《全球隱球菌病診斷和管理指南：ECMM/ISHAM合作倡議》（2024）權(quán)威指南與前沿實(shí)踐目錄第一章第二章第三章病原學(xué)與流行病學(xué)臨床診斷路徑抗真菌治療策略目錄第四章第五章第六章HIV相關(guān)管理特殊人群管理預(yù)防與監(jiān)測(cè)病原學(xué)與流行病學(xué)1.隱球菌致病菌株分類(lèi)包含血清型A（C.neoformansvar.grubii）和D（C.neoformansvar.neoformans），主要感染免疫功能低下人群，尤其是HIV/AIDS患者。新型隱球菌復(fù)合體包括C.gattii基因型VGI-VGIV，具有更強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)性，可在免疫功能正常人群中引發(fā)嚴(yán)重感染。格特隱球菌復(fù)合體如C.laurentii和C.albidus等，通常為機(jī)會(huì)性病原體，在特定免疫缺陷條件下可能致病。非典型隱球菌屬區(qū)域流行差異撒哈拉以南非洲地區(qū)占全球隱球菌性腦膜炎病例的75%，主要與HIV高流行率相關(guān)；亞太地區(qū)則以C.gattii感染為主，與氣候和植被分布高度相關(guān)。宿主特異性分布HIV/AIDS患者中90%由C.neoformans引起，而實(shí)體器官移植受者中C.gattii感染比例可達(dá)15%-20%，需結(jié)合宿主免疫狀態(tài)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)因素鴿糞污染區(qū)域（C.neoformans）和特定樹(shù)種密集區(qū)（C.gattii）的居民暴露風(fēng)險(xiǎn)增加，職業(yè)暴露人群（如園丁、建筑工人）發(fā)病率較普通人群高3-5倍。新興公共衛(wèi)生威脅北美太平洋西北地區(qū)自1999年起出現(xiàn)C.gattiiVGIIc型地方性流行，表現(xiàn)為社區(qū)獲得性肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并存的特征性模式。全球疾病分布特征經(jīng)典免疫抑制宿主包括HIV感染者（CD4+<100cells/μL）、實(shí)體器官移植受者（尤其移植后3-12個(gè)月）、長(zhǎng)期大劑量糖皮質(zhì)激素使用者（潑尼松≥20mg/天持續(xù)>4周）。抗CD20單抗（如利妥昔單抗）治療者、JAK抑制劑使用者出現(xiàn)播散性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，需延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)至停藥后12個(gè)月。針對(duì)STAT3突變（高IgE綜合征）、IFN-γ/IL-12通路缺陷患者，即使無(wú)典型暴露史也應(yīng)納入常規(guī)真菌篩查項(xiàng)目。慢性阻塞性肺疾?。℅OLD分級(jí)≥3級(jí)）和肝硬化（Child-PughB/C級(jí)）患者發(fā)病率較普通人群高8-10倍，推薦低劑量CT篩查肺內(nèi)結(jié)節(jié)。新型生物制劑相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)先天性免疫缺陷篩查建議非HIV相關(guān)肺隱球菌病高危人群高危人群識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷路徑2.要點(diǎn)三腦脊液采集腰椎穿刺時(shí)需采集至少5mL腦脊液，分裝至無(wú)菌容器中，優(yōu)先進(jìn)行印度墨汁染色和隱球菌抗原檢測(cè)。要點(diǎn)一要點(diǎn)二血液標(biāo)本處理采集10mL全血至血培養(yǎng)瓶中，需同步進(jìn)行血清隱球菌抗原檢測(cè)和真菌培養(yǎng)，避免溶血影響檢測(cè)結(jié)果。呼吸道標(biāo)本要求支氣管肺泡灌洗液或痰液需冷藏運(yùn)輸，2小時(shí)內(nèi)送檢，并同時(shí)進(jìn)行直接鏡檢和培養(yǎng)以提高檢出率。要點(diǎn)三標(biāo)本采集規(guī)范側(cè)流免疫層析法(LFA)作為初篩，滴度≥1:8需結(jié)合臨床判斷，類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性者需采用熱滅活預(yù)處理隱球菌抗原檢測(cè)實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)CAP59基因靈敏度達(dá)98%，適用于培養(yǎng)陰性但臨床高度懷疑病例分子診斷技術(shù)參照CLSIM27-A3方案，重點(diǎn)關(guān)注氟康唑（折點(diǎn)≤8μg/mL）和兩性霉素B（折點(diǎn)≤1μg/mL）的MIC值藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)MALDI-TOFMS需建立本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)新型隱球菌復(fù)合體的鑒別準(zhǔn)確率>99%快速鑒定方法實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)多發(fā)性結(jié)節(jié)伴"反暈征"或空洞形成，縱隔淋巴結(jié)鈣化提示慢性感染胸部CT特征基底節(jié)區(qū)T2高信號(hào)病灶伴柔腦膜強(qiáng)化，DWI序列可見(jiàn)彌散受限的凝膠樣假囊腫腦部MRI典型表現(xiàn)腹腔/前列腺膿腫直徑≥3cm或伴分隔形成時(shí)需介入取樣超聲引導(dǎo)穿刺指征影像學(xué)鑒別要點(diǎn)抗真菌治療策略3.