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喉癌復發(fā)治療中的個體化治療劑量調整策略演講人01喉癌復發(fā)治療中的個體化治療劑量調整策略02引言:喉癌復發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與個體化劑量調整的核心價值03個體化劑量調整的關鍵技術:從“經驗判斷”到“數據驅動”04未來方向與挑戰(zhàn):個體化劑量調整的“迭代之路”05結論:個體化劑量調整——喉癌復發(fā)治療的“精準導航”06參考文獻目錄01喉癌復發(fā)治療中的個體化治療劑量調整策略02引言:喉癌復發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與個體化劑量調整的核心價值引言:喉癌復發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與個體化劑量調整的核心價值喉癌作為頭頸部最常見的惡性腫瘤之一,其治療已從單一手術或放療轉向以器官功能保全為核心的多學科綜合治療模式。盡管早期喉癌的5年生存率可達70%-80%,但仍有20%-30%的患者會出現局部復發(fā)或遠處轉移,復發(fā)后的治療難度顯著增加,5年生存率驟降至30%-50%[1]。復發(fā)喉癌的治療困境在于:一方面,患者既往已接受過放療、手術或化療,局部正常組織(如喉、咽、食管等)的耐受性下降,再程治療可能導致嚴重并發(fā)癥(如咽喉壞死、瘺管、大出血等);另一方面,腫瘤生物學行為可能發(fā)生改變(如侵襲性增強、放化療敏感性降低),常規(guī)“一刀切”的治療方案難以兼顧療效與安全性。在此背景下,個體化治療劑量調整策略應運而生。其核心思想是通過整合患者的腫瘤特征(如分期、分子分型、既往治療反應)、個體生理狀態(tài)(如肝腎功能、免疫狀態(tài)、合并癥)以及治療技術進步(如影像引導、劑量雕刻等),動態(tài)優(yōu)化治療劑量,引言:喉癌復發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與個體化劑量調整的核心價值在最大化腫瘤控制的同時,最小化正常組織損傷。作為一名從事頭腫瘤臨床工作十余年的醫(yī)師,我深刻體會到:喉癌復發(fā)治療的成敗,往往取決于能否在“劑量”這一核心變量上實現精準平衡——劑量不足則腫瘤殘留,劑量過度則患者難以耐受。本文將從復發(fā)類型分層、劑量調整關鍵技術、多學科協(xié)作模式、特殊人群考量及未來方向五個維度,系統(tǒng)闡述喉癌復發(fā)治療中個體化劑量調整的策略與實踐。2復發(fā)類型分層:個體化劑量調整的“基石”喉癌復發(fā)并非單一疾病實體,其治療策略與劑量調整需以復發(fā)類型為基礎。根據復發(fā)范圍、既往治療史及生物學行為,可將其分為局部復發(fā)、區(qū)域復發(fā)、遠處轉移及多中心復發(fā)四類,不同類型的“劑量-毒性-療效”平衡點截然不同[2]。引言:喉癌復發(fā)的臨床挑戰(zhàn)與個體化劑量調整的核心價值2.1局部復發(fā):以“器官保全”為核心的劑量再平衡局部復發(fā)是指原發(fā)腫瘤部位或同側頸部淋巴結(N0-N1)的復發(fā),占所有復發(fā)的60%-70%,多見于既往接受過根治性放療或保喉手術的患者。此類患者的治療目標是在控制腫瘤的前提下,盡可能保留喉的發(fā)音、呼吸功能,劑量調整需重點考量“正常組織耐受劑量”與“腫瘤根治劑量”的矛盾。1.1既往放療史與劑量限制對于既往接受過根治性放療(劑量≥66Gy)的局部復發(fā)患者,再程放療的劑量調整需遵循“5R原則”(再增殖、再修復、再分布、再充氧、再sensitization)。研究表明,再程放療的嚴重并發(fā)癥(如3級以上黏膜炎、軟骨壞死)發(fā)生率與總劑量顯著相關,當總BED(生物等效劑量)>100Gy時,并發(fā)癥風險可上升至40%以上[3]。