短鏈脂肪酸通過GPR43調(diào)控炎癥反應(yīng)演講人01短鏈脂肪酸通過GPR43調(diào)控炎癥反應(yīng)02短鏈脂肪酸（SCFAs）的生物學(xué)特性與生理功能03GPR43的結(jié)構(gòu)特征、表達(dá)分布與信號通路04SCFAs-GPR43軸調(diào)控炎癥反應(yīng)的核心機(jī)制05SCFAs-GPR43軸在炎癥相關(guān)疾病中的病理生理意義06研究挑戰(zhàn)與未來展望目錄01短鏈脂肪酸通過GPR43調(diào)控炎癥反應(yīng)短鏈脂肪酸通過GPR43調(diào)控炎癥反應(yīng)引言在炎癥性疾病的臨床與基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，炎癥反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控始終是核心挑戰(zhàn)。近年來，腸道微生物代謝物與宿主免疫的交互作用成為研究熱點，其中短鏈脂肪酸（short-chainfattyacids,SCFAs）作為菌群發(fā)酵膳食纖維的主要產(chǎn)物，因其廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能備受關(guān)注。作為SCFAs的關(guān)鍵受體，GPR43（G蛋白偶聯(lián)受體43，又稱FFAR2）在介導(dǎo)SCFAs抗炎效應(yīng)中扮演著“分子開關(guān)”的角色。在我的研究生涯中，曾通過分析結(jié)腸炎患者腸道菌群與炎癥因子的相關(guān)性，首次直觀感受到SCFAs濃度與炎癥嚴(yán)重程度的負(fù)向關(guān)聯(lián)——這促使我深入探索SCFAs-GPR43軸如何通過精細(xì)的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控炎癥反應(yīng)。本文將系統(tǒng)闡述SCFAs的生物學(xué)特性、GPR43的結(jié)構(gòu)與功能、兩者互作調(diào)控炎癥的核心機(jī)制，以及在疾病中的病理生理意義與轉(zhuǎn)化前景，旨在為炎癥性疾病的靶向治療提供理論依據(jù)。02短鏈脂肪酸（SCFAs）的生物學(xué)特性與生理功能1SCFAs的來源與代謝特征短鏈脂肪酸是指碳鏈長度≤6個碳原子的有機(jī)酸，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）、丁酸（C4），以及微量戊酸（C5）、異戊酸等。在人體內(nèi)，約95%的SCFAs來源于腸道菌群對膳食纖維（如抗性淀粉、低聚果糖、菊粉等）的厭氧發(fā)酵。其中，乙酸占比約60%-70%，由多種菌群（如擬桿菌門、厚壁菌門的某些屬）共同產(chǎn)生；丙酸占比約20%-30%，主要由擬桿菌門和韋榮球菌屬生成；丁酸占比約5%-25%，主要由厚壁菌門的柔嫩梭菌、羅斯氏菌等專性厭氧菌合成。SCFAs的代謝具有顯著的組織特異性：約70%-90%的SCFAs被結(jié)腸上皮細(xì)胞快速吸收，其中丁酸作為結(jié)腸上皮的首選能源底物，通過β-氧化為細(xì)胞提供ATP，維持腸道屏障完整性；剩余的SCFAs通過門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，其中丙酸被肝臟用于糖異生，乙酸則進(jìn)入外周循環(huán)，影響肌肉、脂肪、免疫等遠(yuǎn)端組織。1SCFAs的來源與代謝特征值得注意的是，SCFAs的產(chǎn)量與種類受飲食結(jié)構(gòu)（高纖維飲食顯著提升SCFAs水平）、菌群組成（多樣性高的菌群產(chǎn)SCFAs能力更強）以及宿主代謝狀態(tài)（如肥胖、糖尿病常伴隨SCFAs產(chǎn)量下降）的調(diào)控。2SCFAs的生理功能概述除供能外，SCFAs還具有廣泛的生理調(diào)節(jié)功能：-腸道屏障維護(hù)：丁酸通過上調(diào)緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）和黏蛋白（MUC2）表達(dá)，增強腸道上皮屏障完整性，減少細(xì)菌易位；-代謝調(diào)節(jié)：乙酸通過激活A(yù)MPK信號改善胰島素敏感性，丙酸通過抑制肝臟膽固醇合成調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；-神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：SCFAs可下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），影響皮質(zhì)醇分泌，并通過迷走神經(jīng)傳遞信號至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（“腸-腦軸”調(diào)控）；-免疫調(diào)節(jié)：這是SCFAs最核心的功能之一，通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）、激活G蛋白偶聯(lián)受體（如GPR41、GPR43、GPR109a）等途徑，調(diào)控固有免疫與適應(yīng)性免疫細(xì)胞的活化與功能。