生物制劑臨床試驗的隨機隱藏方案演講人04/隨機隱藏方案的類型與適用場景03/隨機隱藏的必要性與理論基礎(chǔ)02/引言：生物制劑臨床試驗與隨機隱藏的核心價值01/生物制劑臨床試驗的隨機隱藏方案06/隨機隱藏的質(zhì)量控制與風(fēng)險管理05/隨機隱藏方案的設(shè)計與實施流程目錄07/法規(guī)要求與倫理考量01生物制劑臨床試驗的隨機隱藏方案02引言：生物制劑臨床試驗與隨機隱藏的核心價值引言：生物制劑臨床試驗與隨機隱藏的核心價值在生物制劑的研發(fā)鏈條中，臨床試驗是驗證其有效性、安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而隨機對照試驗（RCT）被譽為評估干預(yù)措施“金標準”的核心設(shè)計。生物制劑（如單克隆抗體、重組蛋白、細胞治療產(chǎn)品等）通常具有靶點特異性強、作用機制復(fù)雜、個體差異顯著等特點，其療效與安全性受患者基線特征、疾病分期、合并用藥等多種因素影響。隨機化通過將受試者隨機分配至試驗組或?qū)φ战M，理論上平衡已知與未知混雜因素，是確保組間可比性的基石。然而，若隨機過程缺乏有效隱藏，研究者或受試者可能預(yù)知分組情況，進而通過主觀選擇（如納入/排除特定患者、調(diào)整治療時機）或行為改變（如對照組受試者額外接受干預(yù)）引入選擇偏倚與實施偏倚，最終破壞試驗的內(nèi)部真實性。引言：生物制劑臨床試驗與隨機隱藏的核心價值隨機隱藏（ConcealmentofRandomization）作為隨機化的核心保障機制，指在受試者分組完成前，對隨機序列的生成、分配過程進行嚴格保密，避免研究者或參與分組成員提前知曉分組信息。在生物制劑臨床試驗中，其重要性尤為突出：一方面，生物制劑常用于治療嚴重或危及生命的疾?。ㄈ缒[瘤、自身免疫性疾?。芯空呖赡芤?qū)υ囼炈幬锏念A(yù)期療效而產(chǎn)生選擇偏好；另一方面，生物制劑給藥途徑（如靜脈注射）、療效評價（如影像學(xué)指標）等環(huán)節(jié)易受主觀因素影響，隨機隱藏是維持盲法、降低測量偏倚的關(guān)鍵屏障。本文將從理論基礎(chǔ)、方案類型、設(shè)計實施、質(zhì)控管理及法規(guī)倫理五個維度，系統(tǒng)闡述生物制劑臨床試驗隨機隱藏方案的規(guī)范設(shè)計與實踐要點，為提升試驗質(zhì)量提供參考。03隨機隱藏的必要性與理論基礎(chǔ)1隨機化與隨機隱藏的辯證關(guān)系隨機化的核心目的是通過概率分配實現(xiàn)組間基線特征的均衡，而隨機隱藏則是確保隨機化“不被打擾”的前提。Schulz等學(xué)者通過Meta分析證實，未實施隨機隱藏的試驗其療效估計值平均被夸大30%-40%，尤其在開放標簽或終點指標為主觀的試驗中，偏倚風(fēng)險顯著增加。例如，在一項抗腫瘤生物制劑的Ⅱ期試驗中，若研究者提前知曉某患者將分配至試驗組（PD-1抑制劑），可能更傾向于納入腫瘤負荷較高、預(yù)期進展快速的患者，從而人為放大試驗組的客觀緩解率（ORR）；反之，若對照組患者因知曉分組而拒絕標準治療，則可能夸大試驗組的相對風(fēng)險降低（RRR）。2偏倚產(chǎn)生的機制與隨機隱藏的阻斷作用偏倚在臨床試驗中可通過多種路徑滲透，隨機隱藏主要通過阻斷以下三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮作用：-選擇偏倚：研究者在篩選受試者時，根據(jù)對隨機序列的預(yù)判選擇性納入/排除特定人群（如年齡、生物標志物狀態(tài)）。例如，在自身免疫性疾病生物制劑試驗中，若研究者預(yù)期高IL-6水平患者對試驗藥物更敏感，可能將此類患者優(yōu)先分配至試驗組，導(dǎo)致組間基線生物標志物分布失衡。-實施偏倚：研究者或受試者因知曉分組而改變干預(yù)行為（如試驗組受試者更嚴格遵循給藥方案，對照組受試者額外接受安慰劑或其他治療）。例如，在糖尿病生物制劑（GLP-1受體激動劑）試驗中，若對照組患者知曉分組后主動調(diào)整飲食、增加運動，可能掩蓋試驗組的真實療效。