2背景回顧2背景回顧胃食管反流病和幽門螺桿菌的關(guān)系研究文獻(xiàn)綜述胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制GERD是一種常見的臨床疾病，發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，通常涉及化學(xué)、機(jī)械、心理和神經(jīng)機(jī)制的共同作用，食管高敏感、食管黏膜完整性損傷、LES功能障礙、食管蠕動功能障礙、胃內(nèi)容物反流、胃黏膜炎癥、胃內(nèi)壓增加以及胃排空障礙等均會導(dǎo)致GERD的發(fā)生[64]，由于其多因素的發(fā)展，可能會影響GERD疾病譜的流行、臨床表現(xiàn)及診療方向（見圖2-9）。（a）影響GERD發(fā)病的因素（b）GERD發(fā)病的潛在機(jī)制圖2-9GERD發(fā)病機(jī)制[45,137]1）肥胖和腹內(nèi)壓增加：GERD與肥胖之間存在相關(guān)性已被多項研究證實，中心性肥胖與包括EAC在內(nèi)的GERD并發(fā)癥之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。一項來自國際上的綜述分析指出，肥胖患者每周出現(xiàn)GERD癥狀的相對風(fēng)險為1.73[126]。有研究表明，患有中心性肥胖的患者發(fā)生RE的相對風(fēng)險為1.87[127]。中央肥胖導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓升高，當(dāng)胃內(nèi)壓超過LESP時損傷抗反流屏障，出現(xiàn)GER癥狀，并促進(jìn)HH的形成。GERD在肥胖者中更為普遍，并且有研究表明，BMI每升高1kg/m2腹壓增加10%[128]，BMI每增加5kg/m2，GERD患者的DeMeester評分將增加3分[129]。肥胖也與暴飲暴食有關(guān)，肥胖的代謝后遺癥也可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端食管上皮屏障受到干擾，通透性增加[130]，從而導(dǎo)致一過性食管下括約肌松弛（TLESR）和腹脹。同理，胸腔內(nèi)壓降低也是GERD發(fā)生的不利因素，有研究表明，慢性肺病患者用力呼吸將導(dǎo)致更大的胸腔負(fù)壓[131]。2）反流物損傷作用：反流物由于其效力、成分和暴露于食管內(nèi)的時間不同，能夠突破食管上皮的內(nèi)在防御。反流物由胃酸、膽汁、胃蛋白酶、食物和正常腸道菌群組成[132]ADDINNE.Ref.{AFDDF5BC-E199-44EF-BDCA-D4D9EA730457}，每種成分影響食管黏膜的機(jī)制不同，因此，對GERD產(chǎn)生的作用可能具有特異性（見圖2-10）。（1）酸：胃酸是食道受到刺激產(chǎn)生GER癥狀的主要驅(qū)動力，也是主要的反流物組成成分。酸導(dǎo)致黏膜損傷的機(jī)制已得到充分研究，食管黏膜損傷發(fā)展中反流物成分的pH<4是GERD發(fā)生的重要危險因素，在細(xì)胞水平上，酸誘導(dǎo)的食管黏膜損傷是由于其對食管黏膜電位差的影響，組織學(xué)上看作是細(xì)胞完整性的喪失，并導(dǎo)致上皮細(xì)胞水腫和壞死。酸還對食管上皮具有致炎作用，動物和人類模型中涉及的促炎介質(zhì)包括IL-8、血小板活化因子和γ-干擾素釋放使免疫細(xì)胞向食管黏膜聚集，促進(jìn)活性氧產(chǎn)生，進(jìn)一步損傷細(xì)胞[133]。酸還會直接破壞細(xì)胞間的保護(hù)性蛋白，這些蛋白質(zhì)的數(shù)量和分布改變了細(xì)胞的滲透性，并與細(xì)胞間空間的改變有關(guān)，從而導(dǎo)致擴(kuò)大的細(xì)胞間隙，損傷的主要方式由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。有研究表明，有68%-83%的NERD患者和48%-100%的RE患者存在細(xì)胞間隙擴(kuò)大的問題[134]。MNBI可間接評估細(xì)胞間隙的擴(kuò)大程度，病理性酸反流患者的MNBI顯著降低，表明細(xì)胞間隙明顯擴(kuò)大[135]。有證據(jù)表明，與食管的遠(yuǎn)端部分相比，酸引起的超敏反應(yīng)在食道近端區(qū)域更為明顯[136]。酸的腐蝕性作用可能導(dǎo)致黏膜屏障受損，增加黏膜傳入神經(jīng)的敏感性。盡管已確定胃酸是細(xì)胞損傷的主要介質(zhì)之一，但并非所有GERD的反流物pH均為酸性，一定比例的患者會顯示pH暫時升高至7.0以上，提示存在堿性反流。