腫瘤新抗原特異性過繼性細(xì)

胞免疫治療的研究進(jìn)展03

存在的問題及解決策略

未來發(fā)展方向02新抗原特異性ACT

的臨ACT策略與應(yīng)用CONTENTS01床試驗TCR-T

與CAR-TTCR-T

與CAR-T

的基本原理TCR-T通過表達(dá)腫瘤抗原特異性TCR,

實現(xiàn)T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞重定向；CAR-T則通過表達(dá)

嵌合抗原受體識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。TCR-T

與CAR-T

的優(yōu)勢對比TCR-T

靶向不受抗原定位限制，制備時間短；CAR-T

具有不受HLA

限制、無須抗原呈

遞等優(yōu)勢，制造時間亦短于TILS。TCR-T

與

CAR-T

在臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)TCR-T

面臨T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性欠佳、活化不足以及潛在的腫瘤抗原逃逸等問題；CAR-T

在實體瘤應(yīng)用方面面臨諸多局限，如缺乏對高度腫瘤特異性抗原的精準(zhǔn)靶向等。TILs

與DCsTILs

與DCs

的聯(lián)合應(yīng)用將新抗原特異性DCs

疫苗與ACT

聯(lián)合用

于復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者，顯著提升抗

腫瘤療效。新抗原特異性DCs

的研究進(jìn)展南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心

開展個體化新抗原脈沖DCs

疫苗研究，

延長了Ⅲ期胃印戒細(xì)胞癌患者的術(shù)后無疾病生存時間。DCs

在TCR

識別中的作用DCs

在T細(xì)胞受體

(TCR)

的識別分離中

起重要作用，增強新抗原的識別能力。N

K

與

M

細(xì)

胞01NK

細(xì)胞的改造與應(yīng)用通過基因編輯技術(shù)，將CAR

(嵌合抗原受體

)引入自然殺傷細(xì)胞(NK),

使其能夠識

別并殺死腫瘤細(xì)胞。03NK

與M

細(xì)胞聯(lián)合療法的前景結(jié)合NK

細(xì)胞的直接殺傷能力和巨噬細(xì)胞的

抗原呈遞功能，開發(fā)新型免疫治療策略，以

期提高治療效果。02巨噬細(xì)胞在免疫治療中的角色巨噬細(xì)胞通過吞噬病原體和死亡細(xì)胞，參與

清除體內(nèi)廢物，同時也可以作為疫苗載體，

促進(jìn)免疫反應(yīng)。DCs在TCR識別中的作用DCs

在T細(xì)胞受體

(TCR)

的識別

分離中起重要作用，一項19例乳

腺癌患者的I期臨床研究顯示，DCs疫苗可增強新抗原的識別，有

助于提高治療效率。新抗原特異性DCs-T

細(xì)胞療法在肝細(xì)胞癌患者中，通過增加體

內(nèi)成熟DCs

數(shù)量，增強全身性T細(xì)

胞活化和局部T細(xì)胞浸潤，提升與

放療、免疫檢查點抑制劑等免疫

療法協(xié)同作用的潛力。臨床試驗結(jié)果將新抗原特異性DCs

疫苗與ACT

聯(lián)

合用于10例復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者

,最終71.4%的患者在治療后2年

內(nèi)未復(fù)發(fā)，顯示出良好的治療效

果

。肝細(xì)胞癌患者研究TILs在乳腺癌中的臨床效果通過手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶、TILS培養(yǎng)物分離等方法，將新抗原反應(yīng)性免疫篩查納入TILs-ACT聯(lián)合PD-1

抗體的

臨床試驗。乳腺癌患者新抗原特異性T細(xì)胞療法研究對42例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行新抗原反應(yīng)性免疫篩查，發(fā)現(xiàn)部分

患者對TP53

突變編碼的新抗原有反

應(yīng)性。TCR-T在乳腺癌治療中的應(yīng)用研究人員構(gòu)建了TP53

特異性篩選測

定法，評估T細(xì)胞對所有表達(dá)HLA

I

類和Ⅱ類分子的自體抗原呈遞細(xì)胞

上的反應(yīng)。乳腺癌患者研究膽管癌細(xì)胞裂解01新抗原特異性DCs

疫苗的應(yīng)用通過增加體內(nèi)成熟DCs

數(shù)量，拓展DCs

靶向

抗原范圍，增強全身性T細(xì)胞活化和局部T

細(xì)胞浸潤。02新抗原特異性TILs的研究進(jìn)展TILs經(jīng)體外擴增可規(guī)避部分抑制性免疫因子

影響，有效擴增效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量，賦予靶向

多種抗原的潛力。03

□D新抗原特異性TCR-T

的臨床試驗TCR-T通過從患者體內(nèi)獲得T細(xì)胞，在體外

進(jìn)行工程性編輯以表達(dá)惡性腫瘤抗原特異

性TCR,

實現(xiàn)T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞重定向?？乖A(yù)測精準(zhǔn)性不足單細(xì)胞mRNA測序技術(shù)

