抗抑郁藥物發(fā)展綜述一、引言抑郁癥是精神科常見的情緒障礙性疾病，近年來患病率不斷提高，嚴重影響患者社會功能。抑郁癥是一種最常見的精神疾病。隨著人們生活工作節(jié)奏的加快，競爭的日漸加強，人們的心理壓力也逐漸加大，社會上抑郁癥患者日趨增多。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生組織報告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。抑郁癥正成為一個嚴重的全球問題[1]。因此，近年來，抗抑郁藥特別是療效確切、安全性高的抗抑郁藥逐漸成了新熱點。二、抗抑郁藥的研究發(fā)展狀況抑郁障礙（Majordepression，MD）又稱抑郁癥，是精神科常見的心境障礙性疾病，以明顯而長期的低落心境為主要臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)出與處境不相稱的情緒消沉，從悶悶不樂到自卑抑郁，甚至悲痛厭世，部分患者還出現(xiàn)自殺企圖或行為，少部分患者甚至出現(xiàn)木僵。該病嚴重影響患者的社會功能、職業(yè)發(fā)展及正常人際關(guān)系的建立，給患者及其家屬帶來了深重的苦難。近年來抑郁癥的患病率不斷提高，有研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)達國家，甚至超過腫瘤和心腦血管等疾病。盡管目前對于輕度抑郁障礙患者可采取心理治療，但藥物仍是中重度患者的重要治療方式。20世紀50年代，抗抑郁癥藥物的研究開始起步，第一代抗抑郁藥物也稱經(jīng)典抗抑郁藥物，代表藥物為單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitor，MAOI）和三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclicantide-pressant，TCA）。TCA作為第一代單胺再攝取抑制劑，不但可抑制突觸前膜去甲腎上腺素（Nora－drenaline，NE）和5－羥色胺（5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT）的再攝取，且具有抗膽堿作用，適用于各類抑郁癥。臨床常用藥有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多慮平等。然而TCA的缺點是起效時間長，且有抗膽堿作用的不良反應(yīng)，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內(nèi)壓升高等；此外還具有心臟毒性，特別是對老年患者，可導(dǎo)致心律失常、體位性低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗塞、心力衰竭等[2]。因此，TCA的使用在老年及伴有心臟病的抑郁癥患者上受到限制。80年代末期隨著神經(jīng)遞質(zhì)假說和受體假說的提出，第二代抗抑郁藥物或稱新型抗抑郁藥物開發(fā)并開始應(yīng)用于臨床，其中代表藥物為選擇性5－羥色胺（5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT）再攝入抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）。SS－RIs具有對5－HT選擇性高，對NE、多巴胺（Dopa－mine，DA）、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，不良反應(yīng)較少，耐受性好，依從性佳的優(yōu)點，適用于各種類型抑郁癥。然而SSRIs作為新型抗抑郁藥的代表仍有起效慢、作用譜不夠廣、藥物使用相關(guān)不良反應(yīng)多、與其他抗抑郁癥藥物相互作用強、特殊人群應(yīng)用安全性差等缺點。近年來隨著對抑郁癥發(fā)病機制研究的深入，出現(xiàn)了突破傳統(tǒng)單胺遞質(zhì)系統(tǒng)，而特異性作用于褪黑素受體、多巴胺受體等的多類新型抗抑郁癥藥物。