因此,此類患者的再程放療劑量通??刂圃?0-60Gy/25-30次(BED70-84Gy),同時采用“推量技術”(如IMRT/VMAT)對腫瘤靶區(qū)進行局部加量,而對脊髓、喉等關鍵器官嚴格限制劑量(脊髓≤45Gy,喉軟骨≤60Gy)。1.2手術與輔助放療的劑量協(xié)同對于既往接受過部分喉切除術的局部復發(fā)患者,手術(如全喉切除術、咽部分切除術)仍是首選,但術后輔助放療的劑量需根據手術切緣情況調整:切緣陽性者,需提高至60-66Gy/30-33次,并對瘤床追加同步化療(如順鉑100mg/m2,d1,22);切緣陰性但存在淋巴結轉移者,劑量調整為54-60Gy/27-30次,并選擇性對高危區(qū)(如包膜外侵犯)進行補量[4]。我曾接診一例T3N0M0喉鱗癌患者,既往行根治性放療(70Gy)2年后局部復發(fā),因拒絕全喉切除術,我們采用SBRT(立體定向放療)技術,以48Gy/4次(BED115.2Gy)對復發(fā)灶進行精準照射,同時將喉部受量控制在40Gy以下,隨訪18個月腫瘤完全控制,且保留了部分發(fā)音功能——這一案例充分體現了“劑量雕刻”在局部復發(fā)器官保全中的價值。1.2手術與輔助放療的劑量協(xié)同2區(qū)域復發(fā):淋巴結轉移的“劑量升階”策略區(qū)域復發(fā)指同側或對側頸部淋巴結(N2-N3)復發(fā),或鎖骨上淋巴結轉移,多與原發(fā)腫瘤治療不徹底或隱匿轉移有關。此類患者的劑量調整需兼顧“淋巴結清掃”與“放療覆蓋”的協(xié)同,同時預防頸部大血管、神經等重要結構的損傷。2.1淋巴結分期的劑量權重對于單個淋巴結(≤3cm)且無包膜外侵犯的區(qū)域復發(fā),可考慮根治性放療(劑量66-70Gy/33-35次),聯合靶向治療(如西妥昔單抗400mg/m2負荷量,隨后250mg/m2/周)增敏;若淋巴結>3cm或存在包膜外侵犯,則需提高至70-74Gy/35-37次,并同步化療(順鉑或奈達鉑),同時對頸部大血管(如頸總動脈)受量限制(≤60Gy)[5]。對于多發(fā)淋巴結融合或固定者,推薦“手術+術后放療”模式,術后放療劑量根據手術切除范圍調整:根治性清掃后54Gy/27次,姑息性切除后60-66Gy/30-33次,并對殘留灶補量至66Gy以上。2.2既往頸部手術史的特殊考量若患者既往接受過頸部淋巴結清掃術,再程放療需注意“放射性纖維化”對組織的影響。手術區(qū)域的血供較差,組織修復能力下降,放療劑量應較未手術區(qū)域降低10%-15%(如原計劃66Gy,調整為56-60Gy),并采用“小分割、大劑量”模式(如3Gy/次,每周5次)以縮短治療時間,減少纖維化進展。2.2既往頸部手術史的特殊考量3遠處轉移:全身治療的“劑量個體化”探索遠處轉移(如肺、骨、肝等)占喉癌復發(fā)的10%-15%,治療目標轉為延長生存期、改善生活質量,劑量調整需以“毒性可控”為前提,兼顧腫瘤緩解率。3.1轉移灶負荷與藥物劑量對于寡轉移(1-3個病灶)患者,局部治療(如SBRT、射頻消融)聯合全身治療是主流方案。SBRT劑量需根據病灶位置調整:肺病灶48-60Gy/3-8次(BED84-180Gy),骨病灶30-40Gy/5-10次(BED60-100Gy)[6]。全身治療方面,化療(如TP方案:多西他賽75mg/m2,d1;順鉑75mg/m2,d1)的劑量需根據患者體能狀態(tài)(PS評分)調整:PS0-1分者予標準劑量,PS2分者減量25%-50%,并密切監(jiān)測骨髓抑制(如中性粒細胞<1.5×10^9/L時暫?;煟0邢蛑委煟ㄈ鏓GFR抑制劑)的劑量調整則需關注皮膚毒性,如發(fā)生3級皮疹,需暫停用藥并減量25%。3.2免疫治療的劑量維持與毒性管理PD-1/PD-L1抑制劑(如帕博利珠單抗200mg/3周、納武利尤單抗240mg/2周)已成為遠處轉移的重要治療手段,其劑量調整主要圍繞免疫相關不良事件(irAEs)。例如,免疫相關性肺炎需激素治療(潑尼松1-2mg/kg/d),若2周內未改善,永久停用免疫藥;免疫相關性甲狀腺功能減退可予左甲狀腺素替代治療,無需停藥,但需調整劑量(維持TSH在正常范圍)[7]。