圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用策略演講人CONTENTS圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用策略圍手術(shù)期免疫抑制劑使用的理論基礎(chǔ)圍手術(shù)期免疫抑制劑使用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與決策圍手術(shù)期免疫抑制劑的具體使用策略特殊人群的圍手術(shù)期免疫抑制劑管理并發(fā)癥的預(yù)防與處理目錄01圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用策略圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用策略引言圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用是現(xiàn)代外科與內(nèi)科交叉領(lǐng)域的重要課題，其核心目標(biāo)在于平衡“免疫抑制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)”與“基礎(chǔ)疾病控制需求”。無論是器官移植受者預(yù)防排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病患者控制疾病活動(dòng)，還是腫瘤患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后的圍手術(shù)期管理，免疫抑制劑的使用策略直接影響手術(shù)安全性、術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。在臨床實(shí)踐中，免疫抑制劑的調(diào)整需兼顧患者個(gè)體差異、手術(shù)類型、藥物特性及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，任何不當(dāng)決策都可能導(dǎo)致感染、排斥反應(yīng)、疾病復(fù)發(fā)等嚴(yán)重后果。本文將從理論基礎(chǔ)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、具體策略、特殊人群管理及并發(fā)癥防治五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用原則與臨床實(shí)踐，旨在為臨床工作者提供兼具科學(xué)性與實(shí)用性的參考框架。02圍手術(shù)期免疫抑制劑使用的理論基礎(chǔ)1免疫抑制的生理病理基礎(chǔ)圍手術(shù)期機(jī)體處于“應(yīng)激-炎癥-免疫”網(wǎng)絡(luò)紊亂狀態(tài)：手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)組織損傷，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），激活固有免疫（如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）及適應(yīng)性免疫（T細(xì)胞、B細(xì)胞），導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；同時(shí)，麻醉藥物、術(shù)中出血、體溫波動(dòng)等因素進(jìn)一步抑制免疫功能，形成“免疫抑制與過度炎癥并存”的復(fù)雜狀態(tài)。對于長期使用免疫抑制劑的患者，其外周血T細(xì)胞數(shù)量、NK細(xì)胞活性及抗體產(chǎn)生能力已處于較低水平，圍手術(shù)期疊加手術(shù)應(yīng)激，可能引發(fā)“免疫崩潰”，顯著增加感染與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2常用免疫抑制劑的作用機(jī)制與分類免疫抑制劑按作用靶點(diǎn)可分為五大類，其機(jī)制與圍手術(shù)期調(diào)整密切相關(guān)：-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）：如環(huán)孢素A、他克莫司，通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶阻斷T細(xì)胞活化信號(hào)（IL-2轉(zhuǎn)錄），是器官移植的基礎(chǔ)用藥。