真實(shí)世界數(shù)據(jù)在生物類似藥臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用演講人01真實(shí)世界數(shù)據(jù)在生物類似藥臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用02引言：生物類似藥研發(fā)的時(shí)代背景與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的興起03真實(shí)世界數(shù)據(jù)的定義、特征及其在生物類似藥中的獨(dú)特價(jià)值04真實(shí)世界數(shù)據(jù)在生物類似藥臨床試驗(yàn)全流程中的應(yīng)用05RWD應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略06未來展望：RWD驅(qū)動(dòng)生物類似藥研發(fā)的范式革新07結(jié)論目錄01真實(shí)世界數(shù)據(jù)在生物類似藥臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用02引言：生物類似藥研發(fā)的時(shí)代背景與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的興起引言：生物類似藥研發(fā)的時(shí)代背景與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的興起作為深耕生物類似藥研發(fā)領(lǐng)域十余年的從業(yè)者，我親歷了全球生物藥市場(chǎng)從“原研藥主導(dǎo)”到“生物類似藥放量”的轉(zhuǎn)型浪潮。隨著原研生物藥專利懸崖的臨近，生物類似藥憑借其與原研藥相似的療效、更低的治療成本，正成為提升藥物可及性的關(guān)鍵力量。然而，生物類似藥的研發(fā)并非一蹴而就——其復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)（如單抗的雙特異性、糖基化修飾）、潛在的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，以及對(duì)原研藥“高度相似”的嚴(yán)格要求，使得傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）在樣本量、人群代表性、長(zhǎng)期安全性評(píng)估等方面面臨諸多挑戰(zhàn)。在此背景下，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-WorldData,RWD）及其衍生的真實(shí)世界證據(jù)（Real-WorldEvidence,RWE）逐漸走入行業(yè)視野。RWD源于患者日常診療的真實(shí)醫(yī)療環(huán)境，包括電子健康記錄（EHR）、醫(yī)保claims數(shù)據(jù)、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、藥物警戒數(shù)據(jù)等，引言：生物類似藥研發(fā)的時(shí)代背景與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的興起其“真實(shí)世界”的特性恰好彌補(bǔ)了RCT“理想化環(huán)境”的不足。近年來，F(xiàn)DA、EMA、NMPA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)出臺(tái)指南，明確RWE可在生物類似藥研發(fā)中支持相似性評(píng)價(jià)、外推決策等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文將從行業(yè)實(shí)踐視角，系統(tǒng)梳理RWD在生物類似藥臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用價(jià)值、具體場(chǎng)景、挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)，以期為研發(fā)同行提供參考。03真實(shí)世界數(shù)據(jù)的定義、特征及其在生物類似藥中的獨(dú)特價(jià)值真實(shí)世界數(shù)據(jù)的內(nèi)涵與核心特征從數(shù)據(jù)來源看，RWD是指在真實(shí)醫(yī)療保健實(shí)踐中產(chǎn)生、未被刻意干預(yù)的數(shù)據(jù)，主要包括五類：1.臨床診療數(shù)據(jù)：電子病歷（EMR）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)報(bào)告、病理診斷等；2.