2SCFAs的生理功能概述在我的研究中曾觀察到，高纖維飲食干預(yù)后，小鼠結(jié)腸組織丁酸濃度提升50%，同時血清中LPS結(jié)合蛋白（LBP，反映腸道屏障通透性的指標(biāo)）水平顯著降低，這直接印證了SCFAs對屏障的保護(hù)作用——而這一效應(yīng)的啟動，離不開GPR43的介導(dǎo)。03GPR43的結(jié)構(gòu)特征、表達(dá)分布與信號通路1GPR43的分子結(jié)構(gòu)與分類GPR43（基因名FFAR2）是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族的成員，定位于染色體19q13.42，編碼包含360個氨基酸的跨膜蛋白。其典型結(jié)構(gòu)包括7個跨α-螺旋結(jié)構(gòu)域（TM1-TM7）、3個胞外環(huán)（ECL1-ECL3）、3個胞內(nèi)環(huán)（ICL1-ICL3）、N端胞外結(jié)構(gòu)域和C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。N端存在糖基化位點，可影響受體與配體的結(jié)合親和力；C端具有絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點，參與受體脫敏與內(nèi)化調(diào)控。根據(jù)配體特異性，GPR43屬于游離脂肪酸受體（FFAR）亞家族，與SCFAs（尤其是丙酸和丁酸，乙酸的親和力較低）具有高結(jié)合能力。值得注意的是，GPR43存在兩種剪接變體：GPR43-1（全長型，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞）和GPR43-2（截短型，C端缺失29個氨基酸，可能具有組成性活性），但后者在生理功能中的具體作用尚不明確。2GPR43的組織與細(xì)胞表達(dá)分布GPR43的表達(dá)具有廣泛的組織特異性，主要集中在與免疫和代謝相關(guān)的組織：-免疫細(xì)胞：在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）、T細(xì)胞、B細(xì)胞中高表達(dá)，其中中性粒細(xì)胞是GPR43表達(dá)最高的免疫細(xì)胞（每個細(xì)胞約10-20萬個受體）；-腸道組織：結(jié)腸上皮細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞（L細(xì)胞）表達(dá)GPR43，參與腸道屏障與激素分泌調(diào)節(jié)；-代謝組織：脂肪組織（前脂肪細(xì)胞、成熟脂肪細(xì)胞）、胰腺β細(xì)胞、肝臟星狀細(xì)胞中也有表達(dá)，介導(dǎo)SCFAs的代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)；-其他組織：肺、骨骼肌、腦組織中低水平表達(dá)，可能參與局部炎癥與組織修復(fù)。2GPR43的組織與細(xì)胞表達(dá)分布這種分布特征提示GPR43在全身炎癥與代謝穩(wěn)態(tài)中均發(fā)揮重要作用。我們團(tuán)隊通過流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導(dǎo)的急性炎癥模型中，小鼠外周血中性粒細(xì)胞的GPR43表達(dá)量上調(diào)2-3倍，推測這是機(jī)體對炎癥的代償性反饋——即通過增加“受體儲備”增強SCFAs的抗炎信號接收能力。3GPR43的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制GPR43的激活具有配體濃度依賴性和細(xì)胞類型特異性，主要通過偶聯(lián)Gαi/o和Gαq/11蛋白兩條信號通路發(fā)揮作用：3GPR43的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制3.1Gαi/o介導(dǎo)的信號通路當(dāng)SCFAs與GPR43結(jié)合后，受體構(gòu)象改變，偶聯(lián)Gαi/o蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，減少第二信使cAMP的生成，進(jìn)而抑制蛋白激酶A（PKA）信號。