其腎毒性、神經(jīng)毒性及藥物相互作用（如與抗真菌藥聯(lián)用增加血藥濃度）需圍手術(shù)期重點(diǎn)監(jiān)測。-抗代謝類藥物：如硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF），通過抑制嘌呤合成阻礙淋巴細(xì)胞增殖，主要用于預(yù)防排斥反應(yīng)及自身免疫病維持治療。骨髓抑制（白細(xì)胞減少）及胃腸道反應(yīng)是其主要不良反應(yīng)，術(shù)前需評(píng)估血常規(guī)。-生物制劑：如抗CD25單抗（巴利昔單抗）、抗TNF-α制劑（英夫利昔單抗），靶向特定免疫細(xì)胞或炎癥因子。生物制劑的半衰期較長（1-3周），術(shù)前需提前停用以降低感染風(fēng)險(xiǎn)，但需警惕疾病反跳。2常用免疫抑制劑的作用機(jī)制與分類-糖皮質(zhì)激素：如潑尼松、甲潑尼龍，通過抑制NF-κB通路廣泛抑制炎癥因子釋放，兼具免疫抑制與抗炎作用。圍手術(shù)期應(yīng)激性劑量調(diào)整（如術(shù)中“沖擊治療”）需結(jié)合患者基礎(chǔ)用量，避免術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能不全。-mTOR抑制劑：如西羅莫司、依維莫司，抑制mTOR通路阻斷T細(xì)胞增殖，多用于CNIs不耐受的移植患者。其傷口愈合抑制作用（抑制成纖維細(xì)胞增殖）使其在骨科、整形外科手術(shù)中需謹(jǐn)慎使用。3圍手術(shù)期免疫狀態(tài)的特殊性手術(shù)創(chuàng)傷對免疫系統(tǒng)的抑制具有“雙相性”：術(shù)后早期（1-3天）以過度炎癥為主（IL-6、TNF-α升高），隨后進(jìn)入“免疫抑制期”（7-14天），表現(xiàn)為T細(xì)胞凋亡增加、NK細(xì)胞活性下降、巨噬細(xì)胞功能抑制。對于免疫抑制劑使用者，這種抑制可能被進(jìn)一步放大：例如，MMF可抑制中性粒細(xì)胞趨化，CNIs促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖但抑制Th1細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體對病原體的清除能力下降。此外，麻醉藥物（如異丙酚）可直接抑制T細(xì)胞增殖，阿片類藥物通過μ受體抑制NK細(xì)胞活性，進(jìn)一步加重圍手術(shù)期免疫抑制。03圍手術(shù)期免疫抑制劑使用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與決策1患者基礎(chǔ)疾病與免疫抑制劑使用史1.1器官移植受者器官移植患者是圍手術(shù)期免疫抑制劑管理的核心人群，其決策需圍繞“排斥反應(yīng)預(yù)防”與“感染風(fēng)險(xiǎn)控制”平衡：-腎移植：術(shù)后3-6個(gè)月內(nèi)為急性排斥高危期，CNIs+MMF+激素三聯(lián)方案不可隨意中斷；若需行非移植手術(shù)（如腎結(jié)石手術(shù)），他克莫司血藥濃度需維持在目標(biāo)谷濃度（如5-10ng/mL），避免術(shù)中低血壓導(dǎo)致藥物分布改變。-肝移植：膽道、血管并發(fā)癥手術(shù)時(shí)，需警惕他克莫司的肝毒性，術(shù)前需評(píng)估肝功能（Child-Pugh分級(jí)），必要時(shí)換用西羅莫司（無肝毒性）。-心臟移植：術(shù)前需評(píng)估心肌活檢結(jié)果（是否有排斥反應(yīng)跡象），術(shù)中需維持足夠激素劑量，避免腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致循環(huán)不穩(wěn)定。1患者基礎(chǔ)疾病與免疫抑制劑使用史1.2自身免疫性疾病患者1系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病（IBD）等患者，圍手術(shù)期需關(guān)注“疾病活動(dòng)度”與“藥物不良反應(yīng)”：2-SLE：若術(shù)前SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）≥6，需先控制疾病活動(dòng)（激素沖擊或加用環(huán)磷酰胺）再手術(shù)；長期使用激素者需術(shù)中“應(yīng)激劑量”（如氫化可的松100mg靜脈滴注），術(shù)后逐漸減量。