這些藥物對抑郁癥的治療具有獨特的優(yōu)勢。然而這些新型藥物仍然面臨靶點受體在體內(nèi)分布廣而帶來的副作用，同時也存在較嚴重的不良反應(yīng)，甚至造成自殺等嚴重后果的問題[3]。因此，對臨床抗抑郁藥物的研究仍需要進一步深入。抑郁癥病因很復(fù)雜，至今尚未完全闡明。一般認為有社會心理學(xué)原因和生物學(xué)病因。前者是精神病學(xué)、心理學(xué)研究的重點，在上世紀50年代以前，弗洛伊德學(xué)派及其談心療法（talktherapy）對此進行了大量研究。生物學(xué)病因研究主要對遺傳學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)生化等方面進行研究，并提出兩個假設(shè)。一是60年代提出的單胺假說，認為抑郁癥是腦中單胺遞質(zhì)中樞去甲腎上腺素（NE）和/或5-羥色胺（5-HT）功能不足引起；二是70年代后提出的受體假說，認為抑郁癥是腦中NE/5-HT受體敏感性增高的緣故（即超敏）。最近又有學(xué)者提出在NE系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)之間實際存在著相互關(guān)系，是同一機制的不同環(huán)節(jié)，前者強調(diào)突觸前單胺攝取抑制的急性藥理效應(yīng)，后者側(cè)重突觸后受體的適應(yīng)性變化。另據(jù)Scrip1996年報道，英國愛丁堡醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)并鑒定了與抑郁有關(guān)的基因，為5-羥色胺傳輸體蛋白質(zhì)內(nèi)多態(tài)性編碼。推測它導(dǎo)致約10%受此病影響的病人對抑郁產(chǎn)生易感性。提高或調(diào)節(jié)中樞單胺遞質(zhì)及受體功能是治療抑郁癥的主要思路。三、主要抗抑郁藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，抗抑郁藥大致分為以下幾類:阿戈美拉汀、安非他酮、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、五羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNaRIs)、去甲腎上腺素和特定五羥色胺再攝取抑制劑(NaSSA)等。1、阿戈美拉?。?）概況隨著對生物節(jié)律的認識進一步加深，發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律的紊亂可能是抑郁癥的致病原因之一[9]。調(diào)節(jié)生物節(jié)律為抑郁癥提供一種潛在的治療手段。阿戈美拉?。ˋgomelatine）作為其中的代表藥物，是2011年美國食物與藥品管理局（Foodandrugad－ministration，F(xiàn)DA）批準的唯一關(guān)聯(lián)褪黑素源神經(jīng)遞質(zhì)激動劑，我國也于2014年正式批準該藥在臨床運用。與作用于單胺遞質(zhì)系統(tǒng)的傳統(tǒng)藥物相比，此型藥物特異性地作用于褪黑素受體和5－羥色胺受體[4]。（2）藥理作用人體生物節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞位于視交叉，光照減少促進視交叉褪黑素分泌，后者作用于組織細胞的褪黑素受體最終達到調(diào)節(jié)生物節(jié)律的目的。阿戈美拉汀通過對褪黑素受體激動作用，抑制細胞內(nèi)cAMP的形成，呈劑量依賴性地抑制視交叉部位神經(jīng)元的放電率，從而調(diào)節(jié)紊亂的生物節(jié)律。視交叉內(nèi)還廣泛分布著5－HT2c受體，該受體通過Gq蛋白偶聯(lián)活化胞內(nèi)磷脂酶C，調(diào)節(jié)神經(jīng)元對光線傳入的反應(yīng)并且調(diào)節(jié)DA和NA的神經(jīng)傳遞。