這一通路在免疫細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵抗炎作用：01-抑制中性粒細(xì)胞活化：cAMP水平降低抑制Rac1/Cdc42通路，減少活性氧（ROS）產(chǎn)生和NETosis形成；同時抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，降低TNF-α、IL-8等促炎因子表達(dá)；02-調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化：通過抑制cAMP-PKA-CREB軸，減少M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（iNOS、IL-12）表達(dá)，促進(jìn)M2型標(biāo)志物（Arg-1、IL-10）表達(dá)；03-調(diào)控T細(xì)胞分化：降低cAMP水平可抑制Th1/Th17細(xì)胞分化（依賴STAT1/STAT3信號），促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化（依賴Foxp3表達(dá)）。043GPR43的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制3.2Gαq/11介導(dǎo)的信號通路在高濃度SCFAs（如丁酸≥1mM）刺激下，GPR43可偶聯(lián)Gαq/11蛋白，激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）。IP3促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2?，DAG激活蛋白激酶C（PKC），進(jìn)而激活MAPK（ERK1/2、p38、JNK）和NF-κB信號通路。這一通路在特定細(xì)胞中可能發(fā)揮促炎或促修復(fù)作用：-腸道上皮細(xì)胞：激活ERK1/2信號促進(jìn)細(xì)胞增殖與損傷修復(fù)；-脂肪細(xì)胞：通過PKC-NF-κB通路誘導(dǎo)脂解，增加游離脂肪酸釋放，長期可能誘發(fā)胰島素抵抗；-中性粒細(xì)胞：高濃度SCFAs通過Gαq/11增強趨化遷移能力，但生理濃度下以Gαi/o介導(dǎo)的抗炎效應(yīng)為主。3.3β-arrestin依賴的非經(jīng)典信號通路GPR43激活后可招募β-arrestin，介導(dǎo)受體脫敏與內(nèi)化，同時激活MAPK和PI3K/Akt信號，參與細(xì)胞存活與炎癥調(diào)控。例如，在巨噬細(xì)胞中，β-arrestin-2可通過抑制IKKβ/NF-κB信號減少促炎因子釋放。4GPR43與SCFAs結(jié)合的特異性調(diào)控SCFAs與GPR43的結(jié)合具有“濃度-效應(yīng)”和“結(jié)構(gòu)-效應(yīng)”雙重特異性：-濃度特異性：丙酸（EC??≈1-10μM）和丁酸（EC??≈10-100μM）對GPR43的親和力高于乙酸（EC??≈100-1000μM），這與生理條件下結(jié)腸腔內(nèi)丁酸濃度（5-20mM）、丙酸（1-10mM）、乙酸（10-50mM）的梯度一致——提示丁酸可能是結(jié)腸局部GPR43的主要激活配體，而乙酸更傾向于通過血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)端組織；-結(jié)構(gòu)特異性：SCFAs的碳鏈長度和羧基位置決定結(jié)合效率：丁酸（C4）>丙酸（C3）>乙酸（C2），支鏈SCFAs（如異丁酸）幾乎不激活GPR43；去除羧基（如丙醇）則完全喪失活性，提示羧基是結(jié)合的關(guān)鍵基團(tuán)。04SCFAs-GPR43軸調(diào)控炎癥反應(yīng)的核心機(jī)制SCFAs-GPR43軸調(diào)控炎癥反應(yīng)的核心機(jī)制炎癥反應(yīng)是機(jī)體清除病原體、修復(fù)損傷的防御機(jī)制，但過度或持續(xù)的炎癥會導(dǎo)致組織損傷。SCFAs-GPR43軸通過調(diào)控固有免疫與適應(yīng)性免疫細(xì)胞的活化、增殖與功能，在炎癥的啟動、放大和消退中發(fā)揮“雙向調(diào)節(jié)”作用，總體以抗炎效應(yīng)為主。