2偏倚產(chǎn)生的機制與隨機隱藏的阻斷作用-測量偏倚：結(jié)局指標評價者（如影像科醫(yī)師、病理科醫(yī)師）因知曉分組而在盲態(tài)評估中產(chǎn)生主觀傾向（如試驗組病灶更傾向于判定為“緩解”）。隨機隱藏通過維持分配隱藏與干預(yù)盲法，間接保障評價者的盲態(tài)，降低測量偏倚風(fēng)險。3生物制劑試驗的特殊性與隨機隱藏的強化需求與化藥、傳統(tǒng)中藥相比，生物制劑的臨床試驗對隨機隱藏的要求更高，主要源于以下特性：-高成本與長周期：生物制劑研發(fā)周期通常為8-12年，單例受試者成本可達數(shù)十萬元，隨機隱藏失效導(dǎo)致的試驗失敗或結(jié)果不可靠將造成巨大的資源浪費。-作用機制的復(fù)雜性：生物制劑靶點常涉及免疫調(diào)節(jié)、信號傳導(dǎo)等復(fù)雜通路，患者基線特征的微小差異（如基因多態(tài)性、既往治療史）可能顯著影響療效，隨機隱藏對維持組間可比性的要求更為嚴格。-終點指標的主觀性：部分生物制劑（如阿爾茨海默病抗體藥物）以臨床量表評分為主要終點，評價者盲態(tài)易受破盲影響，需通過嚴格的隨機隱藏支持盲法實施。04隨機隱藏方案的類型與適用場景隨機隱藏方案的類型與適用場景隨機隱藏方案的設(shè)計需基于試驗特點（如樣本量、中心數(shù)量、盲法類型）綜合選擇，目前國際公認的主要方法可分為中央隨機系統(tǒng)、編碼信封法、按順序編碼藥物容器法及其他輔助方法，各類方法在操作流程、優(yōu)缺點及適用場景上存在顯著差異。1中央隨機系統(tǒng)：多中心大樣本試驗的“金標準”1.1原理與技術(shù)架構(gòu)中央隨機系統(tǒng)（CentralRandomizationSystem，CRS）是通過中央服務(wù)器集中生成、分配隨機序列，并通過交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)（IVR）、網(wǎng)絡(luò)平臺或?qū)Ｓ密浖崿F(xiàn)實時分組的技術(shù)系統(tǒng)。其核心架構(gòu)包括：-隨機序列生成模塊：采用計算機程序（如SAS、R）基于預(yù)設(shè)算法（區(qū)組隨機化、動態(tài)隨機化等）生成隨機序列，并加密存儲于中央數(shù)據(jù)庫；-分配模塊：研究者通過受試者篩選數(shù)據(jù)（如年齡、性別、中心號、基線指標）向中央服務(wù)器發(fā)送分組請求，系統(tǒng)驗證數(shù)據(jù)完整性后返回分組結(jié)果；-應(yīng)急模塊：設(shè)置緊急破盲流程，當(dāng)受試者發(fā)生嚴重不良事件（SAE）需緊急知曉分組時，研究者可輸入受試者ID及授權(quán)密碼獲取分組信息，同時記錄破盲原因與時間。1中央隨機系統(tǒng)：多中心大樣本試驗的“金標準”1.2操作流程與質(zhì)控要點-實施流程：①方案設(shè)計階段確定隨機化參數(shù)（如區(qū)組長度、分層因素）；②系統(tǒng)開發(fā)與驗證（包括功能測試、數(shù)據(jù)安全測試）；③研究者培訓(xùn)（系統(tǒng)操作、應(yīng)急流程）；④試驗啟動后，研究者實時錄入受試者信息并獲取分組結(jié)果；⑤中央數(shù)據(jù)庫定期監(jiān)控隨機序列分配均衡性。-質(zhì)控要點：系統(tǒng)需具備數(shù)據(jù)加密（如HTTPS協(xié)議）、訪問權(quán)限分級（研究者僅能查詢本中心數(shù)據(jù)）、操作日志可追溯（記錄請求IP、時間、操作者）等功能；定期進行系統(tǒng)審計（如每季度一次），確保隨機序列未被篡改。1中央隨機系統(tǒng)：多中心大樣本試驗的“金標準”1.3優(yōu)缺點與適用場景-優(yōu)點：①支持多中心試驗的實時分組，避免中心間隨機序列分配差異；②動態(tài)調(diào)整隨機參數(shù)（如根據(jù)入組情況調(diào)整區(qū)組長度），保證組間均衡；③自動記錄操作痕跡，便于溯源與審計；④支持24/7不間斷服務(wù)，適合全球多中心試驗。