應(yīng)

用中山大學(xué)腫瘤中心運用單細(xì)胞mRNA測序技術(shù)，全面表征腫瘤

及其鄰近組織中的T細(xì)胞，以發(fā)現(xiàn)

新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞的獨特標(biāo)志物個體化醫(yī)療背景下的挑

戰(zhàn)在個體化醫(yī)療背景下，從每位患

者體內(nèi)篩選特異性新抗原面臨諸

多困境，如制備過程復(fù)雜、成本

高昂、克隆異質(zhì)性等，導(dǎo)致新抗原依賴的ACT

難以廣泛推廣。共享新抗原肽庫構(gòu)建南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫

瘤中心構(gòu)建常見實體瘤庫存共享

新抗原肽庫，快速篩選出新抗原

,擴大新抗原特異性T細(xì)胞-ACT的

臨床應(yīng)用。精準(zhǔn)預(yù)測新抗原的挑戰(zhàn)精準(zhǔn)預(yù)測源于腫瘤突變的新抗原頗具挑戰(zhàn)

,因為需要通過單細(xì)胞mRNA

測序、TCR

測

序及體外新抗原刺激等方法來全面表征腫瘤及其鄰近組織中的T細(xì)胞。新抗原特異性T細(xì)胞制備耗時新抗原特異性T細(xì)胞的制備過程復(fù)雜，耗

時可達(dá)數(shù)周乃至數(shù)月，這種治療延遲易致

腫瘤進(jìn)展與免疫環(huán)境改變，削弱療效。共享新抗原的應(yīng)用潛力采用共享新抗原進(jìn)行治療，可有效節(jié)約人力

、物力與財力資源，為免疫治療的發(fā)展開辟

了新的路徑。制備過程復(fù)雜耗時共享新抗原的臨床研究進(jìn)展目前針對共享新抗原的ACT

研究正在逐

步增加，例如PIK3CA

和KRAS

G12D突

變的新抗原特異性T細(xì)胞治療已在臨床

試驗中取得初步成效。共享新抗原的定義與特點共享新抗原是源于驅(qū)動基因的功能獲

得性突變，常在多種腫瘤中出現(xiàn)。它

們具有高度保守性，能被廣泛靶向治

療。共享新抗原在ACT中的應(yīng)用通過使用共享新抗原，可以節(jié)約資源

并提高治療效率。這些抗原的克隆保

守性使得它們成為ACT

的理想靶點。共享新抗原的應(yīng)用個體化醫(yī)療中新抗原篩選流程精準(zhǔn)預(yù)測腫瘤突變的新抗原極具挑戰(zhàn)。

通過單細(xì)胞mRNA測序、TCR測序及體

外新抗原刺激等方法，中山大學(xué)腫瘤中

心發(fā)現(xiàn)了CD4+和CD8+

腫瘤抗原特異性

T

細(xì)胞的獨特標(biāo)志物CXCL13。共享新抗原的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院構(gòu)建了兩種新抗原鑒定流程，包括從頭合成變異

頻率高、HLA

結(jié)合親和力高的突變肽，

以及構(gòu)建常見實體瘤庫存共享新抗原肽

庫，以實現(xiàn)快速篩選出新抗原。新抗原預(yù)測的挑戰(zhàn)共享新抗原是克隆保守的，源于驅(qū)動基

因的功能獲得性突變，如PIK3CA、KRAS

G12D和p53

突變蛋白。采用這類

共享新抗原可節(jié)約資源，為免疫治療開辟新路徑。02.01.03.個體化醫(yī)療背景下的新抗原篩選新抗原疫苗在實體瘤治療中的

應(yīng)用新抗原疫苗相較新抗原反應(yīng)性T細(xì)

胞具備更豐富的新抗原選擇以及

更多樣的免疫應(yīng)答。新抗原疫苗的免疫增強機制通過誘導(dǎo)y-干擾素產(chǎn)生的機制，促進(jìn)抗原擴散，激發(fā)內(nèi)源性T細(xì)胞

反應(yīng)。新抗原疫苗與新抗原特異性T細(xì)胞的聯(lián)合應(yīng)用新抗原疫苗能直接促使新抗原反

應(yīng)性T細(xì)胞增殖、活化及抗腫瘤活

性。疫苗增強抗腫瘤有效性新抗原疫苗的優(yōu)勢新抗原疫苗相較于新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞具備更豐富的新抗原選擇和多樣的免

疫應(yīng)答，能夠直接促使新抗原反應(yīng)，增強抗腫瘤有效性，是未來ACT

發(fā)展的

重要方向。個體化醫(yī)療的挑戰(zhàn)與解決方案從患者體內(nèi)篩選特異性新抗原面臨制備復(fù)

雜、成本高昂