2026年醫(yī)藥制造公司工藝變更控制管理制度第一章總則第一條為規(guī)范公司生產(chǎn)工藝變更全流程管理，防控工藝變更引發(fā)的產(chǎn)品質量風險，保障醫(yī)藥產(chǎn)品質量一致性與穩(wěn)定性，符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）》《藥品注冊管理辦法》等相關法律法規(guī)要求，結合醫(yī)藥制造行業(yè)工藝管控特性及公司實際生產(chǎn)情況，制定本制度。第二條本制度適用于公司所有生產(chǎn)品種的工藝變更控制，包括合成、制劑、包裝等全生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝參數(shù)調整、工藝步驟變更、物料替代、設備更換引發(fā)的工藝適配變更等，研發(fā)部門、生產(chǎn)管理部門、質量部門、車間均須遵守本制度。第三條工藝變更遵循“風險評估先行、分級審批管控、驗證確認有效、記錄全程可溯”的原則，嚴禁未經(jīng)審批擅自變更工藝，所有變更須驗證對產(chǎn)品質量、安全性、有效性無不利影響，涉及藥品注冊備案的變更須按法規(guī)要求完成備案/審批。第四條公司質量部門為工藝變更控制管理主管部門，負責變更風險評估、變更方案審核、變更驗證監(jiān)督及變更效果確認；研發(fā)部門負責變更方案制定、工藝驗證實施；生產(chǎn)管理部門負責變更落地協(xié)調、生產(chǎn)資源配置；各生產(chǎn)車間負責按批準方案執(zhí)行工藝變更，并做好操作記錄。第二章變更范圍與分級第五條工藝變更范圍：涵蓋生產(chǎn)全流程的工藝相關變更，具體包括：（一）工藝參數(shù)變更：反應溫度/時間、干燥溫度/時長、混合轉速/時間、壓片壓力等關鍵工藝參數(shù)調整；（二）工藝步驟變更：新增/刪減工藝步驟、調整工藝步驟順序、合并拆分工藝環(huán)節(jié)；（三）物料相關變更：原輔料供應商變更、輔料型號/規(guī)格調整、溶媒種類/配比變更；（四）設備相關變更：生產(chǎn)設備型號更換、設備運行參數(shù)適配調整、工裝模具更換引發(fā)的工藝適配變更；（五）環(huán)境相關變更：潔凈區(qū)溫濕度、壓差參數(shù)調整，生產(chǎn)環(huán)境滅菌方式/頻次變更。第六條工藝變更分級：根據(jù)變更對產(chǎn)品質量影響程度及法規(guī)備案要求，分為三級：（一）重大變更（Ⅰ級）：影響產(chǎn)品核心質量屬性、需向藥品監(jiān)管部門申請補充申請/審批的變更，包括關鍵工藝參數(shù)大幅調整、核心原輔料替代、制劑處方變更等；（二）中等變更（Ⅱ級）：可能影響產(chǎn)品質量、需向藥品監(jiān)管部門完成備案的變更，包括非關鍵工藝參數(shù)微調、輔助物料更換、設備型號升級且工藝適配調整等；（三）微小變更（Ⅲ級）：對產(chǎn)品質量無影響、僅需公司內部審批的變更，包括工藝操作細節(jié)優(yōu)化、非關鍵環(huán)境參數(shù)微調、包裝工序輔助操作方式變更等。第三章變更申請與風險評估第七條變更申請：提出變更需求的部門（研發(fā)/生產(chǎn)/質量）須填寫《工藝變更申請表》，說明變更原因、變更內容、擬實施時間、涉及品種/批次，附初步可行性分析，提交質量部門。第八條風險評估：質量部門收到申請后，組織跨部門評審小組（研發(fā)、生產(chǎn)、質量、設備）開展風險評估：（一）Ⅰ級變更：由質量部門負責人牽頭，評估變更對產(chǎn)品質量、穩(wěn)定性、安全性的影響，明確是否需開展工藝驗證、穩(wěn)定性試驗；（二）Ⅱ級變更：由質量部門質量管理員開展專項評估，驗證變更方案的可行性及對產(chǎn)品質量的潛在影響；（三）Ⅲ級變更：由車間質量監(jiān)督員聯(lián)合生產(chǎn)技術員評估，確認無質量風險后上報質量部門備案。