2025ESPE立場(chǎng)聲明：兒科患者ICI治療的內(nèi)分泌不良狀況守護(hù)兒童健康，精準(zhǔn)應(yīng)對(duì)內(nèi)分泌挑戰(zhàn)目錄第一章第二章第三章引言與背景免疫檢查點(diǎn)抑制劑概述內(nèi)分泌相關(guān)不良事件類(lèi)型目錄第四章第五章第六章診斷與臨床管理監(jiān)測(cè)與預(yù)防措施結(jié)論與立場(chǎng)聲明引言與背景1.兒科癌癥治療現(xiàn)狀傳統(tǒng)化療和放療在兒科癌癥治療中仍占主導(dǎo)地位，但存在毒性大、副作用明顯的問(wèn)題，尤其是對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育中的兒童可能造成長(zhǎng)期影響，如器官損傷、內(nèi)分泌紊亂等。治療手段局限性盡管部分兒童癌癥的生存率有所提高，但復(fù)發(fā)或難治性病例仍面臨治療困境，亟需更精準(zhǔn)、副作用更小的新型療法。生存率提升需求隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，兒科腫瘤治療逐漸向靶向治療和免疫治療過(guò)渡，但針對(duì)兒童的特異性治療方案仍需進(jìn)一步探索和優(yōu)化。個(gè)體化治療趨勢(shì)免疫檢查點(diǎn)作用原理免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等信號(hào)通路，解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性，從而發(fā)揮治療作用。成人領(lǐng)域的成功經(jīng)驗(yàn)ICIs在成人多種晚期癌癥（如黑色素瘤、肺癌）中顯示出顯著療效，為兒科應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)和臨床參考。兒科適應(yīng)癥探索目前ICIs在兒童中的研究集中于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤等高發(fā)或難治性腫瘤，初步數(shù)據(jù)顯示其潛力，但療效和安全性需更多循證支持。010203ICI治療機(jī)制與發(fā)展內(nèi)分泌不良反應(yīng)聚焦聲明重點(diǎn)關(guān)注ICIs引發(fā)的兒科內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕傺?、垂體炎、1型糖尿?。?，旨在提供早期識(shí)別、診斷和管理的標(biāo)準(zhǔn)化建議。多學(xué)科協(xié)作框架強(qiáng)調(diào)腫瘤科與內(nèi)分泌科的聯(lián)合管理，確保治療期間激素水平監(jiān)測(cè)和替代治療的及時(shí)性，減少長(zhǎng)期并發(fā)癥。證據(jù)等級(jí)與知識(shí)缺口基于現(xiàn)有兒科數(shù)據(jù)（如KEYNOTE-051試驗(yàn)）和成人外推證據(jù)，明確推薦等級(jí)，同時(shí)指出兒童特異性數(shù)據(jù)不足的領(lǐng)域，呼吁未來(lái)研究填補(bǔ)空白。ESPE聲明目標(biāo)與范圍免疫檢查點(diǎn)抑制劑概述2.要點(diǎn)三PD-1抑制劑通過(guò)阻斷程序性死亡受體-1（PD-1）與配體的結(jié)合，解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性，代表藥物包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗。要點(diǎn)一要點(diǎn)二PD-L1抑制劑靶向程序性死亡配體-1（PD-L1），阻止其與PD-1和B7-1受體的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞功能，常用藥物如阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。CTLA-4抑制劑抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4），增強(qiáng)T細(xì)胞活化和增殖，典型藥物為伊匹木單抗，多用于聯(lián)合治療。要點(diǎn)三常見(jiàn)ICI藥物類(lèi)型復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤ICI對(duì)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤具有顯著療效，尤其適用于自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或?qū)熌退幍幕颊?。神?jīng)母細(xì)胞瘤高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，ICI可通過(guò)增強(qiáng)免疫應(yīng)答改善生存率，常與GD2抗體聯(lián)合使用。黑色素瘤晚期或轉(zhuǎn)移性?xún)和谏亓鰧?duì)ICI治療敏感，尤其是BRAF野生型患者。肉瘤部分軟組織肉瘤（如肺泡狀橫紋肌肉瘤）和骨肉瘤患者可能從ICI治療中獲益，需結(jié)合生物標(biāo)志物篩選。兒科應(yīng)用適應(yīng)證免疫相關(guān)內(nèi)分泌病變需警惕甲狀腺功能異常、垂體炎和1型糖尿病等不良反應(yīng)，需定期監(jiān)測(cè)激素水平并及時(shí)干預(yù)。生存率提升ICI顯著延長(zhǎng)部分晚期兒科腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，尤其在傳統(tǒng)治療失敗后提供新選擇。個(gè)體化治療策略根據(jù)腫瘤類(lèi)型、分子特征及患者免疫狀態(tài)調(diào)整ICI劑量和療程，權(quán)衡療效與毒性。