（2）膽汁酸：酸的存在使膽汁酸質(zhì)子化，穿過細(xì)胞膜的能力增強(qiáng)。此外，膽汁酸還可以促進(jìn)食道對H+的吸收，這表明膽汁酸濃度與GER癥狀嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)，膽汁酸濃度較高和暴露時間較長均與食管黏膜的進(jìn)行性損傷相關(guān)。然而，在病理生理學(xué)中，膽汁酸和胃酸在GERD中的作用不直接相關(guān)，胃酸暴露和膽汁酸暴露是兩個不同的事件，通過pH監(jiān)測可以確定膽汁酸反流與食管酸暴露沒有相關(guān)性，膽汁酸和胃酸暴露的同時存在與GERD嚴(yán)重程度增加相關(guān)，是否為協(xié)同機(jī)制尚不清楚，但是膽汁酸反流的存在預(yù)示了PPI的不良反應(yīng)。膽汁酸也與各種炎癥因素有關(guān)，其導(dǎo)致COX-2、IL-8等炎癥介質(zhì)分泌增加，并促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，這表明膽汁酸在食道損害中具有直接作用。此外，有證據(jù)表明，在酸性環(huán)境中，膽汁酸可通過誘導(dǎo)活性氧的釋放而增加氧化應(yīng)激，進(jìn)一步損傷細(xì)胞[137]。因此，膽汁酸檢測及中和膽汁酸治療可能促進(jìn)難治性GERD癥狀進(jìn)一步改善。（3）胃蛋白酶：作為一種肽酶，其作用是分解蛋白質(zhì)成為更小分子的肽類物質(zhì)。胃蛋白酶的活性被認(rèn)為在pH為2的環(huán)境下最佳，在pH為2-6時保持一定活性，在pH為6-8時失去活性，當(dāng)其周圍環(huán)境酸化后又可以重新活化。胃蛋白酶通過兩種機(jī)制被激活，即暴露于酸性反流物或被上皮細(xì)胞攝取到細(xì)胞內(nèi)。食道由于缺少黏液層的保護(hù)，胃蛋白酶釋放到食道及其鄰近結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致這些器官的損傷。胃蛋白酶通過破壞細(xì)胞防御而引起間接細(xì)胞損傷，2006年的一項研究觀察到，在喉上皮同時暴露于酸和胃蛋白酶中時，上皮中相應(yīng)的分子蛋白明顯減少，而單獨暴露于酸中時，這些關(guān)鍵應(yīng)激蛋白卻沒有消失[138]。此外，有證據(jù)表明胃蛋白酶可能對細(xì)胞內(nèi)防御酶具有抑制作用，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和程序性細(xì)胞凋亡[139]。胃蛋白酶還可以直接損害細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，破壞線粒體和高爾基體的功能[140]?？偟膩碚f，胃蛋白酶作為胃反流物成分可以通過各種機(jī)制引起黏膜上皮損害和細(xì)胞破壞，而且其在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件下仍有保持休眠和再活化的能力，抑酸療法對胃蛋白酶導(dǎo)致的GERD可能無效，有研究表明，藻酸鹽可通過抑制胃蛋白酶的活性發(fā)揮作用[141]，因此，胃蛋白酶有可能在未來GERD的臨床管理中作為關(guān)鍵治療靶點。圖2-10不同反流物成分對食管黏膜的損傷作用[137]3）裂孔疝的作用：“里昂共識”認(rèn)為GERD病理生理學(xué)的基石是EGJ能力的缺失，膈肌和LES位置分離，尤其是當(dāng)分離直徑>3cm時，并且伴隨HH的發(fā)生，HRM的定量指標(biāo)EGJ-CI低下可反映GERD患者LES屏障功能受損。HH的存在會破壞EGJ生理完整性，導(dǎo)致更頻繁的TLESR，延長正常黏膜暴露于反流物中的時間[142]，進(jìn)一步促進(jìn)了GERD及其并發(fā)癥的發(fā)生。TLESR觸發(fā)因素包括食道插管、進(jìn)食、直立姿勢、吸煙、高血糖和碳水化合物的攝入等[143]，已發(fā)現(xiàn)TLESR可以解釋多數(shù)白天反流事件[144]。HH的作用機(jī)制主要包括兩個方面：削弱EGJ功能和酸囊重新定位。酸囊是胃賁門遠(yuǎn)端的高酸性無緩沖區(qū)域，酸囊在餐后以新分泌的酸層形式形成在攝入食物的頂部，從而成為餐后反流的儲存庫，盡管餐后食物的緩沖作用使pH升高，但反流事件的頻率仍有增加的傾向，且對于HH，在LES松弛的任何時期，酸囊都會遷移到疝腔中，并促進(jìn)食管遠(yuǎn)端上皮暴露于胃酸[145]。有研究表明，GERD患者的酸囊長度比對照組更長[146]。