3-RA：使用TNF-α抑制劑者，術(shù)前需停用4-5個(gè)半衰期（如英夫利昔單抗停用4-6周），避免術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加；若疾病活動(dòng)，可臨時(shí)改用短效激素控制。4-IBD：合并克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎者，若術(shù)前CDAI或UCDAI>150，需先使用生物制劑（如阿達(dá)木單抗）誘導(dǎo)緩解，術(shù)后3-6個(gè)月內(nèi)重啟生物制劑以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。1患者基礎(chǔ)疾病與免疫抑制劑使用史1.3腫瘤免疫治療患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs，如PD-1/PD-L1抑制劑）治療后的圍手術(shù)期管理是近年熱點(diǎn)，其核心在于“免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的預(yù)防與手術(shù)時(shí)機(jī)選擇”：-irAEs高危人群：術(shù)前存在irAEs（如免疫相關(guān)性肺炎、甲狀腺功能減退）者，需先控制至≤1級(jí)（CTCAE分級(jí)）再手術(shù)；-手術(shù)時(shí)機(jī)：末次ICIs給藥與手術(shù)間隔建議≥4周（避免T細(xì)胞過度活化導(dǎo)致傷口愈合不良）；-術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：若術(shù)后需重啟ICIs，建議切口愈合后（通常4-6周）開始，避免過早激活免疫反應(yīng)影響傷口愈合。32142手術(shù)類型與風(fēng)險(xiǎn)分層手術(shù)創(chuàng)傷程度是免疫抑制劑調(diào)整的關(guān)鍵依據(jù)，按風(fēng)險(xiǎn)可分為三類：-低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（淺表手術(shù)、內(nèi)鏡操作、疝修補(bǔ)術(shù)）：免疫抑制劑無需調(diào)整，但需加強(qiáng)術(shù)后感染監(jiān)測（如體溫、血常規(guī)）；-中風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（腹部手術(shù)、胸科手術(shù)、骨科內(nèi)固定術(shù)）：需術(shù)前3-5天調(diào)整CNIs劑量（減量20%-30%），避免術(shù)中低血壓導(dǎo)致腎灌注不足；MMF可術(shù)前1天停用，術(shù)后腸道功能恢復(fù)后再重啟（減少胃腸道并發(fā)癥）；-高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（器官移植二次手術(shù)、心臟手術(shù)、復(fù)雜腫瘤根治術(shù)）：需多學(xué)科會(huì)診（外科、免疫科、麻醉科），制定個(gè)體化方案：如心臟移植患者行冠狀動(dòng)脈搭橋時(shí)，需將CNIs更換為西羅莫司（減少血管內(nèi)膜增生），術(shù)中使用體外循環(huán)，監(jiān)測他克莫司血藥濃度（目標(biāo)谷濃度8-12ng/mL）。3合并癥與藥物相互作用3.1感染風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑使用者術(shù)前需完善感染篩查：-病毒感染：巨細(xì)胞病毒（CMV）-IgG/IgM、EBV-DNA、乙肝病毒（HBV-DNA/HBsAg）；若HBV-DNA>200IU/mL，需先抗病毒治療（恩替卡韋）再手術(shù)；-細(xì)菌感染：肺部感染（胸片/CT）、尿路感染（尿常規(guī)+培養(yǎng)）；若存在活動(dòng)性感染，需先控制感染再手術(shù)；-真菌感染：長期使用廣譜抗生素或激素者，需檢測G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)，必要時(shí)預(yù)防性使用抗真菌藥（如氟康唑）。