黏液性卵巢癌靶向免疫治療進(jìn)展2026黏液性卵巢癌（MOC）是一種罕見且生物學(xué)特征獨(dú)特的卵巢癌亞型，其特點(diǎn)是對標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療反應(yīng)不佳，并具有獨(dú)特的分子譜，包括頻繁的KRAS突變和HER2擴(kuò)增。靶向治療的最新進(jìn)展，如HER2抑制劑和KRASG12C抑制劑，為個(gè)性化治療提供了有前景的途徑。免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在PD-L1高表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高的腫瘤中顯示出潛力。包括抗體-藥物偶聯(lián)物、合成致死療法和Wnt/β-連環(huán)蛋白通路抑制劑在內(nèi)的新策略正在重塑治療格局。盡管取得了這些進(jìn)展，但腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和治療耐藥性等挑戰(zhàn)依然存在，這凸顯了對創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和聯(lián)合治療方案的需求。本綜述綜合了MOC治療的最新進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了在這一具有挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤中改善預(yù)后的機(jī)會。研究背景癌癥仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，其中卵巢癌由于其診斷較晚和復(fù)雜的生物學(xué)特性，是最致命的婦科惡性腫瘤。癌癥治療的進(jìn)展已從手術(shù)和細(xì)胞毒性化療發(fā)展到包括靶向治療和免疫調(diào)節(jié)療法，這反映了對腫瘤異質(zhì)性和分子驅(qū)動(dòng)因素的更深入理解。盡管取得了這些進(jìn)展，卵巢癌并非單一疾病，而是由幾種組織學(xué)亞型組成，每種亞型都有不同的臨床表現(xiàn)、分子特征和對治療的反應(yīng)。上皮性卵巢癌（EOCs）約占這些病例的90%，其中黏液性卵巢癌（MOC）占所有EOC診斷的3%-4%。其患病率可能被高估，因?yàn)橐恍┍粴w類為MOC的癌癥實(shí)際上是轉(zhuǎn)移性的。一項(xiàng)研究表明，在52例診斷為MOC的病例中，只有23%是原發(fā)性癌癥；其余為轉(zhuǎn)移性。在另一項(xiàng)研究中，71%的MOC是轉(zhuǎn)移性的。在臨床上，MOC常表現(xiàn)為非特異性癥狀，如腹脹或疼痛，這些癥狀可能與其他卵巢腫瘤重疊，但導(dǎo)致漿液性腫瘤典型的快速進(jìn)展和腹水的可能性較小。生物標(biāo)志物譜進(jìn)一步區(qū)分了這些亞型：雖然CA125在絕大多數(shù)漿液性癌中升高（高達(dá)99%），但其在黏液性腫瘤中的敏感性明顯較低，只有約69%顯示異常水平，且絕對值通常較低。CA125在MOC中敏感性的降低導(dǎo)致了診斷挑戰(zhàn)，并強(qiáng)調(diào)了對其他生物標(biāo)志物（如MUC13）的需求，這可能有助于提高非漿液性亞型的檢測。當(dāng)將MOC與漿液性卵巢癌（SOC）進(jìn)行比較時(shí)，晚期MOC的治療結(jié)果更差，死亡率更高。預(yù)后不良的原因可能是對化療（CT）的耐藥性。在MOC中，發(fā)生了許多突變，包括KRAS、TP53、CDKN2A、PIK3CA、PTEN、BRAF、FGFR2、STK11、CTNNB1、SRC、SMAD4、GNA11和ERBB2（HER2），其中KRAS突變最為常見（根據(jù)研究不同，范圍為43.6%-64.9%）。此外，與其他類型的卵巢癌相比，KRAS突變在MOC中更為常見。已觀察到KRAS突變與ERBB2擴(kuò)增以及BRAF和TP53突變的共存。研究還表明，MOC中KRAS突變的存在與鉑類耐藥性相關(guān)，并且是明確惡性腫瘤和不良預(yù)后的最強(qiáng)預(yù)測因子。TP53突變發(fā)生在約48.9-57%的MOC中，并與高級別癌癥、晚期FIGO分期、術(shù)中殘留病灶>1cm和不良總生存期相關(guān)。HER2擴(kuò)增的過表達(dá)發(fā)生在約18.8%的MOC中。值得注意的是，這一比例在亞洲人群中顯著更高（27.4–33.3%）?？紤]到突變的范圍，MOC的靶向治療似乎很有前景。與SOC相比，MOC的特征是缺乏BRCA突變和低同源重組（HR）缺陷。大約14%的病例中存在PD-L1的相對高表達(dá)。