Herwaarden等人的研究發(fā)現(xiàn)，無論HH是否存在于GERD患者，其TLESR的發(fā)生率一致，但HH組的酸暴露量增加1倍[147]。4）食管動力障礙：導(dǎo)致食管運動障礙的因素包括內(nèi)在的自身免疫性疾病和神經(jīng)肌肉疾病所致的運動障礙，以及外在裂孔疝存在的機(jī)械性原因。將近50%以上的GERD患者都處于食管動力障礙中，其中20%至30%為食管無效運動[142]。食道清除作用將反流物再次推向胃內(nèi)，減輕食管黏膜的損傷，食管收縮能力的大小決定了食道清除的強(qiáng)度，但食道炎癥可能會削弱食管收縮能力。食管蠕動和LES障礙共同作用延長暴露時間，使反流清除率降低，食管受損幾率增大。臨床上通過測壓法可獲得GERD患者食管運動障礙的特定指標(biāo)，包括食管遠(yuǎn)端收縮完整性、蠕動中斷、水平低下的LESP、蠕動波幅度降低和食管無效運動。HRM結(jié)果表明，RE患者的食管收縮幅度更低。另外，病理性反流患者PSPW指數(shù)也明顯降低[148]，可見食管蠕動受損也是導(dǎo)致GERD發(fā)生的因素。5）炎癥假說：胃酸的腐蝕和胃蛋白酶的消化同時加劇黏膜損傷，從管腔向內(nèi)損害食道上皮，是RE形成的基礎(chǔ)，但很多食管上皮的損傷是慢性過程且由趨化因子介導(dǎo)。有研究表明，炎癥介質(zhì)可能比酸腐蝕性損傷的作用更大，大鼠RE急性期食管黏膜淋巴細(xì)胞浸潤，而淋巴細(xì)胞炎癥與IL-8和IL-1β的分泌以及持續(xù)數(shù)周的損傷模式有關(guān)，隨后在高級別食管炎患者中證明了類似的過程[31]。IL-1β在RE和BE患者中的水平增加，抑制神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，降低食管收縮幅度，是重要的促炎性細(xì)胞生長因子。RE與NERD患者相比IL-8的水平更高[2]。這些結(jié)果表明，獨立于酸抑制的替代藥理方法可用于治療RE。盡管如此，在GERD的發(fā)病機(jī)理中，胃酸發(fā)揮著不可替代的威力，在促進(jìn)胃酸分泌的因素中，胃黏膜炎癥是非常重要的一環(huán)，其與胃酸過少分泌相關(guān)，也就是說，損傷因素也在一定程度上能對食道黏膜起保護(hù)作用，預(yù)防RE發(fā)生。一項研究假設(shè)GERD和主要食管黏膜糜爛是由于胃酸反流過多所致，由此可能降低食管炎的風(fēng)險。該研究探討了GERD患者炎性細(xì)胞因子IL-1A和IL-1B基因型與IL-1A受體拮抗劑IL-1RA的基因型相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IL-1B的促炎作用與GERD癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)，但影響食管黏膜，促進(jìn)食管炎癥狀的發(fā)生，白細(xì)胞介素引起的胃炎使胃酸分泌減少但并沒有導(dǎo)致GERD癥狀的減輕[107]。幽門螺桿菌的作用機(jī)制發(fā)生HP感染的GERD患者在全球范圍內(nèi)十分常見，二者的關(guān)系也非常復(fù)雜。胃內(nèi)容物反流至食道致正常黏膜組織受損而表現(xiàn)出GER癥狀是GERD發(fā)病的特征，復(fù)雜多樣的病理生理因素參與其中，而HP感染也是其中之一。HP被認(rèn)為是促進(jìn)潰瘍發(fā)生發(fā)展的高危因素，也已被證實與多種消化系統(tǒng)疾病的病理改變?nèi)缥s、腸化、化生，病生機(jī)制如炎癥、淋巴組織增生，以及惡變?nèi)缥赴?、食道癌等關(guān)系密切。因此，根除治療對于HP相關(guān)的疾病非常重要[149]。HP感染可能通過增加5-HT的產(chǎn)生而減弱LES的收縮強(qiáng)度[150]，同時增加胃黏膜的胃瘦素水平而損傷食管黏膜[151]。然而，歷史證據(jù)表明HP的保護(hù)作用與近年來認(rèn)為HP對GERD可能根本沒有影響的結(jié)論相沖突。不同pH值的反流物可引起不同類型的胃炎，在抑制或促進(jìn)胃酸分泌方面也有所差異。胃體炎癥會引起胃酸過少，而胃竇炎癥則相反，其引起的胃酸過多可能是導(dǎo)致十二指腸潰瘍和GERD發(fā)生的原因，因此消除HP后可能會改善先前存在的RE。成人的HP感染通常會引起胃體相關(guān)胃炎，胃體胃炎通常在病理中表現(xiàn)為胃黏膜萎縮、胃酸分泌過少，從而對GERD產(chǎn)生保護(hù)性作用。同時，由于胃酸分泌減少，PPI的治療或許更有效[152]。