阿戈美拉汀增加前額葉皮質(zhì)DA和NA的釋放，從而發(fā)揮抗抑郁作用。（3）臨床應(yīng)用通過大量臨床研究，阿戈美拉丁治療抑郁癥效果明顯優(yōu)于其他幾種抗抑郁劑，如SSRIs和選擇性5－HT及NE再攝取抑制劑（SNRIs），具有快速，安全、耐受性高等優(yōu)點。根據(jù)歐洲抗抑郁癥指南，阿戈美拉汀推薦用于治療重性抑郁，常規(guī)起始劑量為25mg·d－1、睡前服用[5]。對于2－4周后沒有起效的患者，劑量增至50mg·d－1。此外，由于阿戈美拉汀可通過幫助恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律而對睡眠障礙有益，因此，失眠患者可能更傾向于推薦使用阿戈美拉汀。（4）安全性阿戈美拉汀在肝臟主要通過P450酶CYP1A2代謝，所以禁用于有肝病的患者和使用強效抑制肝細胞色素P450酶1A2的藥物的患者。據(jù)研究表明，阿戈美拉汀有肝毒性風險，活動性肝病患者應(yīng)慎用。阿戈美拉汀常見副作用為頭暈、惡心失眠、感覺異常、鎮(zhèn)靜、視力模糊等。然而，就抗抑郁癥藥物引起患者性功能障礙以及青少年使用藥物后增加自殺風險而言，在當前僅有的少量數(shù)據(jù)中，與一線抗抑郁劑比較可認為阿戈美拉汀不影響性功能。而對于青少年自殺的情況，分析認為自殺的風險與抗抑郁劑使用存在著強烈的年齡依賴關(guān)系，不足25歲的成年人與兒童和青少年的自殺率十分接近，而不同種類的抑郁藥差異性不顯著。2、安非他酮多巴胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，并參與調(diào)節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[6]。安非他酮可以通過抑制DA的突觸前再攝取過程，調(diào)節(jié)突觸間DA濃度，從而改善抑郁癥癥狀，是新型抗抑郁癥藥物的代表。（1）藥理作用安非他酮是一類胺基酮類化合物，結(jié)構(gòu)上與苯丙胺相關(guān)，在各種抗抑郁藥中具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其抗抑郁機制主要是通過安非他酮本身及其主要代謝產(chǎn)物抑制DA和NA的突觸前再攝取，其中阻斷DA的回收的作用較強，從而增加DA能傳導(dǎo)，發(fā)揮抗抑郁作用?；谄渥饔梦稽c，一些權(quán)威機構(gòu)將該藥歸類為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。（2）臨床應(yīng)用主要用于治療抑郁癥，尤其是治療伴有疲勞的抑郁癥效果好，對雙相抑郁、季節(jié)性抑郁有很好的效果，另外抗疲勞治療的效果非常好。有研究已證實，其抗膽堿和心血管作用比三環(huán)類抗抑郁藥弱。因為其較少的認知障礙、抗膽堿、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓等不良反應(yīng)，在臨床上可作為三環(huán)類抗抑郁藥的替代品[7]。其使用劑量根據(jù)藥物劑型不同有所差異，速釋型通常以100mg為起始劑量，一日2次；持釋型150mg起始，一日1次。（3）安全性應(yīng)用安非他酮時可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其發(fā)生率似乎與劑量相關(guān)。對于神經(jīng)性貪食或神經(jīng)性厭食的患者癲癇發(fā)作問題尤為嚴重，因而安非他酮禁用于這些患者。安非他酮使用時的禁忌證還包括過去2周使用過MAOI，以及突然停用酒精、苯二氮卓類或其他鎮(zhèn)靜藥物[8]。使用安非他酮的患者還可出現(xiàn)口干、惡心、失眠、頭暈、焦慮、消化不良、鼻竇炎、震顫等不良反應(yīng)。安非他酮發(fā)生性功能障礙風險較低，使用安全性更高。此外，安非他酮停藥不引起顯著的戒斷癥狀。3、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）這是50年代初期最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥，當時被廣泛應(yīng)用，有一定的療效。