-缺點：系統(tǒng)開發(fā)與維護成本較高；需依賴穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)環(huán)境；對研究者信息化操作能力有一定要求。-適用場景：樣本量≥200例的多中心生物制劑試驗（如Ⅲ期確證性試驗）、需動態(tài)分層（如根據(jù)PD-L1表達水平分層）、或盲法要求高的試驗（如雙盲試驗）。2編碼信封法：中小樣本試驗的“經(jīng)典選擇”2.1類型與操作規(guī)范1編碼信封法（SealedEnvelopeMethod）是將隨機序列裝入預(yù)先編碼、密封的信封，按固定順序交由研究者分組的方法，根據(jù)信封生成方式可分為：2-順序編碼信封：按固定順序（如01、02、03…）編碼，每個信封內(nèi)含一張卡片，標注分組結(jié)果（A組/B組），信封由獨立第三方（如藥房）保管，研究者確認受試者符合入組標準后，按順序拆封對應(yīng)信封并記錄分組。3-中心隨機化編碼信封：由中央統(tǒng)計學(xué)中心生成隨機序列后，將分組結(jié)果裝入信封并郵寄至各中心，信封編碼與中心號、受試者號關(guān)聯(lián)，確保每個中心僅能使用本中心信封。2編碼信封法：中小樣本試驗的“經(jīng)典選擇”2.2質(zhì)控關(guān)鍵環(huán)節(jié)-信封制備：需由與試驗無關(guān)的人員完成，采用防透光、防拆改材料（如雙層牛皮紙、一次性密封條），信封外僅顯示編號，內(nèi)部卡片需有“僅限本受試者使用”警示；01-保管與使用：信封存放于上鎖柜中，僅指定研究人員（如研究護士）可接觸，使用時需兩名研究者共同在場、簽字確認拆封時間與編號；02-記錄與核查：建立信封使用臺賬，記錄已拆封信封編號、對應(yīng)受試者ID、拆封人及日期，監(jiān)查員定期核查臺賬與實際入組情況的一致性。032編碼信封法：中小樣本試驗的“經(jīng)典選擇”2.3優(yōu)缺點與適用場景-優(yōu)點：操作簡單、成本低，無需依賴信息技術(shù)；適合樣本量小、中心數(shù)量少的試驗；研究者可快速獲取分組結(jié)果。1-缺點：易受人為因素干擾（如提前拆封、跳號拆封）；信封丟失或破損可能導(dǎo)致隨機序列泄露；不適用于多中心或動態(tài)隨機化試驗。2-適用場景：單中心或≤5個中心的小樣本生物制劑試驗（如Ⅰ期劑量探索試驗）、樣本量≤100例的早期試驗。33按順序編碼藥物容器法：開放標簽試驗的“折中方案”3.1原理與實施步驟按順序編碼藥物容器（SequentiallyNumberedDrugContainers）法適用于開放標簽試驗，將藥物按隨機序列順序分裝至編號容器（如藥瓶、注射器），容器外僅顯示唯一編號，研究者按入組順序依次發(fā)放藥物，編號與分組結(jié)果的對應(yīng)關(guān)系由獨立第三方（如統(tǒng)計師）保密，試驗結(jié)束后揭盲。3按順序編碼藥物容器法：開放標簽試驗的“折中方案”3.2操作規(guī)范-發(fā)放與記錄：研究者按入組順序發(fā)放對應(yīng)編號藥物，受試者容器編號與電子/紙質(zhì)記錄關(guān)聯(lián)，確?？勺匪?。03-容器編碼：采用隨機數(shù)字（如6位編碼），避免編號規(guī)律暴露分組（如奇數(shù)為A組、偶數(shù)為B組）；02-藥物分裝：由藥房人員根據(jù)隨機序列將試驗藥物/安慰劑分裝至容器，每批分裝需有記錄（分裝人、時間、批號）；013按順序編碼藥物容器法：開放標簽試驗的“折中方案”3.3優(yōu)缺點與適用場景1-優(yōu)點：無需復(fù)雜信息系統(tǒng)，適合開放標簽試驗；通過容器編碼間接隱藏分組，降低研究者主觀選擇風(fēng)險。2-缺點：僅適用于藥物可預(yù)先分裝的劑型（如注射液、口服固體制劑）；若容器編號規(guī)律被推測，可能破盲；需嚴格管控藥物分裝與發(fā)放流程。3-適用場景：開放標簽的生物制劑試驗（如安全性研究）、或需長期給藥（如每月一次皮下注射）的試驗。