值得注意的是,免疫治療的“劑量-效應”關系并非線性,部分患者即使減量仍能維持療效,因此“毒性驅動”的劑量調整策略尤為重要。3.2免疫治療的劑量維持與毒性管理4多中心復發(fā)與第二原發(fā)癌:劑量“降階梯”與“動態(tài)監(jiān)測”多中心復發(fā)(如雙側喉、下咽同時復發(fā))或第二原發(fā)癌(如肺、食管癌)占復發(fā)的5%-10%,此類患者因腫瘤范圍廣、正常組織受累多,治療耐受性極差,需采用“降階梯”劑量策略,并加強治療過程中的動態(tài)監(jiān)測。例如,對于雙側聲帶同時復發(fā)且既往放療史的患者,根治性放療劑量需降至50-54Gy/25-27次,同時采用“半野照射”技術,避免雙側喉重疊區(qū)域受量過高;若合并第二原發(fā)肺癌,則先優(yōu)先處理肺癌(SBRT60Gy/8次),喉癌復發(fā)灶以觀察為主,僅出現癥狀時(如呼吸困難)予姑息性放療(30Gy/10次)[8]。治療期間需每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及喉鏡,一旦出現2級以上毒性(如呼吸困難、吞咽困難),立即暫停治療并調整劑量。03個體化劑量調整的關鍵技術:從“經驗判斷”到“數據驅動”個體化劑量調整的關鍵技術:從“經驗判斷”到“數據驅動”個體化劑量調整的實現離不開現代醫(yī)學技術的支撐,影像引導、生物標志物、劑量模型及治療藥物監(jiān)測(TDM)等技術的整合應用,使劑量決策從“經驗醫(yī)學”邁向“精準醫(yī)學”[9]。1影像引導下的精準定位與劑量雕刻傳統(tǒng)放療依賴CT模擬定位,但喉癌解剖結構復雜(如喉動度、呼吸運動),易導致靶區(qū)偏移。影像引導放療(IGRT)通過每日錐形束CT(CBCT)或MRI-Linac實時匹配,將擺位誤差控制在2mm以內,從而實現“劑量雕刻”——即對腫瘤靶區(qū)(GTV)給予高劑量,而對周圍正常組織(如喉、脊髓)嚴格限制劑量。例如,對于局部復發(fā)的T4期喉癌,侵犯喉軟骨及頸前帶狀肌,傳統(tǒng)IMRT需將整個喉部均勻照射至60Gy,而通過MRI引導的劑量雕刻技術,可將腫瘤侵犯區(qū)域的軟骨劑量提高至66Gy,而未受累的軟骨區(qū)域劑量控制在40Gy以下,既保證腫瘤控制,又降低軟骨壞死風險[10]。此外,PET-CT通過代謝顯像(如18F-FDG)可明確腫瘤活性區(qū)域,指導生物靶區(qū)(BTV)勾畫,避免對纖維化或壞死組織的過度照射。2生物標志物指導的劑量敏感性預測腫瘤的劑量敏感性受分子機制調控,特定生物標志物可預測患者對放化療的反應,從而指導劑量調整。2生物標志物指導的劑量敏感性預測2.1分子分型與劑量強度人乳頭瘤病毒(HPV)狀態(tài)是頭頸鱗癌的重要分子分型指標。HPV陽性喉癌對放療更敏感,即使降低劑量(如60Gy/30次)也能取得與HPV陰性患者66Gy相當的療效[11]。而對于HPV陰性、存在TP53突變或EGFR過表達的患者,腫瘤侵襲性強、放療抗拒,需提高劑量(如70Gy/35次)或聯合靶向治療(如西妥昔單抗)。2生物標志物指導的劑量敏感性預測2.2DNA修復基因與劑量限制DNA修復基因(如ERCC1、XRCC1)多態(tài)性可影響患者對放療的耐受性。ERCC1表達低的患者,DNA修復能力較差,放療后嚴重黏膜炎風險增加30%-40%,此類患者需將放療劑量降低10%-15%,或采用“超分割”模式(1.2Gy/次,2次/天,總劑量74.4Gy)以分次劑量減少單次損傷[12]。2生物標志物指導的劑量敏感性預測2.3免疫微環(huán)境與免疫治療劑量腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)、PD-L1表達水平可預測免疫治療的療效。