治療效益與風(fēng)險(xiǎn)平衡內(nèi)分泌相關(guān)不良事件類(lèi)型3.垂體功能障礙表現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）可能誘發(fā)垂體炎癥，表現(xiàn)為頭痛、視力障礙或垂體激素分泌不足，需通過(guò)MRI和激素水平檢測(cè)確診。垂體炎ICI治療可能導(dǎo)致生長(zhǎng)激素分泌減少，兒童患者表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、骨齡延遲，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)身高和IGF-1水平。生長(zhǎng)激素缺乏垂體促性腺激素（FSH/LH）分泌受損，導(dǎo)致青春期延遲或性征發(fā)育停滯，需結(jié)合性激素和影像學(xué)評(píng)估干預(yù)時(shí)機(jī)。性腺功能減退ICI可能引發(fā)Graves樣反應(yīng)，表現(xiàn)為心悸、體重下降和TSH受體抗體陽(yáng)性，需β受體阻滯劑對(duì)癥治療。甲狀腺功能亢進(jìn)更常見(jiàn)于PD-1抑制劑使用后，TSH升高伴FT4降低，需終身甲狀腺素替代治療并定期調(diào)整劑量。甲狀腺功能減退典型表現(xiàn)為甲狀腺疼痛、短暫甲亢后轉(zhuǎn)為甲減，超聲可見(jiàn)甲狀腺腫大伴血流增多。甲狀腺炎部分患者僅表現(xiàn)為T(mén)SH異常而無(wú)癥狀，強(qiáng)調(diào)基線(xiàn)及每6周甲狀腺功能篩查的重要性。無(wú)痛性甲狀腺功能障礙甲狀腺疾病特征原發(fā)性腎上腺損傷ICI直接攻擊腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致皮質(zhì)醇和醛固酮分泌不足，表現(xiàn)為低血壓、低鈉血癥和高鉀血癥。繼發(fā)性腎上腺抑制垂體ACTH分泌減少（如合并垂體炎）引發(fā)腎上腺萎縮，需應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素替代治療。代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期皮質(zhì)醇缺乏可致低血糖、體重下降，兒童患者需警惕急性腎上腺危象，尤其在感染或手術(shù)期間。腎上腺功能不全機(jī)制診斷與臨床管理4.激素水平檢測(cè)通過(guò)測(cè)量促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等關(guān)鍵激素水平，評(píng)估內(nèi)分泌功能異常。需結(jié)合臨床癥狀（如疲勞、體重變化）綜合判斷。影像學(xué)檢查采用MRI或CT掃描垂體、腎上腺等靶器官，識(shí)別炎癥、增生或占位性病變。對(duì)于疑似垂體炎患者，需重點(diǎn)關(guān)注垂體柄增粗或腺體異常增強(qiáng)信號(hào)。免疫標(biāo)志物分析檢測(cè)抗垂體抗體或抗甲狀腺抗體等特異性標(biāo)志物，輔助鑒別自身免疫性?xún)?nèi)分泌病與ICI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）誘發(fā)的不良反應(yīng)。診斷標(biāo)準(zhǔn)與工具激素替代療法針對(duì)甲狀腺功能減退（如左甲狀腺素鈉）、腎上腺功能不全（如氫化可的松）等缺陷，制定個(gè)體化替代方案，定期調(diào)整劑量以避免過(guò)量或不足。免疫抑制干預(yù)對(duì)嚴(yán)重內(nèi)分泌毒性（如3-4級(jí)垂體炎）患者，短期使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1-2mg/kg/d），逐步減量至最小有效劑量，同時(shí)監(jiān)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)。ICI暫?；蛘{(diào)整根據(jù)內(nèi)分泌不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，權(quán)衡腫瘤治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)暫停ICI或切換至替代方案，并聯(lián)合內(nèi)分泌科會(huì)診?；颊呓逃c監(jiān)測(cè)建立長(zhǎng)期隨訪(fǎng)計(jì)劃，指導(dǎo)患者識(shí)別低血糖、低血壓等危急癥狀，并提供應(yīng)急處理流程（如隨身攜帶激素急救卡）。治療干預(yù)策略多學(xué)科協(xié)作流程腫瘤科與內(nèi)分泌科聯(lián)合評(píng)估：在ICI啟動(dòng)前篩查基線(xiàn)內(nèi)分泌功能，治療中定期復(fù)查激素水平，確保早期發(fā)現(xiàn)異常并干預(yù)。急診與重癥團(tuán)隊(duì)介入：對(duì)出現(xiàn)腎上腺危象或嚴(yán)重低鈉血癥的患者，需緊急靜脈補(bǔ)充激素及電解質(zhì)，避免多器官功能障礙。數(shù)據(jù)共享與病例討論：通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）會(huì)議共享復(fù)雜病例，制定個(gè)性化管理策略，優(yōu)化激素替代與抗腫瘤治療的協(xié)同性。監(jiān)測(cè)與預(yù)防措施5.要點(diǎn)三內(nèi)分泌功能全面篩查：在開(kāi)始免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療前，需對(duì)兒科患者進(jìn)行甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）、腎上腺皮質(zhì)功能（ACTH、皮質(zhì)醇）、血糖及生長(zhǎng)激素水平的基線(xiàn)檢測(cè)，以識(shí)別潛在內(nèi)分泌異常風(fēng)險(xiǎn)。