4其他隨機隱藏方法3.4.1藥房控制隨機化（Pharmacy-ControlledRandomization）由獨立藥房負責(zé)隨機序列生成與藥物分配，研究者開具入組處方后，藥房根據(jù)處方信息（如受試者ID、中心號）分配藥物并記錄分組。該方法適用于多中心醫(yī)院，通過藥房獨立操作減少研究者干擾，但需建立藥房間高效的信息同步機制。4其他隨機隱藏方法4.2交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）是中央隨機系統(tǒng)的早期形式，研究者通過電話按鍵輸入受試者信息，系統(tǒng)語音播報分組結(jié)果。IVRS無需網(wǎng)絡(luò)支持，適合網(wǎng)絡(luò)條件欠發(fā)達地區(qū)，但功能單一（僅支持分組，無數(shù)據(jù)錄入），逐漸被網(wǎng)絡(luò)平臺取代。05隨機隱藏方案的設(shè)計與實施流程1方案設(shè)計前的需求評估010203040506隨機隱藏方案的設(shè)計需基于試驗特征進行個性化評估，核心考量因素包括：-試驗分期：Ⅰ期試驗樣本量?。ㄍǔ！?0例），可采用編碼信封法；Ⅲ期試驗多中心、大樣本，需選擇中央隨機系統(tǒng)；-盲法設(shè)計：雙盲試驗需支持盲態(tài)維護，中央隨機系統(tǒng)可與藥物編盲系統(tǒng)集成；開放標簽試驗可考慮藥物容器編碼法；-隨機化類型：固定隨機化（區(qū)組、簡單隨機）可采用信封法或中央系統(tǒng)；動態(tài)隨機化（最小化、響應(yīng)自適應(yīng)）需依賴中央系統(tǒng)實時調(diào)整參數(shù)；-中心數(shù)量與地理分布：全球多中心試驗需中央系統(tǒng)支持多語言、多時區(qū)操作；單中心試驗可選擇成本較低的信封法；-預(yù)算與資源：中央系統(tǒng)開發(fā)與維護成本約5萬-20萬美元，需權(quán)衡成本與偏倚風(fēng)險控制需求。2方案核心要素確定2.1隨機化參數(shù)-分層因素：生物制劑試驗常根據(jù)基線生物標志物（如腫瘤PD-L1表達、自身免疫性疾病疾病活動度評分）、人口學(xué)特征（如年齡、性別）分層，確保組間關(guān)鍵因素均衡。例如，在抗PD-1單抗試驗中，以PD-L1表達（陽性/陰性）、腫瘤負荷（高/低）作為分層因素，每層內(nèi)實施區(qū)組隨機化。-區(qū)組長度：通常取2、4、6等偶數(shù)，避免區(qū)組長度過短（如2）導(dǎo)致分組規(guī)律暴露。例如，區(qū)組長度為4時，可能的序列組合為AABB、ABAB、ABBA，由計算機隨機生成。-動態(tài)隨機化權(quán)重：對于小樣本或基線不均衡風(fēng)險高的試驗（如罕見病生物制劑），采用最小化法（Minimization）動態(tài)調(diào)整分組權(quán)重，根據(jù)已入組受試者的基線特征，優(yōu)先分配至能改善組間均衡的組別。2方案核心要素確定2.2隱藏方法選擇基于需求評估結(jié)果，從表1中選擇最適合的隨機隱藏方法，并明確其操作細節(jié)（如中央系統(tǒng)的供應(yīng)商、信封的密封規(guī)格）。|方法類型|適用試驗特征|偏倚風(fēng)險控制能力|成本||--------------------|-----------------------------------|----------------------|----------||中央隨機系統(tǒng)|多中心、大樣本、動態(tài)隨機化|高|高||編碼信封法|單中心/小中心、小樣本、固定隨機化|中|低||藥物容器編碼法|開放標簽、藥物可分裝|中|中|2方案核心要素確定2.3應(yīng)急破盲流程需明確破盲觸發(fā)條件（如SAE需緊急對癥治療、受試者妊娠）、破盲申請流程（研究者向監(jiān)查員提交申請，監(jiān)查員聯(lián)系統(tǒng)計師）、破盲信息獲取方式（如語音播報、短信發(fā)送），并規(guī)定破盲后的記錄要求（在電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)EDC中記錄破盲原因、時間、分組信息）。