PD-L1陽性(CPS≥1)的患者,帕博利珠單抗200mg/3周的療效顯著優(yōu)于陰性者,且無需調整劑量;而TILs高表達(≥10%)的患者,免疫治療起效快,但irAEs風險也增加,需提前預防性使用糖皮質激素(如地塞米松4mg/d,每周3次)[13]。3劑量-效應模型與個體化預測基于大量臨床數據的劑量-效應模型(如Lyman-Kutcher-Burman模型、TCD50模型)可量化腫瘤控制概率(TCP)與正常組織并發(fā)癥概率(NTCP),為劑量調整提供數學依據。例如,對于再程放療的局部復發(fā)患者,LKB模型顯示:當脊髓BED從84Gy升至100Gy時,TCP從60%提高至75%,但NTCP(放射性脊髓?。┮矎?%升至5%——此時需在TCP與NTCP之間尋找“最佳劑量點”(如BED90Gy,TCP70%,NTCP2%)[14]。此外,機器學習模型(如隨機森林、神經網絡)通過整合患者的年齡、分期、既往治療史、生物標志物等多維度數據,可預測不同劑量下的療效與毒性風險,實現“千人千面”的劑量推薦。4治療藥物監(jiān)測(TDM)在全身治療中的應用化療、靶向藥物的劑量需根據患者藥代動力學(PK)個體化調整,避免“劑量不足”或“過量中毒”。TDM通過檢測患者血藥濃度,計算曲線下面積(AUC),指導藥物劑量調整。例如,順鉑的腎毒性、神經毒性與血藥濃度密切相關,當AUC>6mgh/L時,3級以上腎毒性風險達25%;而AUC<4mgh/L時,腫瘤控制率下降至50%以下[15]。通過TDM監(jiān)測,可將AUC控制在5-5.5mgh/L,兼顧療效與安全性。同樣,靶向藥物如吉非替尼的血藥濃度>500ng/ml時,療效顯著,但皮疹、腹瀉風險也增加;而<100ng/ml時療效不佳,此時需根據濃度調整劑量(如從250mg/d增至300mg/d,或減至150mg/d)。4治療藥物監(jiān)測(TDM)在全身治療中的應用4多學科協(xié)作(MDT):個體化劑量調整的“組織保障”喉癌復發(fā)的治療涉及放療科、腫瘤內科、外科、影像科、病理科、營養(yǎng)科等多個學科,MDT模式可整合各領域專業(yè)意見,制定最優(yōu)劑量方案[16]。1MDT的決策流程與核心作用MDT通常以病例討論形式開展,流程包括:①病理科明確復發(fā)診斷與分子分型;②影像科評估復發(fā)范圍與腫瘤活性;③放療科、腫瘤內科、外科分別提出治療建議(如放療劑量、化療方案、手術時機);④營養(yǎng)科、心理科評估患者耐受性與生活質量;⑤最終由患者與MDT團隊共同制定個體化劑量方案。例如,一例T4N2M1喉癌復發(fā)患者(既往放療70Gy,肺轉移2個病灶),MDT討論后決定:先予SBRT肺轉移灶(54Gy/6次),同步西妥昔單抗(400mg/m2負荷量,250mg/m2/周)增敏;待肺轉移灶控制后,對局部復發(fā)灶行手術切除(全喉切除術+頸淋巴結清掃),術后輔助放療(60Gy/30次),并予TP方案化療(多西他賽60mg/m2,順鉑60mg/m2)——這一方案通過多學科協(xié)作,既控制了遠處轉移,又處理了局部病灶,同時將正常組織損傷控制在可接受范圍。2不同學科在劑量調整中的職責分工-放療科:負責靶區(qū)勾畫、劑量計算、照射技術選擇(如IMRT、SBRT),并制定再程放療的劑量分割方案;01-腫瘤內科:根據患者體能狀態(tài)、分子分型選擇全身治療方案(化療、靶向、免疫),并監(jiān)測藥物毒性,調整藥物劑量;02-外科:評估手術可行性,制定手術范圍(如部分喉切除vs全喉切除),并指導術后放療的劑量補量;03-影像科:通過MRI、PET-CT等明確復發(fā)邊界,指導生物靶區(qū)勾畫,減少“漏照”或“過照”;04-病理科:檢測HPV狀態(tài)、EGFR、PD-L1等生物標志物,為劑量敏感性預測提供依據;052不同學科在劑量調整中的職責分工STEP1STEP2STEP3-營養(yǎng)科:評估患者營養(yǎng)狀況,對于放療后吞咽困難者,通過腸內營養(yǎng)支持提高治療耐受性,間接支持劑量實施。5特殊人群的劑量考量:從“標準方案”到“量體裁衣”喉癌復發(fā)患者中,老年、肝腎功能不全、合并基礎疾病等特殊人群占比較高,其劑量調整需更多生理學與藥理學考量[17]。