誘導(dǎo)期藥物選擇兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶：作為一線推薦方案，尤其適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病，可顯著提高真菌清除率并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。兩性霉素B脂質(zhì)體：適用于腎功能不全患者，其腎毒性低于傳統(tǒng)兩性霉素B，同時(shí)保持等效抗真菌活性。高劑量氟康唑：在資源有限地區(qū)或無(wú)法使用兩性霉素B時(shí)，可作為替代方案，但需密切監(jiān)測(cè)療效及耐藥性發(fā)展。01誘導(dǎo)期結(jié)束后改用氟康唑（400-800mg/天）持續(xù)8周，需定期監(jiān)測(cè)血清抗原滴度下降幅度（理想狀態(tài)下每周降低1-2個(gè)滴度）氟康唑階梯治療02HIV患者啟動(dòng)ART后2-8周內(nèi)可能出現(xiàn)IRIS，需暫時(shí)增加氟康唑劑量至800mg/天并聯(lián)合短程糖皮質(zhì)激素免疫重建綜合征管理03對(duì)于eGFR<50ml/min患者，氟康唑劑量應(yīng)減半（200-400mg/天）并每周監(jiān)測(cè)血藥濃度（目標(biāo)谷濃度15-20μg/ml）腎功能不全調(diào)整04對(duì)治療反應(yīng)不佳者需進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)（重點(diǎn)關(guān)注氟康唑MIC≥16μg/ml的臨床分離株）耐藥監(jiān)測(cè)策略鞏固期治療方案HIV感染者CD4+計(jì)數(shù)指導(dǎo)01CD4+<100個(gè)/μL患者需延長(zhǎng)鞏固期至10-12周，且維持治療應(yīng)持續(xù)至CD4+>200并維持3-6個(gè)月實(shí)體器官移植受者方案02鈣調(diào)磷酸酶抑制劑使用者需將他克莫司/環(huán)孢素劑量降低50%，同時(shí)監(jiān)測(cè)兩性霉素B相關(guān)的低鎂血癥（血清鎂<1.8mg/dL需靜脈補(bǔ)充）生物制劑相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)03接受TNF-α抑制劑治療者出現(xiàn)播散性感染時(shí)，應(yīng)立即暫停生物制劑并延長(zhǎng)抗真菌療程至少12個(gè)月免疫抑制患者調(diào)整HIV相關(guān)管理4.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）啟動(dòng)時(shí)機(jī)：指南建議在隱球菌腦膜炎誘導(dǎo)治療的第4-10周內(nèi)啟動(dòng)ART，以降低免疫重建炎癥綜合征（IRIS）風(fēng)險(xiǎn)。早期啟動(dòng)（如診斷后1-2周）可能增加IRIS發(fā)生率和死亡率，需權(quán)衡利弊。腦脊液（CSF）無(wú)菌性評(píng)估：在ART啟動(dòng)前應(yīng)通過(guò)腰椎穿刺確認(rèn)CSF培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰（通常需2周誘導(dǎo)治療后），若培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性需延長(zhǎng)誘導(dǎo)治療至4周，并重新評(píng)估ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)。CD4+T淋巴細(xì)胞監(jiān)測(cè)：對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100個(gè)/mm3的患者，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)IRIS癥狀（如新發(fā)發(fā)熱、頭痛或局灶性神經(jīng)體征），必要時(shí)推遲ART至完成4周抗真菌誘導(dǎo)治療。ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)IRIS典型表現(xiàn)為抗真菌治療期間CSF培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后再次出現(xiàn)腦膜炎癥狀（頭痛、發(fā)熱、意識(shí)改變），或影像學(xué)顯示新發(fā)腦實(shí)質(zhì)病變/腦積水，需與治療失敗鑒別。臨床表現(xiàn)識(shí)別中重度IRIS推薦潑尼松0.5-1mg/kg/d（最大60mg）治療2-6周，逐漸減量；對(duì)于威脅生命的IRIS（如顱內(nèi)壓增高），可靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍3-5天。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用合并IRIS時(shí)需確保足量抗真菌藥物（如兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合氟胞嘧啶）持續(xù)使用，避免因誤判為治療失敗而更換方案?？