CagA+菌株的HP感染可能導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生，這種強(qiáng)烈的炎癥也可能導(dǎo)致胃黏膜萎縮。因此，對胰腺炎或萎縮胃炎患者消除HP，其GER癥狀可能會加重[153,154]。有研究探討了成人HP感染與HP胃定位及RE的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RE組HP在胃體和胃竇定植的得分均低于對照組，但胃竇部的HP定植和得分與對照組無差異。這表明，HP定植和胃體胃炎評分與食管炎的發(fā)展呈負(fù)向相關(guān)[155]。HP和GERD關(guān)系目前仍未有定論。一項流行病學(xué)調(diào)查表明HP感染與糜爛性食道炎，BE和EAC呈負(fù)相關(guān)[10]。一項研究HP和BE、糜爛性食管炎、胃食管GER癥狀的研究表明，HP的存在與BE的發(fā)生為負(fù)相關(guān)，與RE的發(fā)生呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的趨勢，與GER癥狀無關(guān)[11]。一項將消化性潰瘍作為對照組，比較單純消化性潰瘍患者與伴有消化性潰瘍的GERD患者HP感染情況的研究顯示，在GERD患者中，消化性潰瘍的HP感染率高于無消化性潰瘍患者[43]。一項HP感染對GERD及胃竇炎患者的LESP和酸反流監(jiān)測結(jié)果影響的研究表明，HP陰性對LESP和pH值無影響，但HP陽性組患者根除HP治療后LESP升高，AET降低[12]。一項關(guān)于典型和非典型癥狀與HP具體關(guān)系的研究顯示，非典型癥狀在HP陽性組更為常見，且在根除HP后非典型癥狀明顯緩解[13]。有研究表明，對行HP根除1年后的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，與GER癥狀相關(guān)的生活質(zhì)量顯著改善[14]。另外，有研究顯示，HP根除治療后GER癥狀的復(fù)發(fā)時間延長。然而，對GER癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險沒有明顯影響[15]。進(jìn)行食管功能測試比較HP感染對GERD影響的研究結(jié)果顯示，HP的存在促進(jìn)了食管蠕動，減少食管酸暴露，在一定程度上阻礙GERD的形成過程[16]。即使許多研究表明，HP和GERD呈負(fù)向關(guān)系，但其他很多研究仍然否認(rèn)HP的存在影響GERD的發(fā)生。一項觀察HP根除治療GERD療效的研究表明，基于埃索美拉唑治療，HP感染和根除治療對RE無明顯影響[17]。韓國的一項前瞻性研究顯示，根除HP后韓國GERD人群的癥狀嚴(yán)重程度較前無明顯變化[18]。另一項研究顯示LESP、食管蠕動長度和幅度在HP陽性和HP陰性之間無差異[19]。一項RCT研究顯示，隨訪根除HP后兩年的GERD患者其GER癥狀未見明顯增加[20]ADDINNE.Ref.{56B42CA1-CD7F-4AC8-BBEA-33E0E5C5D14D}，這表明HP與GERD的并非因果關(guān)聯(lián)。綜上所述，HP對GERD的作用機(jī)制是存在矛盾的。其中的保護(hù)性機(jī)制如下：中和胃酸減少酸損傷作用；致胃黏膜萎縮減少胃酸生成；使迷走神經(jīng)興奮增加LESP；促進(jìn)IL-1β生成產(chǎn)生酸抑制作用。其中的致病性機(jī)制包括：EGJ慢性炎癥，LES功能減退，炎性因子損傷食管黏膜，胃排空延遲引起GER癥狀，胃泌素促進(jìn)胃酸分泌等。一些研究總結(jié)了HP保護(hù)作用的表現(xiàn)方面如，增加LESP，減少食管酸暴露；HP根除治療后1年GERD患者生活質(zhì)量可得到改善；HP根除后GERD患者的非典型癥狀可發(fā)生明顯改善；尤其CagA+菌株在延緩BE發(fā)展方面的作用；HP可能與RE的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。但是另一些研究則總結(jié)出HP與GERD發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)的方面如，HP陽性與HP陰性GERD患者LESP、食管蠕動長度和幅度沒有差異；根除HP治療對胃酸分泌沒有影響；亞洲國家中HP和GERD的相互關(guān)系仍不確定；是否應(yīng)對GERD患者中存在的HP陽性者行根除治療尚無定論。--參考文獻(xiàn)[1] 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