主要代表藥物有克勞及林（clorgyline）、莫克勃米（meclobmide）、L-迪普米尼（L-deprenyl）等。由于有嚴重的毒副反應(yīng)，很快被三環(huán)類抗抑郁藥所取代。4、三環(huán)類抗抑郁劑（TCAS）TCAS屬于第一代單胺再攝取抑制劑，不僅可抑制5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)突觸前膜再攝取，而且具有抗膽堿作用。適用于各類型抑郁癥，且療效明顯優(yōu)于MAOI。此類藥品的不良反應(yīng)主要來自抗膽堿作用以及心血管方面，尤其是老年患者更易發(fā)生，如體位性低血壓、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、心肌梗塞等。臨床用藥有氯米帕明(氯丙米嗪，安拿芬尼)、阿米替林(阿密替林，依拉維)、丙咪嗪(米帕明)、多慮平(多塞平)等。這類藥物因價格低廉，幾十年來在臨床上一直處于主導(dǎo)地位。5、選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)近年來這類藥物發(fā)展迅速，目前已達30多種，主要應(yīng)用的有氟西?。╢luxe-tine）（氟苯氧丙胺、憂克、百憂解）、帕羅西?。╬aroxetine）、氟伏沙明（fluvoxam-ine）、舍曲林（sertraline）及西酞普蘭（citalopram）五種。5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）克服了TCAs的缺點，由于它的高效、安全及良好的耐受性，在國外已得到了廣泛的應(yīng)用。其特點主要為不良反應(yīng)小且不嚴重，有些藥基本上無抗膽堿作用及心臟毒性。且服法簡便，每日只需服一次，絕大多數(shù)患者基本上不須調(diào)整劑量。易于為患者所接受。5-羥色胺再攝取抑制劑適用于各種類型抑郁癥，是臨床主要應(yīng)用的抗抑郁藥。有研究顯示，SSRIs與新型抗精神病藥物聯(lián)用治療伴妄想的抑郁癥有較好療效。6、5-羥色胺和去甲腎上腺再攝取抑制劑（SNaRIs）這類藥物以二重作用機理為特征，選擇性地對與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)5-HT與去甲腎上腺素起作用。對廣泛范圍的病人具有效能，其劑量的靈活性使之能隨劑量的增加提高反應(yīng)性，由于缺乏對受體部位的親和力，因此沒有老的抗抑郁藥的不良反應(yīng)，從而提高藥物的安全性和耐受性[9]。目前常見的有文拉法辛（Venlafax-ine）、米那普侖（milnacipran）、洛夫帕明（lofepramine）等。7、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抑制劑（NaSSA）這一類藥物作用機制與以前我們所知的任何一種抗抑郁藥均不相同，同時作用于去甲腎腺素神經(jīng)和5-羥色胺神經(jīng)，促使去甲腎上腺素（NA）和5-HT的神經(jīng)傳導(dǎo)，起抗抑郁作用。一方面可發(fā)揮良好的抗抑郁作用，另一方面又可避免難以忍受的不良反應(yīng)，符合病人和醫(yī)生對抗抑郁藥的要求。代表藥物主要是于1994年首次在荷蘭上市的米氮平(mirtazapine)。該藥具有強效抗抑郁和抗焦慮作用，幾乎無外周作用，且對5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受體的親和力較低，可減輕失眠、性功能紊亂、惡心等不良反應(yīng)。米氮平和SSRIs的比較研究顯示，接受米氮平治療者用藥1周就呈現(xiàn)抗抑郁療效，起效時間比SSRIs快。8、P物質(zhì)頡頏劑P物質(zhì)在80多年前已被發(fā)現(xiàn)是一種內(nèi)緩激肽，具有舒張肌肉的作用，這種神經(jīng)激肽廣泛地分布在中樞和外周神經(jīng)。