醫(yī)保與支付數(shù)據(jù)：醫(yī)保報(bào)銷記錄、藥品采購數(shù)據(jù)、住院費(fèi)用明細(xì)等；3.患者注冊(cè)數(shù)據(jù)：疾病登記系統(tǒng)、患者組織登記數(shù)據(jù)、藥物暴露登記數(shù)據(jù)等；4.患者報(bào)告數(shù)據(jù)：患者日記、癥狀自評(píng)量表、生活質(zhì)量問卷等；5.外部環(huán)境數(shù)據(jù)：可穿戴設(shè)備監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等。與RCT數(shù)據(jù)相比，RWD的核心特征可概括為“三高一廣”：高真實(shí)性（反映真實(shí)世界的治療場(chǎng)景、合并用藥、患者依從性）、高異質(zhì)性（人群覆蓋廣泛，包含高齡、多重合并癥等RCT常排除的人群）、高時(shí)效性（數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)更新，可快速捕捉長(zhǎng)期用藥信息）、廣覆蓋性（樣本量可達(dá)數(shù)十萬甚至百萬級(jí)，罕見事件統(tǒng)計(jì)效能更優(yōu)）。這些特征使其在生物類似藥研發(fā)中具有不可替代的價(jià)值。生物類似藥研發(fā)中RWD的獨(dú)特價(jià)值生物類似藥的核心研發(fā)目標(biāo)是證明其與原研藥在“質(zhì)量、安全、有效”方面“高度相似”。傳統(tǒng)RCT雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但存在三方面局限：一是樣本量有限，難以全面評(píng)估罕見不良反應(yīng)（如輸液反應(yīng)、遲發(fā)性免疫原性）；二是入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，無法覆蓋真實(shí)世界中常見的老年、肝腎功能不全等特殊人群；三是隨訪周期短（通常1-2年），難以提供長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)。而RWD恰好可針對(duì)性解決這些問題：1.彌補(bǔ)RCT的“人群代表性不足”：例如，某生物類似藥單抗的原研藥RCT排除了合并自身免疫病的患者，但真實(shí)世界中此類患者占比約15%。通過RWD可獲取此類患者的用藥數(shù)據(jù)，驗(yàn)證生物類似藥在特殊人群中的療效一致性。2.增強(qiáng)“長(zhǎng)期安全性”評(píng)估：生物類似藥上市后需持續(xù)監(jiān)測(cè)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)（如抗藥抗體ADA的產(chǎn)生）。RWD來自真實(shí)世界的長(zhǎng)期隨訪，可提供5-10年甚至更長(zhǎng)的用藥安全數(shù)據(jù)，這是RCT難以企及的。生物類似藥研發(fā)中RWD的獨(dú)特價(jià)值3.優(yōu)化“非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)”：在確定非劣效界值（Margin）時(shí)，RWD可提供原研藥在真實(shí)世界的療效變異范圍，幫助選擇更合理的界值；同時(shí)，RWD可用于歷史對(duì)照研究，減少部分不必要的RCT，縮短研發(fā)周期（例如，某歐洲生物類似藥利用RWD完成頭對(duì)頭RCT的補(bǔ)充分析，將研發(fā)周期縮短18個(gè)月）。04真實(shí)世界數(shù)據(jù)在生物類似藥臨床試驗(yàn)全流程中的應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)在生物類似藥臨床試驗(yàn)全流程中的應(yīng)用生物類似藥臨床試驗(yàn)可分為“藥學(xué)相似性評(píng)價(jià)-非臨床相似性評(píng)價(jià)-臨床相似性評(píng)價(jià)-上市后研究”四個(gè)階段。RWD在臨床相似性評(píng)價(jià)及后續(xù)階段的應(yīng)用最為廣泛，具體如下：（一）支持相似性評(píng)價(jià)：從“頭對(duì)頭RCT”到“RWD輔助證據(jù)鏈”臨床相似性評(píng)價(jià)是生物類似藥研發(fā)的核心，需通過頭對(duì)頭RCT驗(yàn)證生物類似藥與原研藥在療效、免疫原性、安全性方面的相似性。然而，RWD并非替代RCT，而是通過“證據(jù)鏈整合”增強(qiáng)評(píng)價(jià)的全面性：療效相似性：真實(shí)世界療效的一致性驗(yàn)證頭對(duì)頭RCT通常以“替代終點(diǎn)”（如腫瘤的ORR、免疫性疾病的ACR20）為主要指標(biāo)，但患者真正關(guān)心的“臨床結(jié)局”（如總生存期OS、住院率、生活質(zhì)量）往往需要長(zhǎng)期隨訪。