3SOP制定與人員培訓(xùn)3.1標準操作規(guī)程（SOP）制定需制定針對隨機隱藏全流程的SOP，包括：-隨機序列生成與存儲SOP：明確隨機序列生成算法（如使用R的“random”包）、生成人員（獨立統(tǒng)計師）、存儲方式（加密U盤，雙人保管）；-分組操作SOP：中央系統(tǒng)的登錄步驟、信息錄入規(guī)范、分組結(jié)果獲取流程；信封法的拆封條件（確認入組標準后）、雙人簽字要求；-應(yīng)急破盲SOP：破盲申請表模板、授權(quán)密碼管理規(guī)則、破盲信息傳遞渠道；-數(shù)據(jù)記錄與溯源SOP：EDC中隨機隱藏字段的設(shè)計（如分組時間、操作者、破盲標志）、監(jiān)查核查要點。3SOP制定與人員培訓(xùn)3.2人員培訓(xùn)與考核-培訓(xùn)對象：研究者、研究護士、藥師、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員；-培訓(xùn)內(nèi)容：隨機隱藏的原理與重要性、SOP具體條款、操作演示（如中央系統(tǒng)模擬登錄）、常見問題處理（如網(wǎng)絡(luò)中斷、信封破損）；-考核方式：理論考試（占40%）+操作考核（占60%），考核合格后方可參與試驗；對多中心試驗，需對各中心研究者進行統(tǒng)一培訓(xùn)，并留存培訓(xùn)記錄。4實施過程中的動態(tài)監(jiān)控4.1隨機序列分配均衡性監(jiān)控中央隨機系統(tǒng)需實時生成組間分配比例報告，監(jiān)查員每周核查報告，若某中心或某層組的分配比例偏離預(yù)設(shè)范圍（如試驗組：對照組=55:45，預(yù)設(shè)為1:1），需及時與統(tǒng)計師溝通調(diào)整隨機參數(shù)（如縮短區(qū)組長度、增加最小化權(quán)重）。4實施過程中的動態(tài)監(jiān)控4.2操作合規(guī)性核查監(jiān)查員通過源數(shù)據(jù)核對（如EDC記錄與信封拆封臺賬、中央系統(tǒng)操作日志的一致性）、現(xiàn)場觀察（如研究者是否雙人拆封信封）評估隨機隱藏操作合規(guī)性；對偏離情況（如未按順序拆封信封）進行記錄、跟蹤整改，并判斷是否對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。4實施過程中的動態(tài)監(jiān)控4.3破盲事件監(jiān)控統(tǒng)計師定期分析破盲數(shù)據(jù)，若某中心的破盲率顯著高于其他中心（如>10%），需調(diào)查是否存在破盲風(fēng)險（如研究者猜測分組規(guī)律）；對破盲后的受試者，需評估其結(jié)局指標是否受破盲影響（如對照組受試者因破盲后接受試驗藥物而改變療效評價）。06隨機隱藏的質(zhì)量控制與風(fēng)險管理1質(zhì)量控制體系構(gòu)建1.1三級質(zhì)控網(wǎng)絡(luò)-一級（研究者層面）：嚴格執(zhí)行SOP，每日記錄隨機隱藏操作日志，及時發(fā)現(xiàn)并上報問題（如信封破損、系統(tǒng)登錄失?。?；-二級（監(jiān)查員層面）：定期（每4周一次）進行源數(shù)據(jù)核查，重點檢查隨機隱藏相關(guān)數(shù)據(jù)的完整性、一致性；對高風(fēng)險試驗（如抗腫瘤生物制劑）增加監(jiān)查頻率（每2周一次）；-三級（申辦者/統(tǒng)計師層面）：每3個月進行一次系統(tǒng)性評估，包括隨機序列可追溯性核查、偏離事件趨勢分析、盲法維護效果評估，形成質(zhì)控報告。1質(zhì)量控制體系構(gòu)建1.2數(shù)據(jù)溯源技術(shù)采用區(qū)塊鏈技術(shù)對隨機序列生成、分配、破盲全流程進行存證，確保數(shù)據(jù)不可篡改；通過電子簽名（符合FDA21CFRPart11要求）記錄操作者、時間、內(nèi)容，實現(xiàn)“全程留痕、責(zé)任可溯”。