在大腦里，P物質(zhì)是最豐富的神經(jīng)激肽，它通過神經(jīng)激肽受體而起到神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用。P物質(zhì)對G-蛋白偶聯(lián)1型的NK受體有特異的強親和力，該NK1受體被證實是位于藍核與扁桃體和對有害刺激物質(zhì)進行反應(yīng)的腦部區(qū)域中。NK1受體阻滯劑除了可能對控制嘔吐有特效外，還具有治療抑郁及其他精神疾患的作用。代表藥物有默克公司于1998年報道一種有純粹P物質(zhì)頡頏活性的化合物MK-0869，作為抗抑郁藥目前正在進行Ⅲ期臨床試驗，同時作為止吐劑也在進行Ⅲ期臨床。9、抗抑郁中藥隨著抗抑郁西藥的不良反應(yīng)顯現(xiàn)及近年來追求“回歸自然“的理念，人們開始從植物藥中尋找治療抑郁癥的有效藥物。在歐洲，20世紀90年代已用草藥金絲桃花和葉的提取物加工成口服片劑，迄今已有數(shù)百萬德國人用過且未見不良反應(yīng)，而且德國的抗抑郁草藥還獲得了政府補貼[10]。這預(yù)示著將會有越來越多人接受非處方的天然藥物。目前具有抗抑郁作用的中草藥有貫葉金絲桃、銀杏、柴胡、郁金、佛手、人參、大麻、葡萄柚等。具有抗焦慮作用的中草藥有銀杏、貫葉金絲桃、卡瓦胡椒、人參、胡黃連、野菊花、馬齒莧、厚樸、大麻等。除以上幾類抗抑郁藥之外，有些抗精神病藥也有抗抑郁、抗焦慮作用，常用來作為抑郁癥及焦慮癥的輔助治療，特別是對精神分裂癥后抑郁。應(yīng)用這些藥物起到抗抑郁和治療精神病癥狀的雙重作用，一舉兩得。常用的藥物有舒必利、泰爾登和甲硫達嗪。綜上所述，目前抗抑郁藥種類較多，且各具其優(yōu)點，基本上沒有哪一個藥物比其他的藥作用更強，只是在耐受性上有所改善，因此制藥業(yè)應(yīng)繼續(xù)投入大量的開發(fā)資金用于研制更好的藥物。相信將會有療效高、起效快、不良反應(yīng)小的抗抑郁新藥問世。三、認知功能緩解成為抗抑郁新目標大量研究證實，抑郁癥患者表現(xiàn)出在多個領(lǐng)域的顯著認知損害。尤其是注意力、記憶、精神運動速度和執(zhí)行功能上。然而，在使用傳統(tǒng)一線抗抑郁藥物治療時，存在相當大比例的患者即使情感癥狀得到完全緩解，而執(zhí)行功能和注意力方面的障礙仍會持續(xù)下降。因此，認知功能障礙可作為抑郁癥癥狀殘留的表現(xiàn)在緩解期持續(xù)存在，主要表現(xiàn)為疲勞、嗜睡和執(zhí)行功能障礙等。對于重癥抑郁患者，持續(xù)的認知障礙阻止了患者的完全康復(fù)，并且在抑郁癥緩解期嚴重影響生活質(zhì)量。因而有學(xué)者提出抗抑郁治療時可以考慮從功能方面改善相關(guān)癥狀緩解抑郁癥出發(fā)，將實現(xiàn)“認知緩解功能改善”作為一種適宜的抑郁癥治療新目標。近來很多研究開始開發(fā)或再利用各種藥物作為抑郁癥的認知增強劑，發(fā)現(xiàn)一些藥物可能具有改善抑郁癥患者認知的潛能。初步有證據(jù)表明促紅細胞生成素可以減輕抑郁癥患者的認知功能障礙，其他幾種新型試劑包括米諾環(huán)素、胰島素、降糖藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腺苷蛋氨酸、乙酰左旋肉堿、硫辛酸、ω－3脂肪酸等均有望作為認知增強劑用于抑郁癥的治療。但是，這些研究仍具有很大的局限性，以上任何一種藥物對于抑郁癥的認知改善都不是其主要結(jié)果，且缺乏具體有力證據(jù)證明認知功能改善是否為直接作用，他們的功效能否推廣到所有抑郁癥患者也不可而知[11]。目前對于抑郁癥認知增強劑的研究仍然處于初步階段，但這些研究為抑郁癥的治療提供了新的思路，認知增強劑可能的作用途徑研究也為新的藥物開發(fā)提供了依據(jù)。所以，以改善認知功能作為抗抑郁治療的新靶點有很大的意義。四、結(jié)語與展望抑郁癥近年的患病率不斷上升，疾病本身對患者及家屬帶來深重苦難。心理治療對于中、重度抑郁癥患者療效并不理想，而一代、二代抗抑郁藥物因其局限性，在臨床上的使用受到限制。近年來選擇作用于褪黑素受體、多巴胺受體藥物，如阿戈美拉汀、安非他酮等逐漸展現(xiàn)出其在抗抑郁癥