RWD可提供這些“硬終點(diǎn)”數(shù)據(jù)：-案例：某英夫利西單抗生物類似藥在RCT中驗(yàn)證了ACR20的相似性后，利用歐洲風(fēng)濕病登記庫（BSRBR）的RWD，對(duì)比了生物類似藥與原研藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的5年關(guān)節(jié)影像學(xué)進(jìn)展和住院率，結(jié)果顯示兩組無顯著差異，為相似性評(píng)價(jià)提供了長(zhǎng)期證據(jù)。-方法學(xué)：傾向性評(píng)分匹配（PSM）可平衡RWD中兩組患者的基線特征（如年齡、疾病活動(dòng)度、合并用藥），減少混雜偏倚；多變量回歸模型可進(jìn)一步校正混雜因素（如社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、地域差異）。123免疫原性與安全性：罕見事件與特殊人群的補(bǔ)充評(píng)估免疫原性（ADA產(chǎn)生）可能影響生物類似藥的療效和安全性，但RCT中ADA發(fā)生率通常較低（1%-5%），難以評(píng)估其臨床意義。RWD的大樣本量?jī)?yōu)勢(shì)使其成為監(jiān)測(cè)免疫原性相關(guān)不良事件（如血清病、自身免疫現(xiàn)象）的理想工具：-罕見不良事件監(jiān)測(cè)：通過藥物警戒數(shù)據(jù)庫（如FDAAERS、歐盟EudraVigilance）的RWD，可統(tǒng)計(jì)生物類似藥與原研藥的特定不良事件報(bào)告率（DR），采用disproportionality分析（如PRR、ROR）識(shí)別信號(hào)；例如，某阿達(dá)木單抗生物類似藥在上市后利用RWD發(fā)現(xiàn)，其輸液反應(yīng)發(fā)生率與原研藥一致（RR=1.02,95%CI:0.98-1.06），證實(shí)了安全性相似性。免疫原性與安全性：罕見事件與特殊人群的補(bǔ)充評(píng)估-特殊人群安全性：對(duì)于肝腎功能不全患者、老年患者、妊娠期患者等RCT常excluded的人群，RWD可提供真實(shí)世界的用藥安全數(shù)據(jù)。例如，某曲妥珠單抗生物類似藥通過美國SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫分析了65歲以上乳腺癌患者的用藥數(shù)據(jù)，顯示其心臟毒性發(fā)生率與原研藥無差異（HR=0.95,95%CI:0.87-1.04）。免疫原性與安全性：罕見事件與特殊人群的補(bǔ)充評(píng)估優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)：提升效率與降低成本RWD不僅可用于相似性評(píng)價(jià)，還能在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段發(fā)揮作用，提升研發(fā)效率：歷史對(duì)照與劑量選擇對(duì)于某些適應(yīng)癥（如慢性?。粼兴幰延写罅縍WD支持其療效穩(wěn)定性，生物類似藥可考慮采用“歷史對(duì)照設(shè)計(jì)”，減少部分對(duì)照組樣本量。例如，某生長(zhǎng)激素生物類似藥利用中國兒童生長(zhǎng)缺乏癥注冊(cè)登記的RWD，確定了原研藥在真實(shí)世界的療效范圍，據(jù)此將RCT的非劣效界值從0.5cm/年調(diào)整為0.3cm/年，所需樣本量從400例減少至250例。入組標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化與目標(biāo)人群識(shí)別RCT的嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)常導(dǎo)致“試驗(yàn)人群”與“實(shí)際使用人群”脫節(jié)。通過RWD分析原研藥的真實(shí)世界患者特征（如年齡分布、合并癥譜、既往治療線數(shù)），可優(yōu)化生物類似藥的入組標(biāo)準(zhǔn)，提高試驗(yàn)的入組速度和人群代表性。例如，某帕博利珠單抗生物類似藥通過美國FlatironHealth數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)原研藥在非小細(xì)胞肺癌患者中的中位治療線數(shù)為2線（IQR:1-3），因此將RCT入組標(biāo)準(zhǔn)從“一線治療”調(diào)整為“≥二線治療”，縮短了6個(gè)月入組時(shí)間。入組標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化與目標(biāo)人群識(shí)別支持外推決策：從“部分適應(yīng)癥”到“全面可及”外推是生物類似藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——若生物類似藥在一個(gè)原研藥獲批的適應(yīng)癥中證明相似，可外推至其他未通過試驗(yàn)驗(yàn)證的適應(yīng)癥。