2風(fēng)險識別與應(yīng)對策略|風(fēng)險類型|可能原因|應(yīng)對措施||----------------------|---------------------------------------|-------------------------------------------||隨機序列提前泄露|系統(tǒng)權(quán)限管理不當(dāng)、信封未妥善保管|嚴格限制系統(tǒng)訪問權(quán)限，信封存放于上鎖柜，雙人保管||分組操作違反順序|研究者急入組、跳號拆封信封|監(jiān)查員定期核查信封臺賬，對跳號操作進行調(diào)查||應(yīng)急破盲濫用|破盲標準不明確、研究者隨意申請|制定嚴格的破盲條件，申請需由主要研究者簽字確認||中央系統(tǒng)故障|網(wǎng)絡(luò)中斷、服務(wù)器宕機|備用IVRS系統(tǒng)，定期進行系統(tǒng)備份與故障演練|2風(fēng)險識別與應(yīng)對策略2.2風(fēng)險評估與分級采用失效模式與效應(yīng)分析（FMEA）對隨機隱藏風(fēng)險進行量化評估，計算風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)（RPN=發(fā)生率×嚴重度×可檢測度），對RPN≥100的高風(fēng)險項（如中央系統(tǒng)數(shù)據(jù)泄露）制定專項應(yīng)對方案，如引入第三方信息安全機構(gòu)進行系統(tǒng)滲透測試。3偏倚風(fēng)險評估與處理若發(fā)生隨機隱藏偏離，需通過ICHE9指南推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”評估對試驗結(jié)果的影響：-低風(fēng)險：偏離未影響分組（如信封編號記錄錯誤但未影響實際分組），無需采取額外措施；-中等風(fēng)險：部分受試者分組受影響（如某中心10例受試者因跳號拆封導(dǎo)致組間輕度不均衡），需在統(tǒng)計分析中進行敏感性分析（如按意向性分析ITT原則與符合方案分析PP原則結(jié)果對比）；-高風(fēng)險：大范圍分組受影響（如某中心50%受試者分組被主觀操控），可能導(dǎo)致試驗結(jié)論無效，需考慮暫停該中心入組或提前終止試驗。07法規(guī)要求與倫理考量1國際法規(guī)與指南要求-ICHE6(R2)GCP：明確要求“隨機化程序應(yīng)預(yù)先確定，并對隨機序列的分配進行隱藏”，申辦者需在試驗方案中描述隨機隱藏方法，確保其“防止研究者提前知曉分組”；-FDAGuidanceforIndustry：強調(diào)隨機隱藏是控制選擇偏倚的關(guān)鍵，尤其在“陽性對照試驗”中，未實施隨機隱藏的試驗可能被視為“證據(jù)等級不足”；-EMAGuidelineonRandomisationandTrailinginClinicalTrials：要求隨機隱藏方案需“具有可操作性”，對于中央系統(tǒng)，需說明“數(shù)據(jù)加密機制”與“應(yīng)急破盲流程”，對于信封法，需描述“信封制備與保管措施”。2中國法規(guī)與行業(yè)規(guī)范-《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年）：第二十七條規(guī)定“隨機化方案通常由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員負責(zé)制定”，第三十二條要求“設(shè)盲試驗的設(shè)盲與破盲過程需有記錄”；-《生物制品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年）：明確指出“生物制劑因其特殊性，需加強隨機隱藏的質(zhì)量控制，避免因偏倚導(dǎo)致療