藥用水GMP合規(guī)檢查實(shí)施細(xì)則藥用水（含純化水、注射用水等）作為藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵物料，其質(zhì)量直接影響藥品安全性與有效性。依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）及相關(guān)附錄要求，結(jié)合藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、質(zhì)控等全流程管理特點(diǎn)，制定本合規(guī)檢查實(shí)施細(xì)則，為藥品生產(chǎn)企業(yè)自查及監(jiān)管檢查提供實(shí)操指引。一、系統(tǒng)設(shè)計(jì)與安裝合規(guī)性檢查（一）系統(tǒng)架構(gòu)合理性檢查藥用水系統(tǒng)是否基于生產(chǎn)需求（如產(chǎn)能、水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行設(shè)計(jì)：純化水系統(tǒng)需驗(yàn)證預(yù)處理（過(guò)濾、軟化等）、反滲透/離子交換、儲(chǔ)存與分配單元的匹配性；注射用水系統(tǒng)需確認(rèn)多效蒸餾/純蒸汽發(fā)生器、注射用水儲(chǔ)罐及分配管網(wǎng)的設(shè)計(jì)是否符合《藥品GMP附錄：無(wú)菌藥品》要求（如注射用水儲(chǔ)罐呼吸口需安裝不脫纖維的疏水性除菌過(guò)濾器）。（二）材質(zhì)與管道設(shè)計(jì)材質(zhì)要求：接觸藥用水的管道、儲(chǔ)罐、閥門(mén)等需采用316L不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證的惰性材料，檢查材質(zhì)證明文件及表面拋光度（如注射用水管道內(nèi)壁粗糙度Ra≤0.8μm）。管道布局：管道應(yīng)避免盲管（盲管長(zhǎng)度≤管道直徑的6倍），分配管網(wǎng)需采用循環(huán)設(shè)計(jì)，確保用水點(diǎn)流速≥1.5m/s以防止微生物滋生；儲(chǔ)罐與管道連接需采用衛(wèi)生級(jí)快裝接頭，避免死角。二、生產(chǎn)過(guò)程控制檢查（一）工藝參數(shù)監(jiān)控檢查預(yù)處理階段的壓力、流量、溫度等參數(shù)是否穩(wěn)定（如反滲透系統(tǒng)進(jìn)水壓力波動(dòng)范圍≤±0.05MPa）；純化/注射用水制備階段的電導(dǎo)率、溫度、蒸餾效率等是否符合標(biāo)準(zhǔn)（如注射用水在80℃以上儲(chǔ)存時(shí)電導(dǎo)率≤2.1μS/cm）。分配系統(tǒng)需持續(xù)監(jiān)控循環(huán)管網(wǎng)的溫度（純化水≥25℃或≤80℃，注射用水≥70℃）、壓力及回水點(diǎn)電導(dǎo)率，確保水質(zhì)均勻性。（二）清潔與消毒管理檢查清潔消毒規(guī)程是否涵蓋系統(tǒng)所有單元（如儲(chǔ)罐、管道、過(guò)濾器），消毒方式（如巴氏消毒、純蒸汽滅菌、化學(xué)消毒）需定期驗(yàn)證效果；消毒周期需結(jié)合水質(zhì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（如微生物超標(biāo)趨勢(shì)）動(dòng)態(tài)調(diào)整，記錄需包含消毒時(shí)間、溫度、消毒劑濃度等參數(shù)。過(guò)濾器（如保安過(guò)濾器、除菌過(guò)濾器）需按規(guī)定更換，檢查更換記錄及完整性測(cè)試報(bào)告（如除菌過(guò)濾器的起泡點(diǎn)測(cè)試）。三、質(zhì)量控制體系檢查（一）水質(zhì)檢測(cè)要求日常監(jiān)測(cè)：檢查企業(yè)是否按頻次檢測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)（如純化水的pH、電導(dǎo)率、微生物限度；注射用水的細(xì)菌內(nèi)毒素、微粒），檢測(cè)方法需符合《中國(guó)藥典》要求（如微生物限度采用薄膜過(guò)濾法，細(xì)菌內(nèi)毒素采用鱟試驗(yàn)法）。趨勢(shì)分析：核查水質(zhì)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注微生物負(fù)荷（如純化水微生物限度≤100CFU/ml，注射用水≤10CFU/100ml）及電導(dǎo)率、內(nèi)毒素等指標(biāo)的波動(dòng)，評(píng)估系統(tǒng)穩(wěn)定性。（二）取樣與檢測(cè)管理取樣點(diǎn)需覆蓋制備單元、儲(chǔ)罐、分配管網(wǎng)及關(guān)鍵用水點(diǎn)（如無(wú)菌生產(chǎn)工序的注射用水點(diǎn)），檢查取樣規(guī)程是否明確取樣方法（如無(wú)菌取樣需采用火焰滅菌法）、容器滅菌要求及樣品保存條件。檢測(cè)儀器（如電導(dǎo)率儀、微生物培養(yǎng)箱）需定期校準(zhǔn)，檢查校準(zhǔn)記錄及期間核查數(shù)據(jù)，確保檢測(cè)結(jié)果可靠。