通過多組學(xué)研究確定的其他可干預(yù)靶點(diǎn)包括CDK1、CDC20、PRC1、CCNA2和TRIP13。圖1總結(jié)了黏液性卵巢癌的發(fā)生率、基因變異、治療反應(yīng)和治療靶點(diǎn)。圖1臨床表現(xiàn)和生物標(biāo)志物表達(dá)的差異凸顯了對亞型特異性研究和定制治療策略的未滿足臨床需求。深入了解MOC獨(dú)特的生物學(xué)和臨床行為對于改善早期檢測、預(yù)后和治療結(jié)果至關(guān)重要，這證明了在這一領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)綜述和研究的合理性。標(biāo)準(zhǔn)治療卵巢癌治療的基礎(chǔ)是綜合治療。它包括使用外科方法和化療（CT）。手術(shù)治療：手術(shù)旨在確認(rèn)診斷、確定癌癥分期并對腫瘤進(jìn)行完全的細(xì)胞減滅術(shù)，以達(dá)到最佳效果。根據(jù)臨床分期，確定手術(shù)范圍和輔助治療。它在很大程度上類似于其他形式的上皮性卵巢癌（EOC）的手術(shù)管理。主要手術(shù)治療包括雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、全子宮切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)以及切除任何可見的腫瘤轉(zhuǎn)移灶。還應(yīng)進(jìn)行腹膜隨機(jī)活檢以進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，以及盆腔沖洗。早期診斷并手術(shù)切除大的單側(cè)腫瘤，在許多情況下可取得良好的治愈效果。對所有類型的EOC進(jìn)行分期手術(shù)時(shí)，評估腹膜后淋巴結(jié)至關(guān)重要。然而，在早期MOC中，其作用存在爭議。闌尾切除術(shù)的作用也存在爭議。根據(jù)較早的資料來源，建議對所有黏液性卵巢腫瘤進(jìn)行闌尾切除術(shù)，但通常僅在闌尾異常時(shí)應(yīng)用。對于希望保留生育能力且符合癌癥局限于一個(gè)卵巢、無包膜侵犯和腹腔內(nèi)粘連標(biāo)準(zhǔn)的年輕女性（40歲以下），可以進(jìn)行保留生育能力的手術(shù)。這種治療方案包括切除受影響的卵巢和輸卵管，同時(shí)保留子宮和另一個(gè)卵巢。除了解決生殖問題外，這種方法還可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和冠心病等疾病的發(fā)生，這些疾病是手術(shù)絕經(jīng)的并發(fā)癥。如果無法完全切除病變，則目標(biāo)是進(jìn)行最佳的細(xì)胞減滅術(shù)。當(dāng)無法達(dá)到這一目標(biāo)時(shí)，建議進(jìn)行新輔助CT。間歇性減瘤手術(shù)包括在三個(gè)療程的細(xì)胞毒性治療后進(jìn)行手術(shù)，然后進(jìn)行額外的治療，并建議用于表現(xiàn)出客觀反應(yīng)的患者。如果一線CT后疾病進(jìn)展，可考慮進(jìn)行二次細(xì)胞減滅術(shù)，盡管其益處尚未在隨機(jī)試驗(yàn)中得到證實(shí)?；煟–T）：關(guān)于MOC的輔助化療治療有各種建議。標(biāo)準(zhǔn)方法通常包括鉑類藥物（例如卡鉑）和紫杉烷類（例如紫杉醇）。不幸的是，MOC通常對傳統(tǒng)的鉑類/紫杉烷類療法具有耐藥性。原因很復(fù)雜，包括多藥耐藥性（MDR）、BRCA1/2突變率低、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）過表達(dá)、Nrf2通路激活、凋亡相關(guān)蛋白抑制等機(jī)制。MDR是治療失敗的主要原因，這是由于兩種關(guān)鍵膜蛋白的過度產(chǎn)生：P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）。BRCA突變通過增加對DNA損傷治療（如鉑類療法）的敏感性來改善對鉑類療法的反應(yīng)。具有這些突變的患者往往對鉑類治療有更好的總體反應(yīng)，這與卵巢癌的更長生存率相關(guān)。腹腔熱灌注化療（HIPEC）在手術(shù)過程中將加熱的化療藥物直接輸送到腹腔內(nèi)，以消除殘留病灶。一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性原發(fā)性MOC的二次細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC的研究顯示出有希望的結(jié)果，兩名患者獲得了完全、持久的反應(yīng)，并且在21個(gè)月和27個(gè)月時(shí)沒有復(fù)發(fā)。需要進(jìn)一步的研究來確定其在卵巢癌治療中的作用。新治療方法分子靶向治療策略：HER2靶向治療：抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）結(jié)合了化療和靶向治療來治療腫瘤。OC治療中的ADC領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，有望帶來更有效的治療方法。德曲妥珠單抗（T-DXd）是一種新型的靶向HER2