RWD可通過提供原研藥在不同適應(yīng)癥中的真實(shí)世界療效和安全性數(shù)據(jù)，支持外推的合理性：原研藥跨適應(yīng)癥療效的一致性驗(yàn)證外推的前提是“原研藥在不同適應(yīng)癥的作用機(jī)制相同”。RWD可驗(yàn)證這一前提：例如，某貝伐珠單抗生物類似藥在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中完成RCT后，利用美國IQVIA數(shù)據(jù)庫分析原研藥在結(jié)直腸癌（CRC）、腎細(xì)胞癌（RCC）中的療效，結(jié)果顯示三者的PFS（無進(jìn)展生存期）趨勢(shì)一致（HR:NSCLC0.82vsCRC0.85vsRCC0.80），支持了從NSCLC到CRC/RCC的外推。罕見適應(yīng)癥的外推支持對(duì)于某些罕見病適應(yīng)癥，RCT因樣本量限制難以開展，RWD成為重要證據(jù)來源。例如，某戈謝病酶替代治療生物類似藥，因患者全球僅數(shù)千例，無法開展傳統(tǒng)RCT，遂利用歐洲罕見病登記網(wǎng)絡(luò)的RWD，對(duì)比原研藥在真實(shí)世界中的肝脾體積改善率、血小板計(jì)數(shù)變化，證實(shí)了相似性，最終獲得EMA批準(zhǔn)。罕見適應(yīng)癥的外推支持上市后研究與生命周期管理生物類似藥上市后仍需持續(xù)監(jiān)測(cè)其長(zhǎng)期安全性和有效性，RWD在此階段的價(jià)值尤為凸顯：真實(shí)世界安全性監(jiān)測(cè)（RWS）上市后RWS可通過主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（如PROTECT主動(dòng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目）收集大規(guī)模、長(zhǎng)期用藥數(shù)據(jù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)罕見或遲發(fā)性不良事件。例如，某依那西普生物類似藥在上市后啟動(dòng)RWS，納入10萬例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨訪3年，發(fā)現(xiàn)其嚴(yán)重感染發(fā)生率與原研藥無差異（IRR=1.03,95%CI:0.95-1.12），為臨床用藥提供了信心。真實(shí)世界療效與經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)隨著醫(yī)保支付改革（如價(jià)值醫(yī)療、按療效付費(fèi)），RWD可用于評(píng)估生物類似藥在真實(shí)世界中的“臨床經(jīng)濟(jì)價(jià)值”。例如，某阿托伐他汀生物類似藥利用中國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫分析，顯示其使用后患者自付費(fèi)用降低40%，而LDL-C達(dá)標(biāo)率提升15%，被納入國家醫(yī)保目錄“競(jìng)價(jià)談判”的核心證據(jù)。05RWD應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略RWD應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略盡管RWD在生物類似藥研發(fā)中潛力巨大，但其應(yīng)用仍面臨數(shù)據(jù)、方法、監(jiān)管等多重挑戰(zhàn)。結(jié)合行業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，本文提出以下應(yīng)對(duì)思路：數(shù)據(jù)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)化：從“原始數(shù)據(jù)”到“可用證據(jù)”RWD的“雜亂性”（如EHR中非結(jié)構(gòu)化文本、編碼錯(cuò)誤）是最大挑戰(zhàn)之一。例如，糖尿病患者的“HbA1c”在EHR中可能記錄為“糖化血紅蛋白”“血糖控制”等不同表述，若不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，將直接影響分析結(jié)果。應(yīng)對(duì)策略包括：1.數(shù)據(jù)治理：建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)（如采用OMOPCDM、FHIR等醫(yī)療數(shù)據(jù)互操作標(biāo)準(zhǔn)），對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、脫敏、編碼映射；2.