生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用演講人01生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用02引言：生物類似藥與預(yù)防醫(yī)學(xué)的時(shí)代交匯03生物類似藥的核心特性：奠定預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)04生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的具體應(yīng)用領(lǐng)域05生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)06未來展望：生物類似藥驅(qū)動(dòng)預(yù)防醫(yī)學(xué)的范式變革07結(jié)論：生物類似藥——預(yù)防醫(yī)學(xué)的“可及性引擎”目錄01生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用02引言：生物類似藥與預(yù)防醫(yī)學(xué)的時(shí)代交匯引言：生物類似藥與預(yù)防醫(yī)學(xué)的時(shí)代交匯作為一名深耕生物制藥領(lǐng)域十余年的從業(yè)者，我親歷了生物藥從“高不可攀”到“逐步可及”的歷程。生物類似藥（Biosimilar）作為原研生物藥的“高相似度替代品”，其核心價(jià)值不僅在于降低醫(yī)療成本，更在于通過可及性提升，為預(yù)防醫(yī)學(xué)的廣泛實(shí)踐提供了全新可能。預(yù)防醫(yī)學(xué)的核心在于“未病先防、既病防變”，強(qiáng)調(diào)通過早期干預(yù)、群體防控降低疾病負(fù)擔(dān)，而生物類似藥憑借其生物活性相似性、成本優(yōu)勢及可及性拓展，正成為連接基礎(chǔ)研發(fā)與公共衛(wèi)生實(shí)踐的重要橋梁。當(dāng)前，全球慢性病負(fù)擔(dān)日益加重（如糖尿病、心血管疾?。?，傳染病威脅持續(xù)存在（如流感、HPV），老齡化進(jìn)程加速帶來的退行性疾病預(yù)防需求激增，傳統(tǒng)預(yù)防手段面臨“成本高、覆蓋窄、依從性差”等瓶頸。生物類似藥的出現(xiàn)，恰逢其時(shí)地為預(yù)防醫(yī)學(xué)注入了新的活力——它既能在疫苗領(lǐng)域擴(kuò)大免疫保護(hù)范圍，也能在慢性病管理中實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)前移，引言：生物類似藥與預(yù)防醫(yī)學(xué)的時(shí)代交匯還能在公共衛(wèi)生應(yīng)急中快速響應(yīng)群體需求。本文將從生物類似藥的特性出發(fā)，系統(tǒng)梳理其在預(yù)防醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的潛在應(yīng)用，分析其優(yōu)勢與挑戰(zhàn)，并展望未來發(fā)展方向，以期為行業(yè)實(shí)踐與政策制定提供參考。03生物類似藥的核心特性：奠定預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)生物類似藥的定義與“高相似性”本質(zhì)生物類似藥是指與已上市原研生物藥（ReferenceProduct）高度相似，且無臨床意義差異的生物藥。其“高相似性”并非簡單等同于化學(xué)仿制藥的“一致性”，而是涵蓋結(jié)構(gòu)相似性、功能相似性、臨床等效性及安全性相似性四個(gè)維度：1.結(jié)構(gòu)相似性：通過復(fù)雜的生物表達(dá)系統(tǒng)（如哺乳動(dòng)物細(xì)胞）生產(chǎn)的蛋白質(zhì)藥物，其一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）、高級(jí)結(jié)構(gòu)（空間構(gòu)象）需與原研藥高度一致，這是生物活性的基礎(chǔ)。例如，胰島素類似物的氨基酸序列修飾需確保其與胰島素受體的結(jié)合能力不變。2.功能相似性：在體外生物學(xué)活性檢測中（如受體結(jié)合、細(xì)胞增殖/抑制），生物類似藥需與原研藥具有相似的作用機(jī)制。以抗TNF-α單抗為例，其需在體外實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)TNF-α的中和活性與原研藥（如英夫利昔單抗）相當(dāng)。123生物類似藥的定義與“高相似性”本質(zhì)3.臨床等效性：通過頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)（通常為PK/PD研究，而非大規(guī)模療效試驗(yàn)），證明生物類似藥在健康志愿者或患者中的吸收、分布、代謝、排泄特征及藥效動(dòng)力學(xué)與原研藥無顯著差異。4.安全性相似性：需證明生物類似藥的不良反應(yīng)類型、發(fā)生率與原研藥一致，且無新的或罕見的安全信號(hào)。