ADC，由曲妥珠單抗組成。這種人源化單克隆抗體靶向HER2細(xì)胞表面受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和連接蛋白。研究表明，T-DXd與HER2陽性細(xì)胞結(jié)合，然后DXd獨(dú)立于HER2狀態(tài)作用于周圍細(xì)胞。這表明使用德曲妥珠單抗可提高對傳統(tǒng)抗HER2治療耐藥的HER2異質(zhì)性癌癥的治療效果。一項(xiàng)使用德曲妥珠單抗的臨床試驗(yàn)（NCT04482309）招募了10名HER2過表達(dá)腫瘤患者。在OC患者中，只有一名黏液性亞型患者對所提議的治療有反應(yīng)。這種治療方案在大量接受過預(yù)處理的HER2表達(dá)實(shí)體瘤患者（包括卵巢癌）隊(duì)列中顯示出有希望的活性。雖然該研究并非僅針對MOCs，但37.1%的總體反應(yīng)率，特別是HER23+亞組中改善的結(jié)果表明，T-DXd需要進(jìn)一步研究，作為HER2表達(dá)MOCs患者的潛在治療選擇，尤其是在標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后。臨床前研究表明，德曲妥珠單抗在體外和體內(nèi)對HER2過表達(dá)的高級別漿液性癌（HGSOCs）和透明細(xì)胞卵巢癌（CCOCs）均有效。該研究強(qiáng)調(diào)了靶向HER2

ADC在治療HER2過表達(dá)卵巢癌中的潛力。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在研究德曲妥珠單抗在卵巢癌治療中的應(yīng)用（NCT04639219、NCT04482309、NCT05417594、NCT05824975、NCT04644068）。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)BOUQUET正在研究恩美曲妥珠單抗在治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性罕見上皮性卵巢腫瘤（包括MOC）中的應(yīng)用（NCT04931342）。臨床前研究表明，另一種ADC，多曲妥珠單抗（SYD985），也可能對卵巢癌有效，即使沒有高HER2水平，也顯示出比恩美曲妥珠單抗更強(qiáng)的抗癌活性。這種效果可能是由于其更有效的毒素及其殺死附近癌細(xì)胞的能力，這表明它可能對HER2表達(dá)混合的腫瘤有用。維替索妥尤單抗?（Tisotumabvedotin）是另一種偶聯(lián)物，是針對組織因子的單克隆抗體tisotumab與單甲基奧瑞他汀E的組合。Tisotumabvedotin在一項(xiàng)針對鉑耐藥卵巢癌的II期試驗(yàn)中進(jìn)行了評估（innovaTV208-NCT03657043）。在HER2過表達(dá)OC的臨床前模型中評估了曲妥珠單抗生物類似藥Samfenet?與自然殺傷（NK）細(xì)胞聯(lián)合的療效。與HER2低表達(dá)細(xì)胞相比，在HER2高表達(dá)細(xì)胞中觀察到對Samfenet?的敏感性增強(qiáng)。此外，Samfenet?和NK細(xì)胞的組合顯著增強(qiáng)了HER2高細(xì)胞中的這種敏感性，并在患者來源的異種移植小鼠模型中顯著縮小了腫瘤，提高了Samfenet?單藥治療的療效。關(guān)于HER2靶向治療用于MOC的研究數(shù)量不足；然而，許多臨床病例報(bào)告了這種治療后的顯著改善。有病例報(bào)告了一名ERBB2擴(kuò)增的復(fù)發(fā)性MOC患者，該患者對鉑類和紫杉烷類化療反應(yīng)不佳。在最佳細(xì)胞減滅術(shù)后，進(jìn)行了六個(gè)周期的卡鉑-紫杉醇-曲妥珠單抗治療和一年的曲妥珠單抗維持治療。該患者已保持無復(fù)發(fā)三年。然而，對曲妥珠單抗的耐藥性也很常見。在一項(xiàng)研究中，描述了一名復(fù)發(fā)性MOC患者對曲妥珠單抗-帕妥珠單抗治療產(chǎn)生耐藥性的病例。在接受貝伐珠單抗和吡咯替尼治療后，患者獲得了22個(gè)月的緩解，表明吡咯替尼可能是HER2陽性癌癥的潛在治療方法。

靶向KRAS