第九條評估內容：風險評估須覆蓋變更對產(chǎn)品關鍵質量屬性（含量、有關物質、溶出度等）、生產(chǎn)過程可控性、設備適配性、法規(guī)合規(guī)性的影響，形成《工藝變更風險評估報告》，明確風險點及防控措施。第四章變更審批第十條審批權限：（一）Ⅰ級變更：經(jīng)質量部門、生產(chǎn)管理部門、研發(fā)部門審核后，報公司分管質量領導、總經(jīng)理審批，涉及注冊備案的須完成藥監(jiān)部門審批/備案后，方可實施；（二）Ⅱ級變更：由質量部門負責人、生產(chǎn)管理部門負責人、研發(fā)部門負責人聯(lián)合審批，完成藥監(jiān)部門備案后實施；（三）Ⅲ級變更：由車間負責人審批，報質量部門、生產(chǎn)管理部門備案后實施。第十一條變更方案制定：審批通過后，研發(fā)部門會同生產(chǎn)車間制定《工藝變更實施方案》，明確變更實施步驟、工藝參數(shù)要求、驗證項目、質量控制點、責任人及完成時限，方案須經(jīng)質量部門審核確認。第五章變更實施第十二條實施前準備：（一）人員培訓：對參與變更實施的操作人員、檢驗人員開展專項培訓，明確變更內容、操作要點、質量要求，培訓后考核合格方可上崗；（二）設備物料準備：核對變更涉及的設備、物料是否符合方案要求，完成設備調試、物料驗證；（三）狀態(tài)標識：對變更涉及的生產(chǎn)區(qū)域、設備懸掛“工藝變更實施中”標識，避免與正常生產(chǎn)混淆。第十三條實施要求：（一）嚴格按批準的實施方案執(zhí)行，不得擅自調整變更內容，質量監(jiān)督員全程現(xiàn)場監(jiān)督；（二）變更實施首批次生產(chǎn)須全程記錄關鍵參數(shù)，每批次產(chǎn)品均須全項檢驗，確認質量符合標準；（三）實施過程中出現(xiàn)工藝失控、質量偏差的，須立即停止變更實施，上報質量部門重新評估方案。第六章變更驗證與確認第十四條驗證要求：（一）Ⅰ級變更：須完成至少3批次工藝驗證，開展加速/長期穩(wěn)定性試驗，驗證變更后工藝的穩(wěn)定性及產(chǎn)品質量一致性；（二）Ⅱ級變更：完成至少2批次工藝驗證，針對變更相關質量屬性開展專項檢驗；（三）Ⅲ級變更：無需批量驗證，僅需首批次確認操作可行性及產(chǎn)品質量合格。第十五條效果確認：質量部門根據(jù)驗證/檢驗結果，出具《工藝變更效果確認報告》，確認變更后工藝可控、產(chǎn)品質量符合標準的，方可正式啟用新工藝；不符合要求的，須調整方案重新評估。第七章記錄與追溯第十六條記錄要求：所有工藝變更的申請、評估、審批、實施、驗證、確認記錄須完整留存，記錄內容包括時間、人員、變更內容、參數(shù)、檢驗結果、偏差處理等，不得遺漏或涂改。第十七條檔案管理：質量部門建立《工藝變更檔案》，每一項變更單獨建檔，檔案內容包括變更申請表、風險評估報告、實施方案、驗證報告、效果確認報告等，檔案保存期限不少于產(chǎn)品有效期后5年。第十八條工藝文件更新：變更確認生效后，研發(fā)部門須在15個工作日內更新相關工藝規(guī)程、標準操作程序（SOP），生產(chǎn)車間同步更新現(xiàn)場作業(yè)指導書，確保工藝文件與實際執(zhí)行一致。第八章監(jiān)督考核與責任追究第十九條監(jiān)督檢查：質量部門每季度抽查工藝變更執(zhí)行情況，核查變更驗證完整性、工藝文件更新及時性；生產(chǎn)管理部門分析變更實施效果，總結變更經(jīng)驗優(yōu)化工藝管控。第二十條考核指標：工藝變更管理考核納入相關部門績效，核心指標包括變更審批及時率（100%）、驗證完成率（100%）、工藝文件更新及時率（100%）、變更后產(chǎn)品質量合格率（≥99.5%）。第二十一條責任追究：（一）未經(jīng)審批擅自變更工藝的，給予部門負責人記過處分，造成質量問題的追究經(jīng)濟責任；（二）變更實施過程中未按方案執(zhí)行導致產(chǎn)品不合格的，追究操作人員及現(xiàn)場監(jiān)督員責任；（三）偽造變更記錄、瞞報變更偏差的，給予記過及以上處分，涉嫌違法的移交司法機關處理。第九章附則第二十二條本制度由公司質量部門會同研