兒童哮喘的長(zhǎng)期管理JoseA.Castro-Rodriguez,MD,PhDEscueladeMedicinaPontificiaUniversidadCatólicadeChileCon

利益沖突:

在過(guò)去3年內(nèi)，我曾接受過(guò)作為阿斯利康、葛蘭素史克、MerckSharpDhone、諾華和賽諾菲的顧問(wèn)及講者所資助的酬金

第一個(gè)

AreteodeCapadocia,120-200dC

最后一個(gè)

工作組“...如果跑步、鍛煉或其他任何形式的運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難，則稱為哮喘..."工作組

最佳外部證據(jù)個(gè)體臨床技能患者評(píng)價(jià)和期望EBMTheEBMTriad

證據(jù)等級(jí)1++

高質(zhì)量的薈萃分析,系統(tǒng)綜述或偏倚風(fēng)險(xiǎn)極低的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）1+

開(kāi)展良好的薈萃分析、系統(tǒng)綜述或偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的RCTs1

薈萃分析、系統(tǒng)綜述或偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的RCTsIntroduction.Thorax2003;58(SupplI):i1-i92

推薦等級(jí)

與證據(jù)強(qiáng)度而不是臨床意義有關(guān)

重要臨床領(lǐng)域的低等級(jí)推薦意見(jiàn)應(yīng)促進(jìn)研究推薦

證據(jù)A至少1個(gè)可直接用于目標(biāo)人群的1++研究

或很多可直接用于目標(biāo)人群且結(jié)果顯示一致性的1+研究

哮喘的年發(fā)病率:05001000150020002500300035004000<11-45-910-1415-2930-49≥50女性Yunginger,etal.AmRevRespDis1992歲(發(fā)病率x100,00人/年)05001000150020002500300035004000<11男性Yunginger,etal.AmRevRespDis199280%US,1964-1983KuehniC,etal.ERJ2002

按年齡分層的哮喘控制差異瑞士控制不佳的喘息患者比例睡眠障礙言語(yǔ)受限性發(fā)作娛樂(lè)受限家庭活動(dòng)受限緊急GP診視住院年齡（歲）

出生時(shí)肺功能低下出生時(shí)BHR

變應(yīng)性哮喘伴BHR

肥胖伴月經(jīng)初潮過(guò)早兒童哮喘的不同表現(xiàn)型

Castro-RodríguezJA,etal.Allergy

etImmunop2010美國(guó)Tucson出生隊(duì)列

早期一過(guò)性喘息者非變應(yīng)性喘息者

IgE相關(guān)喘息/哮喘喘息現(xiàn)患率年齡（歲）ALSPAC出生隊(duì)列研究HendersonJ.etalThorax2008母親哮喘，變態(tài)反應(yīng)，最低的PFT,高HRB母親哮喘,非變態(tài)反應(yīng)，PFT異常,低HRBn=6265,UK采用LCA

年齡（月）早期一過(guò)性（16%）中間性（3%）持續(xù)性（7%）長(zhǎng)時(shí)間早期（9%）遲發(fā)性（16%）從未/少見(jiàn)（59%）表5.得出的表現(xiàn)型和臨床轉(zhuǎn)歸之間的相關(guān)性強(qiáng)度和方向表現(xiàn)型哮喘變應(yīng)性早期一過(guò)性長(zhǎng)時(shí)間早期中間發(fā)作型遲發(fā)型持續(xù)性喘息發(fā)生概率

我如何確診3歲以內(nèi)兒童的哮喘?

哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(API)

反復(fù)發(fā)作的喘息3歲以內(nèi)，每年發(fā)作≥3

次+1條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條次要標(biāo)準(zhǔn)

主要標(biāo)準(zhǔn):-父母哮喘史-

醫(yī)生診斷的變態(tài)反應(yīng)性皮炎

次要標(biāo)準(zhǔn):-醫(yī)生診斷的過(guò)敏性鼻炎-

與感冒無(wú)關(guān)的喘息-

血液嗜酸性粒細(xì)胞>4%Castro-RodríguezJA,etalAJRCCM2000*WorldwidePrizeMontreal,Canada200220072014

預(yù)測(cè)年幼兒哮喘的API及其他指數(shù)表I.API和IsleofWight（懷特島）及PIAMA指數(shù)的特征表II.API和IsleofWight（懷特島）及PIAMA指數(shù)的價(jià)值哮喘的風(fēng)險(xiǎn)靈敏度特異度陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值A(chǔ)PIIsleofWightPLAMA發(fā)表年份200020032009國(guó)家美國(guó)英國(guó)荷蘭出生隊(duì)列中的兒童人數(shù)124614563969預(yù)測(cè)哮喘的年齡（歲）6-13107-8使用的參數(shù)數(shù)量548參數(shù)哮喘家族史√√√濕疹√√鼻部癥狀√√無(wú)感冒時(shí)的喘息√√外周性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥√過(guò)敏（皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn))√呼吸道/胸腔感染√√性別√吸入藥物的使用√父母的教育√過(guò)期產(chǎn)√+LR：陽(yáng)性似然比（靈敏度/1-特異度）；-LR：陰性似然比（1-靈敏度/特異度）Castro-RodriguezJA.JACI,August2010應(yīng)采用哪種參數(shù)進(jìn)行診斷工具的評(píng)估?