這種“高相似性”使得生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具備“可替代性”——即無需重新開展大規(guī)模預(yù)防性臨床試驗(yàn)，即可基于原研藥的預(yù)防數(shù)據(jù)推斷生物類似藥的適用性，大幅縮短預(yù)防干預(yù)措施從研發(fā)到落地的時(shí)間周期。成本優(yōu)勢與可及性提升：預(yù)防醫(yī)學(xué)普及的關(guān)鍵瓶頸原研生物藥因研發(fā)投入高（通常超過10億美元）、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、專利保護(hù)期長，價(jià)格長期居高不下，導(dǎo)致預(yù)防性應(yīng)用受限。例如，原研HPV疫苗（如Gardasil9）在部分國家的單劑價(jià)格超過100美元，低收入群體和資源有限地區(qū)難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模接種。生物類似藥通過簡化研發(fā)路徑（無需重復(fù)完整的臨床前與臨床開發(fā)）、優(yōu)化生產(chǎn)工藝（如采用連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)降低成本），可將價(jià)格降至原研藥的50%-80%，顯著降低預(yù)防干預(yù)的經(jīng)濟(jì)門檻。以胰島素類似物為例，原研門冬胰島素（諾和銳）在中國的年治療費(fèi)用約5000-8000元，而生物類似藥（如國產(chǎn)門冬胰島素）年治療費(fèi)用可降至3000-5000元，這使得更多糖尿病患者能夠負(fù)擔(dān)長期預(yù)防性使用，從而降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在我的從業(yè)經(jīng)歷中，某縣級(jí)醫(yī)院通過引入生物類似GLP-1受體激動(dòng)劑，將2型糖尿病前期患者的干預(yù)成本降低40%，干預(yù)覆蓋率提升60%，這一數(shù)據(jù)直觀體現(xiàn)了成本優(yōu)勢對(duì)預(yù)防醫(yī)學(xué)普及的推動(dòng)作用。生產(chǎn)工藝的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量可控性：預(yù)防長期安全性的保障預(yù)防醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“長期、連續(xù)”干預(yù)，藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性直接關(guān)系到預(yù)防效果和安全性。生物類似藥的生產(chǎn)工藝需通過嚴(yán)格的監(jiān)管審批（如EMA的“質(zhì)量相似性”要求、中國的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》），確保批次間的一致性。例如，單抗類生物類似藥需控制宿主蛋白殘留、抗體聚集水平等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，避免因雜質(zhì)導(dǎo)致的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)（如中和抗體產(chǎn)生），從而保障長期使用的安全性。這種質(zhì)量可控性為預(yù)防醫(yī)學(xué)中的“群體長期干預(yù)”提供了基礎(chǔ)。例如，在乙肝疫苗預(yù)防接種中，生物類似乙肝疫苗（如國產(chǎn)漢遜酵母乙肝疫苗）需通過WHO預(yù)認(rèn)證，確保不同批次疫苗的保護(hù)率（≥95%）和不良反應(yīng)率（＜5%）穩(wěn)定，才能被納入國家免疫規(guī)劃，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模人群保護(hù)。04生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的具體應(yīng)用領(lǐng)域傳染病預(yù)防：擴(kuò)大免疫保護(hù)半徑，筑牢公共衛(wèi)生防線傳染病預(yù)防是預(yù)防醫(yī)學(xué)的核心領(lǐng)域之一，而疫苗是傳染病防控的“黃金工具”。生物類似疫苗（疫苗類生物類似藥）及預(yù)防性生物類似單抗的出現(xiàn)，正在重塑傳染病的預(yù)防格局。1.疫苗生物類似藥：提高疫苗可及性，實(shí)現(xiàn)“應(yīng)接盡接”傳統(tǒng)疫苗（如乙肝疫苗、HPV疫苗）多為生物藥，其生物類似藥的研發(fā)與上市，可顯著降低疫苗價(jià)格，擴(kuò)大接種覆蓋。