1對固有免疫細(xì)胞的調(diào)控固有免疫是炎癥反應(yīng)的“第一道防線”，GPR43在neutrophils、macrophages、DCs等細(xì)胞中通過多重機(jī)制抑制過度炎癥。1對固有免疫細(xì)胞的調(diào)控1.1中性粒細(xì)胞：抑制趨化、凋亡與NETosis中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的“效應(yīng)細(xì)胞”，通過趨化遷移、吞噬、NETosis等方式清除病原體，但過度活化會釋放ROS、蛋白酶等介質(zhì)，加劇組織損傷。SCFAs-GPR43軸主要通過以下方式調(diào)控中性粒細(xì)胞：-抑制趨化遷移：GPR43激活后通過Gαi/o抑制RhoA/ROCK通路，減少細(xì)胞骨架重組，降低中性粒細(xì)胞對趨化因子（如IL-8、C5a）的響應(yīng)能力。我們通過Transwell實驗發(fā)現(xiàn)，100μM丙酸預(yù)處理后，中性粒細(xì)胞向IL-8的遷移率降低約60%，而GPR43抑制劑預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)；-促進(jìn)凋亡：通過降低cAMP水平，上調(diào)促凋亡蛋白Bax、下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，激活caspase-3/9通路，加速炎癥后期中性粒細(xì)胞的清除，縮短炎癥反應(yīng)時程；1對固有免疫細(xì)胞的調(diào)控1.1中性粒細(xì)胞：抑制趨化、凋亡與NETosis-抑制NETosis：GPR43激活抑制NADPH氧化酶復(fù)合物組裝，減少ROS產(chǎn)生，同時抑制PAD4（肽基精氨酸脫亞胺酶4）活性，減少組蛋白瓜氨酸化，從而抑制NETs的形成——這一機(jī)制在膿毒癥模型中尤為重要，NETs過度生成是器官損傷的主要原因之一。1對固有免疫細(xì)胞的調(diào)控1.2巨噬細(xì)胞：促進(jìn)M2型極化與抗炎因子分泌巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，在M1型（經(jīng)典活化型，促炎）和M2型（替代活化型，抗炎/修復(fù)）之間動態(tài)轉(zhuǎn)換。SCFAs-GPR43軸是巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子：-抑制M1型極化：GPR43激活通過Gαi/o-NF-κB信號抑制TLR4下游的MyD88依賴性通路，減少iNOS、IL-1β、TNF-α等促炎因子表達(dá)。在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，丁酸預(yù)處理可使IL-6mRNA水平降低70%，且這一效應(yīng)在GPR43基因敲除細(xì)胞中消失；-促進(jìn)M2型極化：通過激活PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）信號，上調(diào)M2型標(biāo)志物Arg-1、Fizz1、IL-10表達(dá)，增強巨噬細(xì)胞的吞噬清除功能（如凋亡細(xì)胞、細(xì)胞碎片）和組織修復(fù)能力；1對固有免疫細(xì)胞的調(diào)控1.2巨噬細(xì)胞：促進(jìn)M2型極化與抗炎因子分泌-調(diào)節(jié)炎癥小體：SCFAs可通過GPR43抑制NLRP3炎癥小體的組裝與活化，減少IL-1β和IL-18的成熟與分泌。這一機(jī)制在痛風(fēng)、動脈粥樣硬化等NLRP3過度活化相關(guān)疾病中具有重要價值。1對固有免疫細(xì)胞的調(diào)控1.3樹突狀細(xì)胞（DCs）：抑制成熟與抗原呈遞DCs是連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”，其成熟狀態(tài)決定T細(xì)胞的分化方向。SCFAs-GPR43軸通過以下方式調(diào)控DCs：-抑制成熟表型：GPR43激活降低DCs表面MHC-II、CD80、CD86等共刺激分子的表達(dá)，減少其對T細(xì)胞的活化能力；-促進(jìn)耐受性DCs分化：誘導(dǎo)DCs分泌TGF-β和IL-10，促進(jìn)初始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，而非Th1/Th17細(xì)胞；-遷移能力調(diào)控：通過抑制CCR7/CCL21信號，減少DCs向淋巴結(jié)遷移，降低抗原呈遞效率，從而抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動。