G12C抑制劑：KRAS突變在MOCs中頻繁觀察到，突出了靶向該通路的潛在治療價(jià)值。目前缺乏對MOCs中KRAS抑制劑的臨床研究；這些突變的普遍性值得進(jìn)一步探索這種治療策略。靶向KRAS抑制劑，特別是G12C突變體（KRASG12C）的抑制，顯示出作為治療策略的前景。最近的研究表明，像ARS853這樣的抑制劑不僅阻斷活性的GTP結(jié)合形式，還通過阻止核苷酸交換來結(jié)合非活性的GDP結(jié)合構(gòu)象，將KRAS捕獲在其非活性狀態(tài)并進(jìn)一步抑制其致癌活性。這種擴(kuò)展的理解指導(dǎo)了針對KRAS驅(qū)動(dòng)癌癥的更有效靶向治療的開發(fā)。Adagrasib的推薦II期劑量為每日兩次600毫克。在KRAS

G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，該劑量提交的確認(rèn)部分緩解率為53.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為11.1個(gè)月。雖然在其他腫瘤類型中觀察到的活性有限，但可控的安全性（主要表現(xiàn)為胃腸道不良事件和疲勞）支持進(jìn)一步研究adagrasib在KRAS

G12C驅(qū)動(dòng)的癌癥中的應(yīng)用。關(guān)于靶向KRAS

G12C抑制劑使用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但不幸的是，沒有一個(gè)包括診斷為MOC的患者。試驗(yàn)KRYSTAL-10（NCT04793958）和CodeBreak300（NCT05198934）正在研究針對晚期結(jié)直腸癌中KRAS

G12C突變的治療方法。EGFR抑制劑：KRAS突變狀態(tài)是預(yù)測某些療法療效的關(guān)鍵因素。這些突變導(dǎo)致KRAS的組成型激活，從而獨(dú)立于上游受體激活持續(xù)觸發(fā)下游信號通路。因此，抗EGFR藥物（如西妥昔單抗）在攜帶KRAS突變的腫瘤中的治療效果顯著降低。西妥昔單抗是一種單克隆抗體，旨在通過阻斷配體結(jié)合和隨后的受體激活來抑制EGFR，從而破壞參與腫瘤生長的關(guān)鍵信號。盡管一些體內(nèi)研究表明西妥昔單抗對腫瘤進(jìn)展有部分抑制作用，但需要進(jìn)一步研究以充分闡明其臨床益處，特別是在KRAS突變腫瘤的背景下。Src通路：與其他類型的卵巢癌相比，MOC顯示出最高的Src激酶活性，表明靶向Src的潛在治療用途。在體內(nèi)用達(dá)沙替尼聯(lián)合奧沙利鉑靶向Src在MOC細(xì)胞模型中顯示出與SOC相比顯著的抗腫瘤作用。另一項(xiàng)研究的結(jié)果表明，抑制Src通路和微管蛋白聚合（KX-01抑制劑）在MOC的臨床前模型中顯著抑制腫瘤生長。額外使用奧沙利鉑增強(qiáng)了這種效果。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs）：如上所述，MOC的特征是KRAS突變頻率高，據(jù)報(bào)道超過40%的病例存在。突變KRAS的致癌活性依賴于其正確定位到質(zhì)膜內(nèi)表面，這是由稱為法尼基化的翻譯后修飾介導(dǎo)的。該過程由法尼基轉(zhuǎn)移酶催化，并且對于KRAS通過下游通路（如MAPK和PI3K/AKT）的信號傳導(dǎo)至關(guān)重要，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs），如洛那法尼，最初開發(fā)用于通過阻止Ras蛋白的法尼基化來破壞Ras驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生，從而阻斷其膜定位和活性。盡管這種方法在機(jī)制上是合理的，但FTIs在包括MOCs在內(nèi)的KRAS突變癌癥中的臨床療效有限。主要原因之一是KRAS可以通過香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行替代異戊二烯化，從而使其能夠在法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制的情況下維持膜結(jié)合和信號傳導(dǎo)。一些研究在卵巢癌細(xì)胞系（例如OVCAR-3）上測試了FTIs，在臨床前模型中顯示出有希望的抗腫瘤活性。然而，這些研究沒有具體說明黏液性卵巢癌，這是一種獨(dú)特且不太常見的亞型。一項(xiàng)涉及五名黏液性卵巢癌患者的II期臨床試驗(yàn)表明，在卡鉑和紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)治療中加入洛那法尼沒有提供額外的益處，因?yàn)榕c單獨(dú)化療相比，無進(jìn)展生存期或總生存期沒有觀察到改善。還應(yīng)注意的是，五名MOC患者中只有一名接受了紫杉醇/卡鉑/洛那法尼聯(lián)合治療。