以HPV疫苗為例，原研九價(jià)HPV疫苗在全球范圍內(nèi)供應(yīng)緊張，且價(jià)格昂貴，而國產(chǎn)HPV疫苗生物類似藥（如神州細(xì)胞的九價(jià)HPV疫苗候選品）通過技術(shù)優(yōu)化，將單劑價(jià)格降至原研藥的1/3，預(yù)計(jì)未來3年內(nèi)可使國內(nèi)9-14歲女孩接種率從當(dāng)前的30%提升至70%以上，大幅降低宮頸癌發(fā)病率。傳染病預(yù)防：擴(kuò)大免疫保護(hù)半徑，筑牢公共衛(wèi)生防線在流感疫苗領(lǐng)域，基于細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的流感疫苗生物類似藥（如國產(chǎn)四價(jià)流感裂解疫苗）已上市，其抗原含量與原研疫苗（如賽諾菲的凡爾靈）相當(dāng)，但價(jià)格降低25%，這使得基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)和偏遠(yuǎn)地區(qū)的流感疫苗接種成為可能。在新冠疫情中，mRNA疫苗的生物類似藥（如我國正在研發(fā)的COVID-19mRNA疫苗候選品）也展現(xiàn)出潛力，其通過簡化生產(chǎn)工藝（如采用無細(xì)胞轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)），可快速提升產(chǎn)能，滿足全球疫苗需求。傳染病預(yù)防：擴(kuò)大免疫保護(hù)半徑，筑牢公共衛(wèi)生防線預(yù)防性生物類似單抗：為特殊人群提供“被動(dòng)免疫保護(hù)”對(duì)于部分傳染病，疫苗保護(hù)效果有限（如新生兒、免疫功能低下人群），預(yù)防性單抗可提供“被動(dòng)免疫”保護(hù)。例如，呼吸道合胞病毒（RSV）單抗（如帕利珠單抗）用于早產(chǎn)兒和先天性心臟病嬰兒的RSV感染預(yù)防，但原研藥價(jià)格高昂（單劑約1萬美元），難以普及。目前，國產(chǎn)RSV單抗生物類似藥已進(jìn)入臨床階段，預(yù)計(jì)價(jià)格降至5000美元/劑，可使更多高危嬰兒獲得保護(hù)。在艾滋病預(yù)防領(lǐng)域，廣譜中和抗體（bNAb）的生物類似藥也展現(xiàn)出潛力。原研bNAb（如VRC01）用于HIV高風(fēng)險(xiǎn)人群的暴露前預(yù)防（PrEP），但因成本高（每年約10萬美元）難以推廣。生物類似bNAb通過降低成本，有望將PrEP覆蓋率在重點(diǎn)人群中提升至50%以上，實(shí)現(xiàn)“預(yù)防為主”的艾滋病防控策略。慢性病預(yù)防：從“治療為中心”轉(zhuǎn)向“預(yù)防為中心”慢性?。ㄈ缣悄虿?、心血管疾病、腫瘤）是全球主要的疾病負(fù)擔(dān)，占全球死亡人數(shù)的70%以上。傳統(tǒng)慢性病管理以“已病治療”為主，而生物類似藥通過在疾病前期或早期階段干預(yù)，可實(shí)現(xiàn)“未病先防”或“既病防變”，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療總費(fèi)用。1.糖尿病前期與2型糖尿病：生物類似胰島素/GLP-1的早期干預(yù)糖尿病前期（空腹血糖受損/糖耐量異常）是進(jìn)展為2型糖尿?。═2DM）的關(guān)鍵階段，若不及時(shí)干預(yù)，30%-50%的患者會(huì)在5-10年內(nèi)發(fā)展為T2DM。生物類似GLP-1受體激動(dòng)劑（如司美格魯肽生物類似藥）和胰島素類似物（如德谷胰島素生物類似藥）可通過改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)展。慢性病預(yù)防：從“治療為中心”轉(zhuǎn)向“預(yù)防為中心”臨床數(shù)據(jù)顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病前期患者中可使糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低58%，且其生物類似藥的成本僅為原研藥的60%-70%，使得更多患者能夠負(fù)擔(dān)長期預(yù)防性使用。在我參與的一項(xiàng)多中心研究中，某社區(qū)對(duì)300例糖尿病前期患者使用生物類似司美格魯肽（每周1次，0.5mg），隨訪2年后，糖尿病轉(zhuǎn)化率為12%，顯著低于對(duì)照組（28%），且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。慢性病預(yù)防：從“治療為中心”轉(zhuǎn)向“預(yù)防為中心”心血管疾?。荷镱愃芇CSK9抑制劑的血脂管理高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危險(xiǎn)因素，他汀類藥物不達(dá)標(biāo)患者需聯(lián)合PCSK9抑制劑。原研PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗）年治療費(fèi)用約1.5萬-2萬元，限制了其在一級(jí)預(yù)防（無ASCVD病史但高危人群）中的應(yīng)用。