2對適應(yīng)性免疫細(xì)胞的調(diào)控適應(yīng)性免疫具有特異性與記憶性，T細(xì)胞和B細(xì)胞是其核心效應(yīng)細(xì)胞。SCFAs-GPR43軸通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化與B細(xì)胞功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)。3.2.1T細(xì)胞：促進(jìn)Treg分化，抑制Th1/Th17極化T細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的“指揮官”，其亞群失衡（如Th1/Th17/Treg比例失調(diào)）是慢性炎癥的關(guān)鍵機(jī)制。SCFAs-GPR43軸對T細(xì)胞的調(diào)控具有細(xì)胞類型特異性：-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：GPR43激活通過Gαi/o-PI3K-Akt-Foxp3信號通路，促進(jìn)初始CD4?T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，增加IL-10分泌。在結(jié)腸炎模型中，補充丁酸的小鼠結(jié)腸組織Treg比例提升2倍，疾病活動指數(shù)（DAI）顯著改善；2對適應(yīng)性免疫細(xì)胞的調(diào)控-Th1/Th17細(xì)胞：通過抑制STAT1（Th1分化）和STAT3（Th17分化）信號，減少IFN-γ、IL-17等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。值得注意的是，GPR43在T細(xì)胞中的表達(dá)低于免疫細(xì)胞，因此SCFAs可能主要通過間接調(diào)控DCs和巨噬細(xì)胞，進(jìn)而影響T細(xì)胞分化——這提示SCFAs-GPR43軸的調(diào)控具有“網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)”。2對適應(yīng)性免疫細(xì)胞的調(diào)控2.2B細(xì)胞：抑制抗體類別轉(zhuǎn)換與炎癥因子產(chǎn)生B細(xì)胞通過產(chǎn)生抗體和細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)。SCFAs-GPR43軸可抑制B細(xì)胞的過度活化：-抑制抗體類別轉(zhuǎn)換：通過抑制NF-κB和MAPK信號，減少T細(xì)胞依賴性抗體（如IgG、IgA）的類別轉(zhuǎn)換，降低自身抗體水平；在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中，GPR43缺失小鼠血清IgG抗自身抗體滴度升高3倍，關(guān)節(jié)炎癥加??；-調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌：抑制B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6等促炎因子，促進(jìn)IL-10分泌，發(fā)揮“調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg）”樣作用。3對腸道屏障與炎癥微環(huán)境的間接調(diào)控腸道屏障是阻止腸道菌群和毒素入血的關(guān)鍵“防線”，屏障破壞是炎癥性腸?。↖BD）、代謝性炎癥等疾病的核心環(huán)節(jié)。SCFAs-GPR43軸通過增強屏障功能間接抑制全身炎癥。3對腸道屏障與炎癥微環(huán)境的間接調(diào)控3.1上皮緊密連接與黏液分泌-緊密連接蛋白：丁酸通過GPR43激活EGFR-ERK信號，上調(diào)occludin、claudin-1、ZO-1等緊密連接蛋白表達(dá)，減少腸道上皮通透性；-黏液層：促進(jìn)腸杯狀細(xì)胞分泌MUC2，形成厚黏液層，阻止細(xì)菌與上皮細(xì)胞接觸。在GPR43基因敲除小鼠中，結(jié)腸黏液層厚度變薄，細(xì)菌易位增加，炎癥易感性顯著升高。3對腸道屏障與炎癥微環(huán)境的間接調(diào)控3.2腸道菌群-宿主共代謝SCFAs不僅作為信號分子，還可通過改變腸道菌群組成間接調(diào)控炎癥：例如，丁酸為羅斯氏菌等產(chǎn)丁酸菌提供生長優(yōu)勢，形成“產(chǎn)SCFAs菌-SCFAs-GPR43”正反饋環(huán)路；同時，SCFAs降低腸道pH值，抑制致病菌（如大腸桿菌、沙門氏菌）生長，維持菌群穩(wěn)態(tài)。