Nugawela等人正確指出，由于缺乏按組織學(xué)亞型分層的結(jié)果分析，無法得出關(guān)于洛那法尼在黏液性卵巢癌治療中療效的明確結(jié)論。盡管如此，基于試驗(yàn)的總體結(jié)果，進(jìn)一步研究洛那法尼在卵巢癌中的應(yīng)用缺乏科學(xué)依據(jù)。因此，雖然FTIs在MOCs中的單獨(dú)療效仍然有限，但它們作為聯(lián)合治療的一部分或在分子選擇的患者中的作用仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑：研究發(fā)現(xiàn)，14%的MOCs表現(xiàn)出高水平的PD-L1蛋白、PD-L1表達(dá)和CD8+T細(xì)胞密度，這可能是PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗或阿替利珠單抗）的靶點(diǎn)。然而，在MOC的晚期階段，更高濃度的PD-L1-TAMs（M2）和T調(diào)節(jié)性FOXP3+細(xì)胞指向更免疫抑制的環(huán)境。阿替利珠單抗被批準(zhǔn)用于治療各種癌癥，包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌（與化療聯(lián)合用于廣泛期疾?。?、三陰性乳腺癌（TNBC）、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌（與貝伐珠單抗聯(lián)合作為一線治療）和黑色素瘤。鑒于部分MOCs患者的PD-L1表達(dá)，研究人員分析了阿替利珠單抗在這些病例中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，中位無進(jìn)展生存期沒有顯著改善，并且沒有證據(jù)支持在新診斷的卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療中添加PD-L1抑制劑。帕博利珠單抗已在標(biāo)準(zhǔn)鉑類CT后的復(fù)發(fā)性卵巢癌（ROC）中進(jìn)行了測試。表現(xiàn)出大量PD-L1陽性細(xì)胞的患者似乎從這種治療中獲益最多。盡管結(jié)果充其量是溫和的，但在CT后的ROC患者中給予帕博利珠單抗可能是有益的。對15項(xiàng)關(guān)于使用PD-L1抑制劑治療晚期卵巢癌的臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，由于EOCs總體上微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)荷相對較低，療效有限。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用時(shí)效果最強(qiáng)。此外，添加抗VEGF導(dǎo)致接受PD-L1抑制劑治療的患者反應(yīng)更好。這些因素限制了適合用PD-L1抑制劑治療MOCs的患者百分比。Liu等人有趣地描述，靶向癌細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞（如腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞）可以通過破壞腫瘤依賴的支持環(huán)境、克服耐藥性以及通過改變免疫細(xì)胞組成、阻斷免疫抑制細(xì)胞和重新編程髓樣細(xì)胞以對抗腫瘤等策略來提高癌癥治療的有效性。這一概念特別適用于黏液性卵巢癌（MOC），它通常表現(xiàn)出有限的免疫原性，但可能仍然具有可利用的免疫檢查點(diǎn)，如PD-L1。正如本綜述所討論的，KRAS突變和異常Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)等機(jī)制可能導(dǎo)致MOCs中的免疫排斥，這表明合理的組合（例如，PD-L1阻斷與通路抑制劑）可能增強(qiáng)反應(yīng)性。因此，這種雙重策略可以為開發(fā)專門針對MOCs獨(dú)特腫瘤免疫景觀的下一代免疫治療方案提供信息。癌癥疫苗：一項(xiàng)關(guān)于淋巴結(jié)靶向的mKRAS特異性兩親物疫苗在胰腺癌和結(jié)直腸癌中的研究（兩者與MOCs類似，KRAS突變率高）顯示，25名患者中有21名的生物標(biāo)志物下降，其中6名完全清除。離體測試顯示T細(xì)胞活性增加了58倍。這些疫苗的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢是其廣泛可用性，因?yàn)樗鼈兊慕M成固定且沒有HLA限制。OC中研究的其他值得注意的疫苗例子包括oregovomab、abagovomab、p53-SLP疫苗、裝載腫瘤細(xì)胞裂解物的DC疫苗和CVac。