四、文件與記錄管理檢查（一）文件體系完整性檢查是否建立藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)文件（含PQ、DQ、IQ、OQ方案及報(bào)告）、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）（如系統(tǒng)操作、清潔消毒、取樣檢測(cè)SOP），文件需經(jīng)審核批準(zhǔn)并受控發(fā)放。驗(yàn)證文件需包含系統(tǒng)生命周期內(nèi)的所有變更驗(yàn)證（如管道改造、設(shè)備更換后的再驗(yàn)證），確保變更后水質(zhì)仍符合要求。（二）記錄追溯性生產(chǎn)記錄需完整記錄工藝參數(shù)（如制備時(shí)間、溫度、壓力）、水質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)、設(shè)備維護(hù)（如過(guò)濾器更換、儲(chǔ)罐清洗）等信息，記錄需及時(shí)、準(zhǔn)確、可追溯（如電子記錄需有審計(jì)追蹤功能）。偏差記錄（如水質(zhì)超標(biāo)、設(shè)備故障）需包含根本原因分析、糾正預(yù)防措施（CAPA）及效果驗(yàn)證，檢查CAPA是否閉環(huán)管理。五、人員管理與培訓(xùn)檢查（一）人員資質(zhì)與職責(zé)檢查藥用水系統(tǒng)操作人員、質(zhì)量控制人員的資質(zhì)（如是否具備相關(guān)專業(yè)背景、GMP培訓(xùn)證書(shū)），職責(zé)分工需明確（如操作人員負(fù)責(zé)系統(tǒng)運(yùn)行，QC人員負(fù)責(zé)檢測(cè)，QA人員負(fù)責(zé)合規(guī)監(jiān)督）。（二）培訓(xùn)有效性培訓(xùn)內(nèi)容需覆蓋藥用水GMP要求、系統(tǒng)操作、清潔消毒、偏差處理等，檢查培訓(xùn)記錄（含理論考核、實(shí)操考核），評(píng)估員工對(duì)關(guān)鍵操作（如消毒參數(shù)設(shè)置、異常情況處理）的掌握程度。六、偏差與變更管理檢查（一）偏差處理流程檢查企業(yè)是否建立偏差管理SOP，對(duì)水質(zhì)超標(biāo)、設(shè)備故障等偏差的處理是否遵循“調(diào)查-分析-整改-驗(yàn)證”流程，偏差報(bào)告需包含風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如對(duì)藥品質(zhì)量的潛在影響）及整改措施的合理性。（二）變更控制要求系統(tǒng)變更（如設(shè)備升級(jí)、工藝調(diào)整）需履行變更申請(qǐng)、評(píng)估、批準(zhǔn)、驗(yàn)證流程，檢查變更記錄是否包含變更前后的水質(zhì)對(duì)比數(shù)據(jù)，確保變更未引入新風(fēng)險(xiǎn)。七、風(fēng)險(xiǎn)管理與驗(yàn)證維護(hù)（一）風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用檢查企業(yè)是否采用風(fēng)險(xiǎn)管理工具（如FMEA、HACCP）識(shí)別藥用水系統(tǒng)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（如微生物污染、水質(zhì)波動(dòng)），并制定針對(duì)性控制措施（如增加消毒頻次、優(yōu)化管道設(shè)計(jì)）。（二）驗(yàn)證與維護(hù)周期系統(tǒng)驗(yàn)證需定期回顧（如純化水系統(tǒng)每2年、注射用水系統(tǒng)每年進(jìn)行再驗(yàn)證），維護(hù)計(jì)劃需包含設(shè)備預(yù)防性維護(hù)（如儲(chǔ)罐內(nèi)壁拋光檢查、管道焊縫檢測(cè)），檢查維護(hù)記錄及驗(yàn)證報(bào)告的時(shí)效性。實(shí)施要點(diǎn)與常見(jiàn)問(wèn)題整改（一）檢查實(shí)施技巧現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，可結(jié)合“系統(tǒng)walk-through”（實(shí)地走查）觀察管道布局、取樣點(diǎn)設(shè)置，通過(guò)“數(shù)據(jù)追溯”核查近3個(gè)月的水質(zhì)趨勢(shì)、偏差處理記錄，重點(diǎn)關(guān)注“高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)”（如無(wú)菌生產(chǎn)用注射用水系統(tǒng)、長(zhǎng)期停用的用水點(diǎn)）。（二）常見(jiàn)問(wèn)題整改針對(duì)“盲管過(guò)長(zhǎng)”“消毒周期不合理”“記錄不完整”等常見(jiàn)問(wèn)題，企業(yè)需制定整改計(jì)劃（明確整改責(zé)任人、時(shí)限），并通過(guò)“整改后驗(yàn)證”（如盲管改造后進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)）確認(rèn)效果。藥用水G