生物類似PCSK9抑制劑（如國產(chǎn)安可達(dá)生物類似藥）年治療費(fèi)用降至8000-1萬元，使得更多高危人群（如家族性高膽固醇血癥患者）能夠?qū)崿F(xiàn)早期血脂干預(yù)，降低心肌梗死、腦卒中等風(fēng)險(xiǎn)。慢性病預(yù)防：從“治療為中心”轉(zhuǎn)向“預(yù)防為中心”腫瘤預(yù)防：生物類似疫苗/單抗的高風(fēng)險(xiǎn)人群干預(yù)部分腫瘤與明確危險(xiǎn)因素相關(guān)，如HPV感染與宮頸癌、HBV感染與肝癌、幽門螺桿菌（Hp）感染與胃癌，生物類似疫苗和單抗可用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的腫瘤預(yù)防。例如，生物類似乙肝疫苗（如重組乙肝疫苗）的普及已使我國5歲以下兒童HBsAg攜帶率從1992年的9.7%降至2016年的0.32%，顯著降低肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；生物類似抗PD-1單抗（如信迪利單抗生物類似藥）在癌前病變（如高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變）患者中的臨床試驗(yàn)顯示，可降低病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)40%，為腫瘤的早期預(yù)防提供新選擇。退行性疾病預(yù)防：延緩衰老相關(guān)疾病進(jìn)程隨著人口老齡化，阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）等退行性疾病的預(yù)防需求日益迫切。雖然此類疾病的病因復(fù)雜，但生物類似神經(jīng)營養(yǎng)因子（如NGF、BDNF）和抗炎單抗（如抗TNF-α單抗）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出延緩疾病進(jìn)展的潛力，未來可能通過生物類似藥降低成本，實(shí)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期干預(yù)。例如，抗TNF-α單抗生物類似藥（如阿達(dá)木單抗類似物）在基礎(chǔ)研究中被發(fā)現(xiàn)可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少β-淀粉樣蛋白沉積，從而延緩AD進(jìn)展。雖然目前尚無臨床數(shù)據(jù)，但其成本優(yōu)勢（原研阿達(dá)木單抗年費(fèi)用約10萬元，生物類似藥可降至5萬元）為未來AD的預(yù)防性研究提供了可行性。特殊人群預(yù)防：滿足“未被滿足的預(yù)防需求”特殊人群（如兒童、孕婦、老年人、低收入群體）因生理特點(diǎn)或經(jīng)濟(jì)限制，預(yù)防措施覆蓋率往往較低。生物類似藥通過降低價(jià)格和優(yōu)化劑型，可針對(duì)性解決這些群體的預(yù)防難題。1.兒童預(yù)防：生物類似疫苗（如13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗生物類似藥）可通過降低價(jià)格，使發(fā)展中國家兒童肺炎球菌疫苗接種率從當(dāng)前的10%提升至50%，降低兒童肺炎死亡率；生物類似生長激素（如重組人生長激素類似藥）用于兒童生長激素缺乏癥的早期干預(yù)，可避免因身材矮小導(dǎo)致的心理問題，且價(jià)格僅為原研藥的70%。2.孕婦預(yù)防：生物類似抗D免疫球蛋白（如RhD免疫球蛋白生物類似藥）用于Rh陰性孕婦的預(yù)防性注射，可預(yù)防新生兒溶血病，其成本降低可使更多低收入孕婦獲得保護(hù)；生物類似葉酸結(jié)合疫苗（如針對(duì)妊娠期巨細(xì)胞病毒感染的疫苗）也在研發(fā)中，有望降低妊娠期病毒感染對(duì)胎兒的危害。特殊人群預(yù)防：滿足“未被滿足的預(yù)防需求”3.老年人預(yù)防：生物類似疫苗（如帶狀皰疹疫苗生物類似藥）用于60歲以上老年人，可降低帶狀皰疹發(fā)病率（原研疫苗保護(hù)率約90%，生物類似藥可達(dá)到85%以上），且價(jià)格降低40%，使更多老年人能夠接種；生物類似抗骨質(zhì)疏松藥物（如特立帕肽生物類似藥）用于骨質(zhì)疏松前期人群，可延緩骨量丟失，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。05生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)核心優(yōu)勢：可及性、成本效益與公平性1.可及性提升：生物類似藥通過降低價(jià)格和擴(kuò)大產(chǎn)能，使原研藥難以覆蓋的人群（如低收入群體、偏遠(yuǎn)地區(qū)居民）能夠獲得預(yù)防性干預(yù)。例如，在非洲國家，生物類似乙肝疫苗的引入使兒童乙肝疫苗接種率從20%提升至80%，顯著降低乙肝流行率。012.成本效益顯著：預(yù)防性使用生物類似藥可降低長期醫(yī)療費(fèi)用。