他克莫司及其應(yīng)用綜述他克莫司臨床應(yīng)用他克莫司（Tacrolimus），又名FK506，是從鏈霉菌屬（streptomycestsukuBaensis）中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（圖1-1）。外用型他克莫司制劑作為皮膚病治療的常用藥物,應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎（atopicdermatitis，AD）、接觸性皮炎、酒渣鼻、銀屑病等，現(xiàn)已成為AD等慢性炎癥性皮膚病的一線治療藥物。雖然他克莫司是一種免疫調(diào)節(jié)劑，但目前尚無證據(jù)表明外用他克莫司能夠?qū)е缕つw或內(nèi)臟腫瘤[1]。此外，傳統(tǒng)抗瘙癢治療藥物包括抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，但抗組胺藥對(duì)慢性炎癥性皮膚病的瘙癢幾乎無效，而糖皮質(zhì)激素長期使用則會(huì)引起皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素異常等副反應(yīng)。Reitamo等人對(duì)AD患者隨機(jī)外用0.3%他克莫司、0.1%他克莫司、戊酸倍他米松與基質(zhì)，使用7天后檢測(cè)局部膠原厚度，結(jié)果證實(shí)局部外用他克莫司組并未影響膠原合成及皮膚萎縮，故外用型他克莫司具有使用安全、有效且副作用小的特點(diǎn)[2]。圖1-1他克莫司分子結(jié)構(gòu)式傳統(tǒng)認(rèn)為AD患者的瘙癢與血清IgE水平升高相關(guān)，但研究表明存在約20%的AD患者血清中IgE水平并未上升。對(duì)于這種情況有學(xué)者認(rèn)為，金黃色葡萄球菌作為一種超抗原介導(dǎo)一種獨(dú)立于IgE途徑的炎癥反應(yīng)，即金黃色葡萄球菌介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞與單核細(xì)胞釋放IL-1、TNF-α等前炎癥因子，進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致AD發(fā)病，且金黃色葡萄球菌與AD疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3]。這種非IgE依賴的抗原特異性T細(xì)胞激活在AD的病理免疫中發(fā)揮重要作用，此途徑對(duì)傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療是抵抗的，但Hauk等人發(fā)現(xiàn)他克莫司能夠特異性阻斷上述超抗原介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，以此解釋他克莫司能夠治療臨床上糖皮質(zhì)激素治療不敏感的AD患者[4,5]。由此，在AD發(fā)病機(jī)制中，IgE及朗格漢斯細(xì)胞介導(dǎo)的抗原提呈對(duì)于T細(xì)胞激活并非起決定作用。上述非IgE激活的其他途徑作為他克莫司的重要靶點(diǎn)值得進(jìn)一步探索，他克莫司臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究和完善。2）他克莫司的作用機(jī)制他克莫司主要通過結(jié)合免疫親和素（FK506bindingprotein，F(xiàn)KBP），抑制鈣調(diào)磷酸酶，進(jìn)而阻止轉(zhuǎn)錄因子NF-AT進(jìn)入細(xì)胞核，抑制NF-AT依賴的T細(xì)胞啟動(dòng)及免疫調(diào)節(jié)（圖1-2）。有研究表明，高表達(dá)FcεRI受體的表皮樹突狀細(xì)胞（即朗格漢斯細(xì)胞及相關(guān)的CD1a+樹突狀細(xì)胞）及增加的CD1a+細(xì)胞是AD發(fā)病的重要特征；而他克莫司能夠下調(diào)朗格漢斯細(xì)胞FcεRI受體表達(dá)，且降低CD1a+細(xì)胞比例，此作用是他克莫司治療AD的潛在機(jī)制[6]。此外，他克莫司能夠通過抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)、下調(diào)IL-8受體表達(dá)，降低細(xì)胞間黏附分子及E-選擇素等發(fā)揮作用。這種廣泛的炎癥抑制機(jī)制能夠減少抗原識(shí)別與整個(gè)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終減輕臨床癥狀。圖1-2他克莫司主要作用機(jī)制圖3）他克莫司與肥大細(xì)胞他克莫司能有效治療慢性瘙癢及慢性炎癥性疾病。肥大細(xì)胞與瘙癢、過敏反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。研究表明，他克莫司能夠抑制FcεRI受體介導(dǎo)的NF-κB和NF-AT的細(xì)胞內(nèi)易位及肥大細(xì)胞激活?，F(xiàn)已證實(shí)10nM的他克莫司能夠抑制IgE依賴的肥大細(xì)胞50%組胺釋放率，阻礙P物質(zhì)誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞10%組胺釋放率（即非IgE途徑）。小鼠腹腔肥大細(xì)胞使用他克莫司培養(yǎng)48h后，其結(jié)締組織肥大細(xì)胞原始構(gòu)型及細(xì)胞內(nèi)組胺含量并未改變[7]。故他克莫司能夠通過IgE-FcεRI依賴途徑或非IgE途徑作用于肥大細(xì)胞，但目前他克莫司與肥大細(xì)胞的關(guān)系以及他克莫司對(duì)肥大細(xì)胞的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

4）他克莫司臨床應(yīng)用副作用局部外用他克莫司最常見的副作用為皮膚的瘙癢及燒灼感。研究表明，與局部外用糖皮質(zhì)激素相比，外用0.1%的他克莫司能夠?qū)е麓烁弊饔玫陌l(fā)生，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。Ruzicka等人報(bào)導(dǎo)，初次外用0.03%、0.1%及0.3%的他克莫司分別導(dǎo)致37%、46%及49%的病人產(chǎn)生局部皮膚燒灼感。Ashcrof等人實(shí)驗(yàn)表明，外用0.03%和0.1%的他克莫司治療后，患者局部皮膚出現(xiàn)燒灼感的概率分別為40.7%和43.5%[9]。這種局部外用他克莫司的副反應(yīng)常發(fā)生在治療初期，發(fā)生迅速但很快消失，表現(xiàn)為濃度依賴性的皮膚瘙癢及燒灼感。少數(shù)報(bào)導(dǎo)他克莫司應(yīng)用部位不良事件有毛囊炎、紅斑、丘疹和酒精攝入不耐受。這類副反應(yīng)起初被歸因于接受治療患者的皮膚敏感，然而一些研究認(rèn)為這一解釋并不充分，并提出肥大細(xì)胞參與的神經(jīng)源性炎癥的假說。外用他克莫司會(huì)刺激初級(jí)傳入神經(jīng)纖維，導(dǎo)致瞬時(shí)電位受體TRPV1開放及鈣離子內(nèi)流，引起SP及降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）的釋放，進(jìn)而作用于肥大細(xì)胞引起肥大細(xì)胞脫顆粒，脫顆粒產(chǎn)生的組胺及胰蛋白酶進(jìn)一步作用于感覺神經(jīng)纖維上，最終產(chǎn)生“瘙癢”、“疼痛”的局部副作用。此副作用的消失則是由于他克莫司對(duì)TRPV1時(shí)間依賴性的調(diào)控，抑制鈣離子內(nèi)