拐婢委煆?qiáng)化輕中度IRIS可繼續(xù)ART并加強(qiáng)癥狀管理；嚴(yán)重IRIS需暫停ART直至炎癥控制，重啟時(shí)采用低劑量逐步遞增法。ART調(diào)整策略IRIS并發(fā)癥處理二級(jí)預(yù)防方案HIV感染者完成誘導(dǎo)和鞏固治療后，需長(zhǎng)期使用氟康唑200mg/d進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，直至CD4+T淋巴細(xì)胞>100個(gè)/mm3并持續(xù)3-6個(gè)月且HIV病毒載量受控。氟康唑維持治療定期監(jiān)測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞>100個(gè)/mm3時(shí)，可考慮在嚴(yán)密隨訪下停用氟康唑，但需警惕隱球菌復(fù)發(fā)。免疫重建評(píng)估對(duì)于既往IRIS病史或CD4+T淋巴細(xì)胞恢復(fù)緩慢者，建議延長(zhǎng)氟康唑使用至CD4+T淋巴細(xì)胞>200個(gè)/mm3，并加強(qiáng)臨床和微生物學(xué)監(jiān)測(cè)。復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者管理特殊人群管理5.器官移植受者方案免疫抑制調(diào)整：移植后需平衡抗排斥治療與隱球菌感染風(fēng)險(xiǎn)，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司）應(yīng)調(diào)整至最低有效劑量，避免加重隱球菌擴(kuò)散（證據(jù)等級(jí)AII）。兩性霉素B脂質(zhì)體優(yōu)先：推薦脂質(zhì)體制劑作為誘導(dǎo)治療首選，腎毒性顯著低于傳統(tǒng)兩性霉素B，需監(jiān)測(cè)血藥濃度及電解質(zhì)（證據(jù)等級(jí)BI）。伏立康唑聯(lián)用禁忌：禁止與西羅莫司聯(lián)用，因CYP3A4代謝競(jìng)爭(zhēng)可導(dǎo)致西羅莫司血藥濃度升高至毒性范圍（證據(jù)等級(jí)AII）。輸入標(biāo)題血腦屏障穿透考量體重標(biāo)準(zhǔn)化給藥兩性霉素B脂質(zhì)體按3-5mg/kg/day計(jì)算，氟胞嘧啶需根據(jù)體表面積調(diào)整（100mg/kg/day分4次），并監(jiān)測(cè)骨髓抑制（證據(jù)等級(jí)BII）。早產(chǎn)兒禁用氟胞嘧啶，因肝臟代謝酶未成熟，建議單用兩性霉素B脂質(zhì)體（證據(jù)等級(jí)AII）。長(zhǎng)期使用三唑類(lèi)藥物需每3個(gè)月評(píng)估骨齡及性腺功能，避免激素紊亂（證據(jù)等級(jí)BIII）。氟康唑劑量需加倍（12mg/kg/day）用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，腦脊液濃度需達(dá)到血漿濃度的60%-80%（證據(jù)等級(jí)CIII）。新生兒特殊處理生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)兒童劑量調(diào)整原則顱內(nèi)壓緊急管理腰椎穿刺開(kāi)放壓>25cmH2O時(shí)需每日引流腦脊液20-30mL，聯(lián)合乙酰唑胺減少分泌（證據(jù)等級(jí)AII）。呼吸衰竭干預(yù)播散性肺隱球菌病出現(xiàn)ARDS時(shí)，采用低潮氣量通氣（6mL/kg）及俯臥位通氣，避免高PEEP誘發(fā)氣胸（證據(jù)等級(jí)BII）。腎替代治療適配兩性霉素B傳統(tǒng)制劑需在血液透析后給藥，脂質(zhì)體制劑則無(wú)需調(diào)整劑量（證據(jù)等級(jí)CIII）。重癥監(jiān)護(hù)支持要點(diǎn)預(yù)防與監(jiān)測(cè)6.實(shí)驗(yàn)室工作人員、獸醫(yī)等頻繁接觸隱球菌污染環(huán)境或感染動(dòng)物的職業(yè)群體需加強(qiáng)防護(hù)措施。職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)HIV/AIDS患者（CD4計(jì)數(shù)<100個(gè)/μL）、實(shí)體器官移植受者、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者等高危人群應(yīng)優(yōu)先考慮暴露前預(yù)防。免疫功能低下人群生活在隱球菌病高發(fā)地區(qū)（如撒哈拉以南非洲、東南亞）的易感人群，建議評(píng)估后實(shí)施預(yù)防性抗真菌治療。地域性流行區(qū)居民暴露前預(yù)防指征環(huán)境控制措施使用含0.1%次氯酸鈉或苯扎氯銨的消毒劑處理可能被鴿糞污染的區(qū)域，重點(diǎn)消殺空調(diào)系統(tǒng)及建筑通風(fēng)口環(huán)境消殺規(guī)范免疫功能低下者應(yīng)避免接觸腐爛木材、鳥(niǎo)類(lèi)棲息地及土壤挖掘活動(dòng)，必要時(shí)佩戴N95口罩個(gè)人防護(hù)建議對(duì)確診患者實(shí)施接觸隔離，呼吸道分泌物需用含醇消毒劑處理，環(huán)境培養(yǎng)每月1次直至連續(xù)3次陰性醫(yī)院感染防控HIV患者需維持ART治療使CD4>200ce