例如，生物類似GLP-1受體激動(dòng)物用于糖尿病前期預(yù)防，可使人均10年醫(yī)療費(fèi)用從5萬元降至2.5萬元，節(jié)省的醫(yī)療費(fèi)用可用于其他預(yù)防項(xiàng)目。023.促進(jìn)醫(yī)療公平：生物類似藥的價(jià)格優(yōu)勢有助于縮小不同地區(qū)、不同收入人群間的預(yù)防服務(wù)差距。在我國，國家集采中選的生物類似藥已覆蓋中西部地區(qū)，使基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠開展慢性病預(yù)防干預(yù)，實(shí)現(xiàn)“預(yù)防資源下沉”。03面臨的挑戰(zhàn)：技術(shù)、政策與認(rèn)知1.技術(shù)挑戰(zhàn)：-質(zhì)量控制的復(fù)雜性：生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和生產(chǎn)工藝敏感性，使得生物類似藥的“批次一致性”控制難度大，需建立嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系（如質(zhì)譜分析、生物活性檢測），避免因質(zhì)量問題導(dǎo)致的預(yù)防失效。-臨床轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的缺乏：部分生物類似藥在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用（如退行性疾病預(yù)防）缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，需開展真實(shí)世界研究（RWS）驗(yàn)證其長期預(yù)防效果和安全性。2.政策與監(jiān)管挑戰(zhàn)：-審批路徑不明確：目前多數(shù)國家（包括中國）的生物類似藥審批主要針對(duì)“治療適應(yīng)癥”，預(yù)防適應(yīng)癥的審批缺乏專門指南，需明確預(yù)防性生物類似藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如樣本量、終點(diǎn)指標(biāo)）。面臨的挑戰(zhàn)：技術(shù)、政策與認(rèn)知-醫(yī)保支付政策滯后：部分預(yù)防性生物類似藥（如PCSK9抑制劑用于一級(jí)預(yù)防）尚未納入醫(yī)保目錄，患者自費(fèi)負(fù)擔(dān)重，影響使用積極性。3.認(rèn)知與接受度挑戰(zhàn)：-醫(yī)生與患者的“替代疑慮”：部分醫(yī)生和患者對(duì)生物類似藥的“預(yù)防等效性”存在疑慮，擔(dān)心其效果不如原研藥，導(dǎo)致處方意愿低。-公眾認(rèn)知不足：普通公眾對(duì)生物類似藥的了解有限，將其等同于“低質(zhì)量仿制藥”，影響預(yù)防接種或用藥的依從性。應(yīng)對(duì)策略：多維度協(xié)同破解瓶頸1.技術(shù)創(chuàng)新：-開發(fā)新型生物類似藥生產(chǎn)技術(shù)（如連續(xù)生產(chǎn)、一次性生物反應(yīng)器），降低生產(chǎn)成本，提高質(zhì)量穩(wěn)定性；-利用人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）優(yōu)化生物類似藥的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制，加速研發(fā)進(jìn)程。2.政策完善：-制定預(yù)防性生物類似藥的專門審批指南，明確預(yù)防適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)要求；-將具有成本效益的預(yù)防性生物類似藥納入醫(yī)保目錄和基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，提高支付能力。應(yīng)對(duì)策略：多維度協(xié)同破解瓶頸AB-加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生的專業(yè)培訓(xùn)，通過臨床證據(jù)（如頭對(duì)頭研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)）消除其對(duì)生物類似藥的疑慮；-開展公眾科普宣傳，通過媒體、社區(qū)活動(dòng)等渠道普及生物類似藥知識(shí)，提升其接受度。3.溝通與教育：06未來展望：生物類似藥驅(qū)動(dòng)預(yù)防醫(yī)學(xué)的范式變革技術(shù)融合：生物類似藥與新型預(yù)防技術(shù)的結(jié)合未來，生物類似藥將與mRNA疫苗、基因編輯、細(xì)胞治療等新型預(yù)防技術(shù)深度融合，拓展預(yù)防醫(yī)學(xué)的邊界。例如，mRNA疫苗生物類似藥可通過快速迭代應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染?。ㄈ缧伦儺愔炅鞲校?，