3合并癥與藥物相互作用3.2藥物相互作用免疫抑制劑與多種藥物存在相互作用，需重點(diǎn)關(guān)注：-CNIs與抗真菌藥：氟康唑、伏立康唑抑制CYP3A4酶，增加他克莫司血藥濃度（可升高3-5倍），需將他克莫司劑量減至1/3，監(jiān)測血藥濃度每日1次，直至穩(wěn)定；-MMF與抗生素：環(huán)丙沙星抑制MMF的腸肝循環(huán)，降低其生物利用度，需增加MMF劑量（如1.5gbid）；-激素與NSAIDs：長期使用激素者聯(lián)用NSAIDs增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，需預(yù)防性使用PPI（如奧美拉唑）。04圍手術(shù)期免疫抑制劑的具體使用策略1術(shù)前策略：評(píng)估與調(diào)整1.1術(shù)前評(píng)估-免疫抑制劑使用史：記錄藥物種類、劑量、使用時(shí)間、血藥濃度（如CNIs）、不良反應(yīng)史（如他克莫司神經(jīng)毒性）；-器官功能評(píng)估：肝功能（Child-Pugh分級(jí)）、腎功能（eGFR）、骨髓功能（血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞）；-基礎(chǔ)疾病活動(dòng)度：SLEDAI（SLE）、DAS28（RA）、CDAI（IBD）、irAEs分級(jí)（腫瘤患者）；-手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：ASA分級(jí)（美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)）、手術(shù)時(shí)長、預(yù)計(jì)出血量、是否需要輸血。1術(shù)前策略：評(píng)估與調(diào)整1.2藥物調(diào)整原則-CNIs：-低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：維持原劑量，術(shù)前1天檢測血藥濃度；-中高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：術(shù)前3-5天減量20%-30%，術(shù)中監(jiān)測血壓，避免腎灌注不足；-肝功能不全者：換用西羅莫司（無肝毒性），起始劑量0.5mg/d。-MMF/硫唑嘌呤：-中高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：術(shù)前1天停用，術(shù)后腸道功能恢復(fù)（肛門排氣后）重啟，起始劑量減半（如MMF0.5gbid）；-骨髓抑制（WBC<3×10?/L）：術(shù)前3天停用，術(shù)后監(jiān)測血常規(guī)，恢復(fù)至WBC>4×10?/L后重啟。-生物制劑：1術(shù)前策略：評(píng)估與調(diào)整1.2藥物調(diào)整原則-抗TNF-α抑制劑：術(shù)前4-6周停用（半衰期長，避免感染風(fēng)險(xiǎn)）；-抗CD25單抗：術(shù)前24-48小時(shí)使用（用于預(yù)防急性排斥，無需提前停用）。-激素：-長期使用（>1個(gè)月，潑尼松>10mg/d）：術(shù)中“應(yīng)激劑量”（氫化可的松100mgiv，術(shù)后每8小時(shí)50mg，術(shù)后3天逐漸減量至術(shù)前劑量）；-短期使用（<1個(gè)月）：無需調(diào)整，維持原劑量。2術(shù)中策略：監(jiān)測與保護(hù)2.1麻醉與免疫抑制的相互作用-麻醉藥物選擇：避免使用可抑制免疫細(xì)胞的藥物（如氯胺酮抑制T細(xì)胞增殖），優(yōu)先選擇七氟醚、異丙酚（對免疫功能影響較?。?；-術(shù)中監(jiān)測：CNIs使用者需監(jiān)測血壓（維持MAP>65mmHg，避免腎灌注不足）、中心靜脈壓（CVP，指導(dǎo)液體管理）；西羅莫司使用者需監(jiān)測血糖（升高血糖風(fēng)險(xiǎn)）。2術(shù)中策略：監(jiān)測與保護(hù)2.2輸血與免疫調(diào)節(jié)-紅細(xì)胞輸注：避免輸注儲(chǔ)存>7天的紅細(xì)胞（含大量DAMPs，激活免疫細(xì)胞），必要時(shí)輸注新鮮紅細(xì)胞（<7天）；01-血小板輸注：免疫抑制劑使用者血小板<50×10?/L時(shí)需輸注，避免術(shù)中出血；02-免疫球蛋白：低免疫球蛋白血癥（IgG<5g/L）者，術(shù)中輸注靜脈免疫球蛋白（IVIG）0.4g/kg，增強(qiáng)抗感染能力。