要點(diǎn)一要點(diǎn)二病史與家族史收集：重點(diǎn)記錄患者既往內(nèi)分泌疾病史（如糖尿病、甲狀腺炎）及家族遺傳性?xún)?nèi)分泌疾?。ㄈ缍鄡?nèi)分泌腺瘤?。瑸楹罄m(xù)治療中的不良反應(yīng)預(yù)警提供依據(jù)。生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估：通過(guò)骨齡測(cè)定、身高體重百分位數(shù)曲線(xiàn)分析，評(píng)估兒童當(dāng)前生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)，作為治療期間監(jiān)測(cè)激素紊亂影響的參照基準(zhǔn)。要點(diǎn)三基線(xiàn)評(píng)估指南甲狀腺功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療初期每4-6周檢測(cè)TSH和游離甲狀腺激素水平，若出現(xiàn)甲狀腺炎或功能減退癥狀（如疲勞、體重增加），需縮短監(jiān)測(cè)間隔至2-3周。腎上腺功能應(yīng)急檢測(cè)針對(duì)出現(xiàn)低血壓、低鈉血癥等疑似腎上腺功能不全癥狀的患者，立即檢測(cè)晨間皮質(zhì)醇和ACTH，必要時(shí)進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)。血糖與胰腺功能跟蹤定期監(jiān)測(cè)空腹血糖和HbA1c，尤其關(guān)注暴發(fā)性1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)（如多飲、多尿、酮癥酸中毒表現(xiàn)），必要時(shí)聯(lián)合C肽檢測(cè)。垂體-性腺軸評(píng)估青春期患者需額外監(jiān)測(cè)性激素（LH、FSH、睪酮/雌二醇）及骨密度，預(yù)防ICI誘發(fā)的垂體炎導(dǎo)致的性腺功能減退或生長(zhǎng)停滯。01020304定期監(jiān)測(cè)方案風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防教育指導(dǎo)家長(zhǎng)及患兒識(shí)別早期內(nèi)分泌不良反應(yīng)（如持續(xù)性頭痛、視力變化提示垂體炎；心悸、消瘦提示甲狀腺功能亢進(jìn)），強(qiáng)調(diào)及時(shí)就醫(yī)的重要性。癥狀識(shí)別培訓(xùn)提供腎上腺危象（如嘔吐、意識(shí)模糊）的緊急處理方案，包括糖皮質(zhì)激素應(yīng)急劑量使用及急救聯(lián)系方式。應(yīng)急處理流程明確治療結(jié)束后5年內(nèi)仍需每年復(fù)查內(nèi)分泌功能（尤其甲狀腺和垂體），因部分遲發(fā)性?xún)?nèi)分泌損傷可能在停藥后數(shù)月甚至數(shù)年出現(xiàn)。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)計(jì)劃結(jié)論與立場(chǎng)聲明6.0102ICI治療相關(guān)內(nèi)分泌毒性免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在兒科患者中可能引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括甲狀腺功能異常、垂體炎和糖尿病等，需高度警惕。早期監(jiān)測(cè)與干預(yù)建議在ICI治療前、治療期間及治療后定期監(jiān)測(cè)內(nèi)分泌功能，以便早期發(fā)現(xiàn)異常并采取干預(yù)措施。多學(xué)科協(xié)作管理內(nèi)分泌科、腫瘤科和兒科醫(yī)生應(yīng)密切協(xié)作，共同制定個(gè)體化治療方案，以降低內(nèi)分泌不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?；颊呒凹覍俳逃柘蚧颊呒凹覍俪浞指嬷狪CI治療可能帶來(lái)的內(nèi)分泌副作用，提高其識(shí)別和應(yīng)對(duì)能力。個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)疾病及治療方案，評(píng)估其發(fā)生內(nèi)分泌不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并制定相應(yīng)的預(yù)防策略。030405核心聲明匯總第二季度第一季度第四季度第三季度基線(xiàn)內(nèi)分泌評(píng)估定期隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)激素替代治療緊急情況處理在ICI治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面的內(nèi)分泌功能評(píng)估，包括甲狀腺功能、垂體激素和血糖水平等。治療期間每4-6周復(fù)查內(nèi)分泌指標(biāo)，重點(diǎn)關(guān)注甲狀腺功能、腎上腺功能和血糖變化。對(duì)于出現(xiàn)內(nèi)分泌功能減退的患者，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)激素替代治療（如甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素等），以維持生理需求。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)分泌急癥（如腎上腺危