似然比Castro-RodriguezJA,etal.EurRespirMonogr2012API

用于預(yù)測(cè)年幼兒哮喘仍是非常有用的工具:可使正確診斷哮喘的概率提高2到4倍

!!圖1.哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（API）在發(fā)生哮喘的學(xué)齡期低、中、高危人群的各種假設(shè)情境中的應(yīng)用API（似然比：7.3）KeklikianE,etal.PedPulmonol2010

采用哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)預(yù)測(cè)嬰兒的肺功能下降n=50(11.9m)API+n=41(12.3m)API-在未使用控制藥物的嬰幼兒中，哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)與FeNO的相關(guān)性

n=52(5-36m)31API+,21API-BalinottiJE,etal.ArchArgentPediatr2013正常水平在嬰兒中哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)與呼出氣一氧化氮（FeNO）的關(guān)系n=27(11.4±5m)18API+,9API-Castro-RodriguezJA,etal.JofAsthma2013哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陰性陽(yáng)性GINA2014:哮喘治療步驟*<4歲的兒童:中劑量ICS口服糖皮質(zhì)激素(最低劑量)抗IgE抗體asneededrapid-actingβ2-agonist治療步驟按需使用速效β2-激動(dòng)劑選擇一種選擇一種增加一種或一種以上增加一種或兩種低劑量吸入糖皮質(zhì)激素低劑量ICS加長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑中或高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑

加長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑中劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋型茶堿低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑低劑量ICS加緩釋型茶堿低劑量ICS加cromones按需使用速效β2-激動(dòng)劑首選控制藥物選擇其他選擇

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

第2步:

ICS與安慰劑比較

吸入激素與安慰劑用于5歲以下兒童的療效比較

需要全身激素治療的喘息急性發(fā)作NNT:7Castro-RodriguezJA&RodrigoG.Pediatrics2009

用于哮喘vs.反復(fù)發(fā)作的喘息更好相同點(diǎn):過(guò)敏體質(zhì)，布地奈德/氟替卡松，MDI/霧化器，嬰兒/學(xué)齡前兒童，研究的持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量29estudiosn=3592第2步

用于5歲及以下兒童的ICS每日低劑量（mcg）*GINA,2014用于6-11歲兒童

的ICS每日

低、中、高劑量（mcg）低中高二丙酸倍氯米松(CFC)100-200>200-400>400二丙酸倍氯米松(HFA)50-100>100-200>200布地奈德(DPI)100-200>200-400>400布地奈德(霧化)250-500>500-1000>1000環(huán)索奈德80>80-160>160丙酸氟替卡松(DPI)100-200>200-400>400丙酸氟替卡松(HFA)100-200>200-500>500糠酸莫米松110≥220-<440≥440曲安奈德400-800>800-1200>1200*GINA,2014%Bender,B.AnnAllergyAsthmaImmunol,2000n:27例輕/中度哮喘患者

，前瞻性隨訪6個(gè)月NationalJewish,Denver,CO依從性最差:較年長(zhǎng)兒童、青少年、非白人、狀況較差的家庭

治療依從性評(píng)估:報(bào)告vs.藥罐重量vs.電子定量給藥器兒童報(bào)告母親報(bào)告藥罐重量電子定量給藥器Krishnanetal.JACI2011ICS的治療依從性：兒童哮喘管理項(xiàng)目臨床試驗(yàn)的輔助研究年自我報(bào)告變化值p<0.001客觀檢測(cè)變化值p<0.001處方的%，均值（SE）

每日一次的布地奈德吸入混懸液用于

嬰幼兒持續(xù)性哮喘的治療KempJPetal.AnnAllergyAsthmaImmunol1999n=359(6月齡到8歲)普米克令舒vs.安慰劑

viaPariLC-JetPlusx12周布地奈德吸入混懸液治療組夜間哮喘癥狀評(píng)分與基線相比的改變?nèi)臻g哮喘癥狀評(píng)分與基線相比的改變FEV1相比基線的平均變化（L）