Oregovomab和abagovomab都靶向CA-125并觸發(fā)免疫反應(yīng)，這在高特異性T細(xì)胞計(jì)數(shù)中可見。然而，它們并沒有顯著增加無復(fù)發(fā)生存期或總生存期。需要更多的研究來發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與其他治療劑的最佳組合。過繼性T細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞癌細(xì)胞呈現(xiàn)出被免疫細(xì)胞識別為外來的抗原。這種識別觸發(fā)白細(xì)胞的激活，使它們能夠定位和消除這些異常細(xì)胞。參與的細(xì)胞包括自體T細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-Ts）和NK細(xì)胞。過繼性T細(xì)胞治療（ACT）基于增強(qiáng)這些生理性抗癌機(jī)制。在該過程中，從患者身上提取免疫細(xì)胞，然后進(jìn)行擴(kuò)增和刺激，之后再回輸，同時(shí)使用白細(xì)胞介素-2（IL-2）等生長因子來增強(qiáng)其反應(yīng)。雖然很少有研究分析ACT在MOC及其特定抗原中的潛在用途，但一項(xiàng)關(guān)于其在晚期或復(fù)發(fā)性婦科癌癥患者卵巢癌中作用的薈萃分析顯示，總體客觀緩解率為26.3%。已觀察到淋巴耗竭可提高ACT的療效。激素治療：MOC很少表達(dá)雌激素受體（ERs）和孕激素受體（PRs）?；仡櫺匝芯客ǔ?bào)告MOC病例中激素受體表達(dá)水平低。一項(xiàng)對37名中國女性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，7例表達(dá)ER，9例表達(dá)PR。同樣，在尼日利亞，一項(xiàng)對24例MOC的研究顯示，ERs和PRs的表達(dá)分別為8.3%和22.5%。另一項(xiàng)涉及132例MOC的研究發(fā)現(xiàn)，14例（10.6%）表達(dá)ER。在一項(xiàng)對墨西哥卵巢癌女性的調(diào)查中，MOC病例數(shù)量太少，無法評估激素譜。在9例MOC病例中，只有1例顯示PR表達(dá)，3例顯示ER表達(dá)。一項(xiàng)對52例MOC的研究表明，激素受體表達(dá)僅限于漿液黏液性腫瘤（11例，均表達(dá)ER和PR）。ERs的存在可能是使用來曲唑治療的靶點(diǎn)。17%的患者觀察到反應(yīng)，而26%的患者在治療6個(gè)月后沒有疾病進(jìn)展。然而，大多數(shù)患者患有漿液性癌。沒有包括黏液性癌病例。合成致死策略：合成致死是指一種基因相互作用，其中兩個(gè)基因的同時(shí)擾動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而任一基因的單獨(dú)缺陷是非致命的。在癌癥的背景下，這一概念通過靶向一個(gè)對正常細(xì)胞可有可無但在特定癌癥相關(guān)突變存在時(shí)變得必不可少的基因來利用。這種方法能夠選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞：當(dāng)合成致死伙伴被抑制時(shí)，帶有特定突變的癌細(xì)胞死亡，而正常細(xì)胞（缺乏突變）保持活力。這種策略有效地允許研究人員攻擊以前被認(rèn)為“不可成藥”的基因變異，例如腫瘤抑制因子的功能缺失突變或某些致癌基因激活。因此，合成致死已成為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的重要范式，為開發(fā)靶向突變治療提供了新途徑。早期在臨床腫瘤學(xué)中驗(yàn)證這種方法的成功強(qiáng)調(diào)了其前景，盡管該領(lǐng)域仍處于起步階段，持續(xù)的研究正在擴(kuò)大合成致死靶點(diǎn)的名單。MOC是一種獨(dú)特的卵巢癌亞型，具有獨(dú)特的分子譜，這使得合成致死策略特別引人注目。與高級別漿液性卵巢癌（通常攜帶TP53或同源重組缺陷）不同，MOC通常具有細(xì)胞信號基因的反復(fù)變異——例如，RAS-MAPK通路的激活突變（KRAS和BRAF）或受體酪氨酸激酶（如HER2/ERBB2）的過表達(dá)/擴(kuò)增。這些致癌變異驅(qū)動(dòng)腫瘤生長，但也產(chǎn)生了可以在治療上利用的特定依賴性。合成致死方法將涉及識別MOC細(xì)胞由于其標(biāo)志性突變而依賴的伙伴基因或通路，然后在藥理學(xué)上靶向這些伴侶。例如，KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤（MOC中的常見情況）已被證明依賴于某些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑生存，這表明在KRAS突變的MOCs中抑制這樣的伴侶可以選擇性地消除癌細(xì)胞。