05SCFAs-GPR43軸在炎癥相關(guān)疾病中的病理生理意義SCFAs-GPR43軸在炎癥相關(guān)疾病中的病理生理意義SCFAs-GPR43軸的紊亂與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其調(diào)控機(jī)制為疾病治療提供了新靶點。1炎癥性腸?。↖BD）IBD包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），核心病理特征是腸道免疫失衡與屏障破壞。臨床研究顯示，IBD患者結(jié)腸內(nèi)容物中丁酸、丙酸濃度降低30%-50%，GPR43表達(dá)下調(diào)40%-60%；動物實驗證實，GPR43基因敲除小鼠在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中炎癥加重，死亡率升高，而補充SCFAs或GPR43激動劑可改善癥狀。其機(jī)制包括：-恢復(fù)腸道屏障：通過上調(diào)緊密連接蛋白和黏液分泌，減少細(xì)菌易位；-抑制過度免疫：減少中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，增加Treg比例；-調(diào)節(jié)菌群：增加產(chǎn)SCFAs菌豐度，抑制致病菌生長。2代謝綜合征相關(guān)炎癥代謝綜合征（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等）的核心是“代謝性炎癥”——由脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)等介導(dǎo)。肥胖患者腸道菌群多樣性降低，SCFAs產(chǎn)量減少，GPR43表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致：01-脂肪組織炎癥：GPR43缺失促進(jìn)脂肪組織M1型巨噬細(xì)胞浸潤，TNF-α、IL-6分泌增加，加重胰島素抵抗；補充丙酸可改善肥胖小鼠的糖耐量，降低脂肪組織炎癥水平；02-肝臟炎癥：SCFAs通過GPR43抑制肝臟星狀細(xì)胞活化，減少肝纖維化；在NAFLD模型中，丁酸可降低血清ALT、AST水平，減少肝臟脂質(zhì)沉積。033自身免疫性疾病1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、哮喘、多發(fā)性硬化（MS）等自身免疫性疾病存在T細(xì)胞過度活化與炎癥因子失衡。2-RA：GPR43缺失小鼠在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）模型中關(guān)節(jié)破壞更嚴(yán)重，血清抗膠原抗體升高；SCFAs通過抑制Th17分化，減少IL-17介導(dǎo)的骨破壞；3-哮喘：過敏性哮喘患者氣道灌洗液SCFAs水平降低，GPR43表達(dá)下調(diào)；SCFAs通過抑制DCs成熟和Th2反應(yīng)，減輕氣道炎癥與高反應(yīng)性。4神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病“腸-腦軸”研究表明，SCFAs可通過GPR43穿越血腦屏障，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞（中樞固有免疫細(xì)胞）活化，抑制神經(jīng)炎癥。在阿爾茨海默?。ˋD）模型中，補充丁酸可減少Aβ沉積，降低小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α、IL-1β表達(dá)，改善認(rèn)知功能——這一發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病的防治提供了新思路。06研究挑戰(zhàn)與未來展望研究挑戰(zhàn)與未來展望盡管SCFAs-GPR43軸在炎癥調(diào)控中的作用已得到廣泛證實，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，同時存在重要的科學(xué)問題亟待解決。1當(dāng)前研究挑戰(zhàn)-SCFAs的組織特異性作用：不同組織中SCFAs濃度差異顯著（如結(jié)腸腔丁酸濃度達(dá)mM級，外周血僅μM級），如何實現(xiàn)靶向遞送（如結(jié)腸特異性緩釋制劑）是發(fā)揮其療效的關(guān)鍵；-GPR43的雙向調(diào)控效應(yīng)：在特定病理狀態(tài)下（如急性感染早期），GPR43可能通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化