布地奈德吸入混懸液用于吸入激素依賴型持續(xù)性哮喘幼兒的有效性和安全性ShapiroGetal.JAllergyClinImmunol1998n=178(4到8歲)普米克令舒vs.安慰劑

viaPariLC-JetPlusx12周夜間哮喘癥狀與基線的平均差異（每2周）日間哮喘癥狀與基線的平均差異（每2周）

用于11歲以下兒童近期發(fā)作的輕度持續(xù)性哮喘的早期干預(yù):START試驗(yàn)

n=1974(5到10歲)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上布地奈德200ugODvs.安慰劑x3年

通過(guò)都保給藥

ChenY-Z,etal.PediatrAllergyImmunol2006主要終點(diǎn):首次發(fā)生重度哮喘相關(guān)事件(SARE)的時(shí)間首次SARE的風(fēng)險(xiǎn)

風(fēng)險(xiǎn)比0.60(0.40-0.90),p=0.012圖1.3年的START試驗(yàn)中，11歲以下兒童使用支氣管擴(kuò)張劑后的1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）FEV1（%預(yù)計(jì)值）布地奈德常規(guī)治療

第2步:

ICS與安慰劑比較

孟魯斯特與安慰劑比較

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

LTRA維持治療vs.安慰劑

白三烯受體拮抗劑用于兒童（1-6歲）病毒性喘息發(fā)作的維持治療和間歇性治療BrodlieM……Castro-RodriguezJA,CochraneCollaboration2014,unpublished第2步有一次或一次以上需要住院的發(fā)作的受試者人數(shù)發(fā)生一次或一次以上HRU的受試者人數(shù)間歇性LTRAvs.安慰劑BrodlieM……Castro-RodriguezJA,CochraneCollaboration2014,unpublished第2步白三烯受體拮抗劑用于兒童（1-6歲）病毒性喘息發(fā)作的維持治療和間歇性治療發(fā)生一次或一次以上需口服激素的發(fā)作的受試者人數(shù)有一次或一次以上需要住院的發(fā)作的受試者人數(shù)有一次或一次以上ED就診的患者人數(shù)

第2步:

ICS與安慰劑比較

孟魯斯特與安慰劑比較

ICS與孟魯斯特比較

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

ICS和孟魯斯特用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較N=18項(xiàng)RCT研究(n=3757例患者)NNT:24Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood

需用全身激素的哮喘急性發(fā)作

第2步N=18項(xiàng)RCT研究(n=3757例患者)Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood安全保障數(shù)量:133（逆轉(zhuǎn)使用ICS時(shí)所見(jiàn)的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)顯著下降所需的研究數(shù)量)第2步ICS和孟魯斯特用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較表2.哮喘急性發(fā)作的敏感性分析（ICS與孟魯斯特比較）交互作用檢驗(yàn)RR（95%CI）亞組比較研究持續(xù)時(shí)間（≥24周18,22,25-26vs.<24周14,19,21）研究質(zhì)量（≥418-19,22,25vs.<414,21,26）資助者（制藥公司14,18-19,22vs.獨(dú)立完成21,25）布地奈德吸入混懸液與孟魯斯特用于2-4歲輕度持續(xù)性哮喘兒童的比較SzeflerSetal.TheJournalofAllergyandClinicalImmunology:InPractice

2013N=202(2到8歲)BIS0.5mg或

孟魯斯特4to5mgOD無(wú)需其他藥物的估測(cè)概率無(wú)需口服激素治療的估測(cè)概率隨機(jī)分組后時(shí)間（月）

第2步:

ICS與安慰劑比較

孟魯斯特與安慰劑比較

ICS與孟魯斯特比較

ICS每日用藥與間歇用藥的比較

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

N=7項(xiàng)RCT研究(n=1367例患者)RodrigoGJ&Castro-RodriguezJA.RespiratoryMed2013第2步

ICS每日用藥和間歇用藥用于復(fù)發(fā)性喘息和輕度持續(xù)性哮喘的比較

哮喘急性發(fā)作Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood

次要終點(diǎn)n估算值

效應(yīng)(95%CI)I2%p

使用支氣管擴(kuò)張劑前FEV1

相比基線的平均變化(%)857MD0.77(-1.61,3.16)900.53

最終的使用支氣管擴(kuò)張劑前FEV1(L)714MD0.06(-0.06,018)00.31晨間PEF相比基線的平均變化(%)856MD0.52(-1.19,2.22)710.55