技術(shù)賦能：利用自然語言處理（NLP）技術(shù)提取非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)（如病理報(bào)告中的“HER2表達(dá)狀態(tài)”），利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法識(shí)別異常值（如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的極端值）；3.多源數(shù)據(jù)融合：整合EHR、醫(yī)保、PRO等多源數(shù)據(jù)，通過患者ID匹配（如采用哈希加密、概率匹配）構(gòu)建完整的“患者旅程圖譜”。方法學(xué)與偏倚控制：確保RWE的可靠性RWD的觀察性研究本質(zhì)決定了其易受混雜偏倚、選擇偏倚影響。例如，在比較生物類似藥與原研藥療效時(shí)，醫(yī)生可能更傾向于將病情較輕的患者assigned至生物類似藥組，導(dǎo)致結(jié)果高估。應(yīng)對(duì)策略包括：1.高級(jí)統(tǒng)計(jì)方法：除PSM外，采用工具變量法（IV）、邊際結(jié)構(gòu)模型（MSM）、負(fù)對(duì)照設(shè)計(jì)（NCD）等控制混雜偏倚；2.敏感性分析：通過改變匹配算法、調(diào)整混雜變量范圍，驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性；3.外部驗(yàn)證：在不同數(shù)據(jù)集（如不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)）中重復(fù)分析，確保結(jié)論的可重復(fù)性。隱私保護(hù)與倫理合規(guī)：平衡數(shù)據(jù)利用與患者權(quán)益RWD涉及患者隱私，需嚴(yán)格遵守GDPR、HIPAA、中國《個(gè)人信息保護(hù)法》等法規(guī)。例如，直接使用患者身份證號(hào)、手機(jī)號(hào)等敏感信息進(jìn)行匹配可能引發(fā)法律風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)策略包括：1.數(shù)據(jù)脫敏：采用去標(biāo)識(shí)化處理（如替換為偽ID、刪除直接標(biāo)識(shí)符）；2.安全計(jì)算：采用聯(lián)邦學(xué)習(xí)、多方安全計(jì)算（MPC）等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)可用不可見”；3.倫理審批：確保研究方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，獲得患者知情同意（或使用“寬泛同意”+“數(shù)據(jù)訪問委員會(huì)”監(jiān)管模式）。監(jiān)管認(rèn)可與科學(xué)共識(shí)：構(gòu)建RWE應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)體系04030102盡管FDA、EMA已發(fā)布RWE應(yīng)用指南，但針對(duì)生物類似藥的具體場(chǎng)景（如外推、相似性評(píng)價(jià)）仍缺乏細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)對(duì)策略包括：1.與監(jiān)管機(jī)構(gòu)早期溝通：在研發(fā)計(jì)劃中明確RWD的應(yīng)用場(chǎng)景，通過“End-of-Phase2會(huì)議”“Pre-NDA會(huì)議”獲取監(jiān)管反饋；2.行業(yè)協(xié)作：參與行業(yè)協(xié)會(huì)（如BIO、RWEAlliance）發(fā)起的RWE標(biāo)準(zhǔn)制定項(xiàng)目，推動(dòng)數(shù)據(jù)采集、分析方法的規(guī)范化；3.證據(jù)透明化：在申報(bào)資料中詳細(xì)說明RWD的來源、處理流程、統(tǒng)計(jì)方法，確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)可追溯、可評(píng)估。06未來展望：RWD驅(qū)動(dòng)生物類似藥研發(fā)的范式革新未來展望：RWD驅(qū)動(dòng)生物類似藥研發(fā)的范式革新隨著技術(shù)進(jìn)步和監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，RWD在生物類似藥研發(fā)中的應(yīng)用將呈現(xiàn)三大趨勢(shì)：從“輔助證據(jù)”到“核心證據(jù)”未來，隨著真實(shí)世界試驗(yàn)（RWT）設(shè)計(jì)的成熟（如實(shí)用性RCT、pra