàn)椴糠旨∷峥蓮氖澄锿庠葱詳z取。因此，血肌

酸水平并不是診斷CC

DS

可靠的生物標(biāo)志物。·

CCDS

診斷必須具備至少兩個(gè)條件。當(dāng)基因突變證實(shí)符合一種基因型，生化檢測(cè)結(jié)果表明某種蛋白

功能缺失，而且符合患者的臨床癥狀，此時(shí)可作

出明確診斷。治療·體內(nèi)肌酸可通過(guò)食物攝取(外源性)和體內(nèi)合成(內(nèi)

源性)。CCDS患者的治療主要以口服肌酸或一水肌

酸，目的是通過(guò)提高血液中肌酸濃度，促使更多

的肌酸穿過(guò)血腦屏障。不同類(lèi)型和不同年齡的腦

肌酸缺乏患者，肌酸補(bǔ)充和療效是有些差異的?！GATD

患者補(bǔ)充肌酸可使腦肌酸濃度緩慢恢復(fù)，早期進(jìn)行治療，對(duì)以后的發(fā)育可取得顯著的改善

,并可預(yù)防臨床癥狀出現(xiàn)，預(yù)后效果一般都比較

滿

意

?！AMT-D患者在補(bǔ)充肌酸的同時(shí)，降低體液中GAA的濃度

?！?/p>

因?yàn)槔鄯e產(chǎn)生的高濃度GAA

本身具有細(xì)胞毒性作

用?！?/p>

CRTR-D缺乏在三類(lèi)肌酸缺乏中發(fā)病率最高，目前缺乏有效的治療方法。最近研究建議在補(bǔ)充高劑

量精氨酸和甘氨酸同時(shí)，也補(bǔ)充高劑量肌酸。這

樣可在提高大腦對(duì)肌酸攝取的同時(shí)，也加強(qiáng)胞內(nèi)

肌酸合成。·

CCDS

診斷和治療最終目的是預(yù)防癥狀。新生兒患

者的治療提示早期治療的重要性，給這類(lèi)患者的

治療帶來(lái)希望。新肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體和其他新技術(shù)的

研究也將對(duì)這類(lèi)疾病的治療提供新思路和新療法O·孫衛(wèi)華，王藝，