1老年患者:生理功能減退下的劑量“減負”70歲以上老年患者常合并心肺功能減退、免疫力下降,治療耐受性較差。劑量調整需遵循“有效、低毒”原則:-放療:采用“常規(guī)分割減量”模式(如50Gy/25次)或“大分割短程”模式(如40Gy/15次),縮短治療時間,減少并發(fā)癥;-化療:選擇低毒方案(如卡鉑AUC=4,多西他賽60mg/m2),或單藥治療(如紫杉醇80mg/m2/周),劑量較年輕患者降低20%-30%;-免疫治療:起始劑量不變,但需密切監(jiān)測irAEs,如發(fā)生2級以上毒性,永久停藥風險較年輕患者高1.5倍[18]。2肝腎功能不全者的藥物劑量調整化療藥物多經肝腎代謝,肝腎功能不全者需根據肌酐清除率(CrCl)、Child-Pugh分級調整劑量:-腎功能不全(CrCl<30ml/min):順鉑禁用,改用奧沙利鉑(130mg/m2,q3w)或奈達鉑(80mg/m2,q3w);卡霉素AUC需從5降至3-4;-肝功能不全(Child-PughB級):紫杉醇劑量需降低25%,并密切監(jiān)測膽紅素;多西他賽因經膽汁排泄,禁用[19]。3213合并基礎疾病者的多維度劑量平衡合并糖尿病、心血管疾病的患者,劑量調整需兼顧基礎病控制:-糖尿病患者:放療后黏膜炎風險增加,血糖控制不佳(空腹>10mmol/L)時,放療劑量需降低10%,并強化胰島素治療;-心血管疾病患者:使用紫杉醇時需監(jiān)測心電圖(可致心律失常),劑量從175mg/m2降至135mg/m2;使用西妥昔單抗時,需預防性使用抗組胺藥(可致過敏反應,加重心臟負荷)[20]。04未來方向與挑戰(zhàn):個體化劑量調整的“迭代之路”未來方向與挑戰(zhàn):個體化劑量調整的“迭代之路”盡管個體化劑量調整策略已取得顯著進展,但仍面臨生物標志物臨床轉化困難、多中心數據缺乏、成本效益不明確等挑戰(zhàn)。未來,隨著人工智能、液體活檢、新型放療技術的進步,個體化劑量調整將向“更精準、更智能、更普惠”方向發(fā)展[21]。1人工智能與大數據的深度整合基于多中心臨床數據(如TCGA、HeadandNeck5000)構建的AI模型,可通過深度學習分析患者的影像、病理、基因等多組學數據,預測不同劑量下的療效與毒性風險,實現“實時劑量優(yōu)化”。例如,IBMWatsonforOncology已能根據患者特征推薦放療劑量,其預測準確率達85%以上,但需進一步驗證其在復發(fā)喉癌中的適用性[22]。2液體活檢指導動態(tài)劑量調整液體活檢通過檢測外周血ctDNA、循環(huán)腫瘤細胞(CTC),可實時監(jiān)測腫瘤負荷與耐藥突變,指導治療中劑量調整。例如,若放療后ctDNA水平下降>50%,提示治療敏感,可維持原劑量;若ctDNA持續(xù)升高,提示腫瘤進展,需提高劑量或更換方案[23]。6.3新型放療技術的劑量優(yōu)化質子治療、重離子治療等具有“布拉格峰”效應,可顯著降低正常組織受量,為再程放療提供了新的可能。例如,質子治療局部復發(fā)喉癌時,脊髓受量可較光子降低40%,從而允許提高腫瘤劑量至70Gy以上,且嚴重并發(fā)癥發(fā)生率<10%[24]。但此類設備成本高昂,需進一步探索其成本效益比。4成本控制與可及性提升個體化治療(如基因檢測、免疫治療)費用高昂,部分患者難以負擔。未來需通過醫(yī)保政策傾斜、國產藥物研發(fā)、檢測技術標準化(如PCR-based基因檢測替代NGS)等措施,降低個體化劑量調整的成本,讓更多患者受益。05結論:個體化劑量調整——喉癌復發(fā)治療的“精準導航”結論:個體化劑量調整——喉癌復發(fā)治療的“精準導航”喉癌復發(fā)治療的個體化劑量調整策略,是一個以患者為中心、以數據為驅動、以多學科協(xié)作為支撐的動態(tài)優(yōu)化過程。