通過利用這些突變特異性脆弱性，合成致死為開發(fā)超越傳統(tǒng)化療并更好地解決這一具有挑戰(zhàn)性的OC亞型生物學(xué)的MOCs新療法提供了有希望的框架。PARP抑制劑：合成致死策略的一個(gè)例子是在BRCA突變癌癥中使用PARP抑制劑。幾種PARP抑制劑，如尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利，已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療BRCA1/2突變的卵巢癌。國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南未將PARP抑制劑納入MOCs的治療方案。由于缺乏BRCA突變和低同源重組（HR）缺陷，PARP抑制劑單藥治療對MOC不太可能有反應(yīng)。然而，將PARP抑制劑與其他抑制劑聯(lián)合使用可能會在BRCA正常的MOC中誘導(dǎo)合成致死效應(yīng)。有研究表明，將DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑與PARP抑制劑聯(lián)合使用，可以通過觸發(fā)表觀遺傳變化來破壞HR，從而模擬BRCA突變并增加對PARP抑制劑的敏感性，在BRCA正常的卵巢癌細(xì)胞中誘導(dǎo)合成致死。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)通過ATR抑制劑，細(xì)胞可能對PARP抑制劑更敏感。ATR抑制劑VE-821使OVCAR-8細(xì)胞對PARP抑制劑維利帕利敏感。OVCAR-8不是MOC細(xì)胞系，但它也是BRCA正常的。ATR抑制劑還增強(qiáng)了卵巢癌患者來源的異種移植（PDX）模型中對PARP抑制劑的治療反應(yīng)。另一種潛在的治療方法可能是PARP抑制劑尼拉帕利與酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼聯(lián)合使用，后者在鉑耐藥OC患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。MOCs可能表現(xiàn)出高PD-L1表達(dá)。PD-L1拮抗劑已證明與PARP抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用。尼拉帕利聯(lián)合抗PD-1抗體帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)性鉑耐藥OC患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。該研究包括各種卵巢癌亞型的患者，包括MOCs，無論是否存在BRCA突變。研究表明，敲低MRN復(fù)合物中的一種酶MRE11，導(dǎo)致透明細(xì)胞卵巢癌（CCOC）細(xì)胞系對PARP抑制劑BMN673的敏感性增加。14個(gè)MOC樣本中有9個(gè)的MRN復(fù)合物為陰性，這表明MRN復(fù)合物陰性的MOC患者也可能從PARP抑制劑中獲益。另一種有希望的組合是PARP抑制劑奧拉帕利與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑哌柏西利，后者對MYC過表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞具有協(xié)同作用。哌柏西利通過下調(diào)MYC調(diào)控的基因誘導(dǎo)HR缺陷，導(dǎo)致與奧拉帕利的合成致死。這種組合可能值得進(jìn)一步研究MOC，因?yàn)樵谠搧喰椭薪?jīng)常觀察到MYC過表達(dá)。ATR抑制劑：共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和Rad3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑優(yōu)先靶向HR缺陷的腫瘤細(xì)胞。大多數(shù)MOCs是HR正常的；因此，ATR抑制劑在MOC中的使用可能有限。潛在的ATR抑制劑目標(biāo)群體可能是具有富含AT的相互作用域包含蛋白1A（ARID1A）突變腫瘤的MOC患者。該突變在10.3%的MOC患者中被檢測到，并且研究表明ATR抑制劑對具有該突變的腫瘤具有合成致死性。ATR抑制劑在XRCC1缺陷的OC細(xì)胞中也具有合成致死性。此外，ATR抑制劑可能增加對PARP抑制劑、鉑類化療和拓?fù)涮婵档闹委煼磻?yīng)。其他合成致死策略：在MOC細(xì)胞系中，鑒定出與PLK1抑制劑onvansertib具有合成致死性的基因。