最終晨間PEF(L/min)856MD9.11(-8.93,27.14)210.32

無(wú)哮喘天數(shù)(%)881MD1.16(1.05,1.28)00.004

急救藥物

相比基線的平均變化(puffs/天)940MD-0.07(-0.00,-0.14)00.04

倍氯米松或等效藥物的累積劑量(mg/每月)959MD8.67(1.98,15.35)960.01

呼出氣一氧化氮濃度的平均變化(%)499MD-20.53(-40.67,-0.39)00.04

線性生長(zhǎng)速度(cm/年)537MD0.35(-0.08,0.78)00.11

退出人數(shù)總計(jì)1367RR0.93(0.68,1.27)200.65

治療失敗導(dǎo)致的退出920RR0.72(0.40,1.32)260.07

嚴(yán)重不良反應(yīng)1248RR0.90(0.60,1.35)70.60RodrigoGJ&Castro-RodriguezJA.RespirMed2013

ICS每日用藥和間歇用藥用于復(fù)發(fā)性喘息和輕度持續(xù)性哮喘的比較

第2步:

ICS與安慰劑比較

孟魯斯特與安慰劑比較

ICS與孟魯斯特比較

ICS每日用藥與間歇用藥的比較第3步:

ICS與

ICS+孟魯斯特的比較

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

ICS與孟魯斯特+ICS用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較NNT:24Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood

需用全身激素的哮喘急性發(fā)作

第3步DoubleDoseofICSVSICS+LTRAJatGC,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;97(3):397-401P<0.01（n=33）（n=30）Budesonide400μgBudesonide200μg+LTRA

第2步:

ICS與安慰劑比較

孟魯斯特與安慰劑比較

ICS與孟魯斯特比較

ICS每日用藥與間歇用藥的比較第3步:

ICS與

ICS+孟魯斯特的比較高劑量ICS

與ICS+LABA比較

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

Paso4-5:AgregarOmalizumabvs.placeboLABA+ICS與較高劑量的ICS用于兒童的比較Castro-RodriguezJA,RodrigoG.Pediatrics2012需用全身激素的哮喘急性發(fā)作:

9項(xiàng)RCT,n=1641NNT=9第3步Castro-RodriguezJA,RodrigoG.Pediatrics2012

晨間和夜間PEF的平均變化

第3步LABA+ICS與較高劑量的ICS相比，

明顯減少了急救藥物的使用，提高了短期生長(zhǎng)速度(0.66cm/年)LABA+ICS與較高劑量的ICS用于兒童的比較Lemanskeetal.NEJM2010n=182(6-17歲)氟替卡松250bid氟替卡松100+沙美特羅50bid.氟替卡松100bid+孟魯司特od.BADGER接受ICS治療且哮喘未控制的兒童的升階梯治療第3步BADGERRodrigoG…..Castro-RodriguezJA.PulmonPharm&Therapy2009N=92項(xiàng)RCT研究(n=74,092例患者)

危及生命的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn):第3步常規(guī)使用ICS單藥治療或聯(lián)合長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑治療用于哮喘的安全性系統(tǒng)綜述

第2步:

ICS與安慰劑比較

孟魯斯特與安慰劑比較

ICS與孟魯斯特比較

ICS每日用藥與間歇用藥的比較

第3步:

ICS與

ICS+孟魯斯特的比較高劑量ICS

與ICS+LABA比較

兒童哮喘的長(zhǎng)期管理

第4步:

增加奧馬珠單抗與安慰劑比較Rodrigo,Neffen,Castro-Rodriguez.Chest2011NNTB=10

至少一次哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn):

抗IgE(奧馬珠單抗)在成人和兒童中的作用第4步

8RCT,n=3429(2項(xiàng)RCT，5-12歲兒童,n=900)圖2.比較奧馬珠單抗和安慰劑的研究在穩(wěn)定激素治療期結(jié)束時(shí)，至少有一次哮喘急性發(fā)作的患者人數(shù)的匯總相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（及95%CI）

ICS和全身激素用于兒童急性哮喘的比較

系統(tǒng)綜述住院RRBeckhausA,RiutortMC,Castro-RodriguezJA.PediatrPulmonol2013N=8項(xiàng)RCT(2-18歲),n=797

需額外使用全身激素RRNBZ(1RCT)

RR:0.12(95%CI:0.02to0.91),I2=0%pMDI(3RCT)

RR:3.35(95%CI:1.20to9.35),I2=0%N=8RCT(2-18yrs),n=797BeckhausA,RiutortMC,Castro-RodriguezJA.PediatrPulmonol2013

ICS和全身激素用于兒童急性哮喘的比較

系統(tǒng)綜述n=118(6-10歲)中國(guó)廣州ChenAH,etal,Respirology2013

治療2小時(shí)的完全緩解率:84.7%(