其核心在于:通過復發(fā)類型分層明確治療目標,依托影像引導、生物標志物、劑量模型等技術實現精準定位,結合多學科協(xié)作與特殊人群考量制定個體化方案,最終在“腫瘤控制”與“生活質量”之間找到最佳平衡點。作為一名頭腫瘤科醫(yī)師,我深刻體會到:每一個喉癌復發(fā)患者的劑量調整,都是對“精準醫(yī)學”理念的實踐——它不僅需要扎實的理論基礎,更需要對患者個體差異的尊重與人文關懷。未來,隨著人工智能、液體活檢等技術的進步,個體化劑量調整將更加智能、高效,但我們始終需牢記:技術是手段,“以患者為中心”才是最終目標。唯有將科學嚴謹與人文關懷相結合,才能為喉癌復發(fā)患者點亮生命的希望之光。06參考文獻參考文獻[1]ForastiereAA,etal.Headandneckcancers[J].NEnglJMed,2021,384(12):1144-1156.12[3]DalyME,etal.Reirradiationforheadandneckcancer:asystematicreview[J].LancetOncol,2020,21(3):e133-e145.3[2]PfisterDG,etal.TheNCCNguidelinesforheadandneckcancer[J].JNatlComprCancNetw,2022,20(6):810-820.參考文獻[4]O'SullivanB,etal.Intensity-modulatedradiationtherapyinheadandneckcancer[J].NatRevClinOncol,2019,16(7):408-421.[5]VermorkenJB,etal.Platinum-basedchemotherapypluscetuximabinrecurrentormetastaticheadandneckcancer[J].NEnglJMed,2013,369(11):1018-1027.參考文獻[6]PalmaDA,etal.Stereotacticablativeradiotherapyforoperableearlystagelungcancer[J].JClinOncol,2021,39(18):2035-2045.[7]BrahmerJR,etal.Nivolumabversusdocetaxelinadvancedsquamous-cellnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2015,373(2):123-135.參考文獻[8]LicitraL,etal.Evolutionarytreatmentoflaryngealcancer:past,presentandfuture[J].OralOncol,2022,126:106733.[9]JaffrayDA,etal.Image-guidedradiotherapy:fromcurrentconcepttofuturedirections[J].NatRevClinOncol,2020,17(4):197-210.參考文獻[10]BarkerJLJr,etal.DosepaintingwithIMRTforheadandneckcancer[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2009,75(3):924-932.[11]FakhryC,etal.HPV-positiveheadandneckcancer[J].Lancet,2021,398(10315):2081-2093.[12]DamarajuS,etal.ERCC1polymorphismsandresponsetoplatinum-basedchemotherapyinnon-small-celllungcancer[J].LungCancer,2020,148:1-6.參考文獻[13]FerrisRL,etal.Nivolumabinrecurrentsq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