這些基因是JUND、CARD9和BCL2L2。此外，在MOC細(xì)胞系中，當(dāng)PLK1抑制劑onvansertib和伏拉塞替（volasertib）與紫杉醇和艾日布林聯(lián)合使用時(shí)，以及當(dāng)它們與PI3K抑制劑PIK75配對時(shí)，觀察到強(qiáng)烈的協(xié)同作用。此外，在卵巢癌中，當(dāng)存在錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷時(shí)，PLK1抑制劑GSK317314A、GSK326090A和BI2536具有合成致死性。與漿液性卵巢癌患者相比，MOC患者的MMR缺陷發(fā)生率更高。11個(gè)MOC樣本中有5個(gè)是MMR缺陷的，這表明PLK1抑制劑可能是MOCs的潛在治療選擇。另一種有希望的合成致死策略涉及MEK抑制劑組合。其中一種MEK抑制劑曲美替尼與PI3K抑制劑布帕利司聯(lián)合使用，在KRAS突變的卵巢癌患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。同樣，在KRAS/NRAS突變的I型上皮性卵巢癌（包括MOCs）中，MEK抑制劑治療導(dǎo)致腫瘤縮小、持久反應(yīng)和CA125相關(guān)反應(yīng)。最后，MEK抑制劑吡馬替尼與雙重PI3K/mTOR抑制劑SAR245409聯(lián)合使用，在具有KRAS突變的MOC細(xì)胞系中協(xié)同抑制細(xì)胞生長并誘導(dǎo)凋亡。Wnt/β-連環(huán)蛋白通路和其他失調(diào)通路的小分子抑制劑：數(shù)據(jù)庫分析表明，與漿液性和其他亞型相比，三葉因子1（TFF1）主要在MOCs中過表達(dá)。TFF1升高與不良預(yù)后、細(xì)胞活力和侵襲性增加以及順鉑耐藥性相關(guān)，而其水平與關(guān)鍵癌基因（CCND1、c-myc和Twist）和Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的異常激活呈正相關(guān)。同樣，無機(jī)焦磷酸酶（PPA1）在上皮性卵巢腫瘤中顯著上調(diào)。PPA1水平越高，與高級別、晚期和較差的生存結(jié)果相關(guān)。功能研究表明，降低PPA1會損害細(xì)胞遷移、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移，這可能是通過增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白的去磷酸化和核轉(zhuǎn)位，表明其作為治療靶點(diǎn)的潛力。Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK1）表現(xiàn)出雙重作用。在體外，其抑制增強(qiáng)Wnt信號傳導(dǎo)；然而，在體內(nèi)，高DKK1水平與更大的腫瘤和減少的免疫細(xì)胞浸潤相關(guān)。這意味著DKK1可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)腫瘤生長，使其成為對抗化療耐藥性的有希望的靶點(diǎn)。十一易位1（TET1）似乎在EOCs中起腫瘤抑制作用，在晚期階段發(fā)現(xiàn)其水平較低。TET1過表達(dá)增加Wnt拮抗劑SFRP2和DKK1，從而使Wnt/β-連環(huán)蛋白通路失活，減少細(xì)胞遷移并逆轉(zhuǎn)EMT。小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)，TET1過表達(dá)抑制腫瘤生長。富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體6（LGR6）在卵巢癌（包括黏液性腺癌）中上調(diào)，與化療反應(yīng)差和無進(jìn)展生存期縮短相關(guān)。LGR6的下調(diào)減少癌癥干細(xì)胞樣表型和化療耐藥性，使細(xì)胞對化療重新敏感。最后，膜相關(guān)RING-CH1（MARCH1）在卵巢癌組織中相對于非腫瘤樣本顯著過表達(dá)。在SKOV3細(xì)胞中敲低MARCH1通過減弱NF-κB和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)來減少增殖、侵襲和遷移，強(qiáng)調(diào)其作為致癌驅(qū)動(dòng)因素和有希望的治療靶點(diǎn)的作用?？偟膩碚f，這些研究強(qiáng)調(diào)了卵巢黏液性癌中Wnt/β-連環(huán)蛋白和相關(guān)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。靶向TFF1、