033術(shù)后策略：重啟與監(jiān)測3.1藥物重啟時(shí)機(jī)-低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：術(shù)后24小時(shí)內(nèi)重啟原劑量免疫抑制劑（如CNIs、激素）；-中風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：術(shù)后48-72小時(shí)重啟（如MMF腸道功能恢復(fù)后），CNIs劑量較術(shù)前減量10%，術(shù)后1周內(nèi)恢復(fù)原劑量；-高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：術(shù)后5-7天重啟（如ICU患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后），CNIs起始劑量為術(shù)前的60%，根據(jù)血藥濃度調(diào)整（他克莫司目標(biāo)谷濃度5-8ng/mL）。3術(shù)后策略：重啟與監(jiān)測3.2監(jiān)測指標(biāo)壹-免疫抑制劑濃度：CNIs術(shù)后前3天每日監(jiān)測1次，穩(wěn)定后每周1次；西羅莫司每周監(jiān)測1次（目標(biāo)谷濃度5-10ng/mL）；肆-藥物不良反應(yīng)：監(jiān)測肝功能（CNIs肝毒性）、腎功能（CNIs腎毒性）、骨髓抑制（MMF、硫唑嘌呤）、血糖（西羅莫司升高血糖）。叁-排斥反應(yīng)指標(biāo)：移植患者術(shù)后監(jiān)測肌酐（腎移植）、膽紅素（肝移植）、射血分?jǐn)?shù)（心臟移植），異常時(shí)完善活檢（腎移植穿刺活檢、肝移植活檢）；貳-感染指標(biāo)：術(shù)后每日監(jiān)測體溫、血常規(guī)、CRP、PCT，懷疑感染時(shí)完善病原學(xué)檢查（血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G試驗(yàn)）；05特殊人群的圍手術(shù)期免疫抑制劑管理1老年患者老年患者（>65歲）常合并肝腎功能減退、多病共存，免疫抑制劑調(diào)整需遵循“減量、監(jiān)測、個(gè)體化”原則：-激素：避免長期大劑量使用，術(shù)后應(yīng)激劑量維持時(shí)間縮短至2天（預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能不全）；-CNIs：起始劑量減至青年人的70%-80%，eGFR<30mL/min時(shí)換用西羅莫司；-監(jiān)測：每周監(jiān)測血藥濃度、肝腎功能，避免藥物蓄積。2兒童患者-激素：避免長期使用（影響生長發(fā)育），術(shù)后3個(gè)月內(nèi)逐漸減至5mg/d隔日使用；兒童患者處于生長發(fā)育期，免疫抑制劑選擇需兼顧“生長發(fā)育影響”與“長期療效”：-CNIs：他克莫司首選（比環(huán)孢素A腎毒性小），目標(biāo)谷濃度較成人高（兒童腎移植10-15ng/mL）；-生物制劑：TNF-α抑制劑可用于兒童RA、IBD，但需監(jiān)測生長遲緩（每年測量身高、體重）。3妊娠期與哺乳期患者妊娠期免疫抑制劑管理需兼顧“母體安全”與“胎兒健康”，哺乳期需考慮藥物分泌對嬰兒的影響：-妊娠期：-CNIs：他克莫司安全性優(yōu)于環(huán)孢素A（胎盤轉(zhuǎn)移率低），目標(biāo)谷濃度維持在5-8ng/mL；-MMF：致畸風(fēng)險(xiǎn)高（唇腭裂），妊娠前3個(gè)月需停用，換用硫唑嘌呤；-激素：妊娠期可安全使用，但需控制劑量（潑尼松<15mg/d）避免胎兒腎上腺抑制。-哺乳期：-他克莫司：分泌至乳汁量少（哺乳嬰兒劑量<母體劑量的1%），可繼續(xù)哺乳；3妊娠期與哺乳期患者-MMF：分泌至乳汁，哺乳期需停用；-激素：潑尼松<20mg/d時(shí)，哺乳安全（乳汁中濃度低）。4合并感染的患者免疫抑制劑合并感染時(shí)，需“先控制感染，再調(diào)整免疫抑制劑”：-細(xì)菌感染：根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗生素，MMF/硫唑嘌呤可繼續(xù)使用（無骨髓抑制時(shí)）；-病毒感染：CMV感染（pp65陽性/CMV-DNA>10?copies/mL），需暫時(shí)停用MMF，使用更昔洛韋（5mg/kgbid，2周）；HBVDNA陽性者，需同時(shí)使用恩替卡韋（0.5mg/d）；-真菌感染：曲霉菌感染（GM試驗(yàn)陽性），需停用CNIs，使用伏立康司（6mg/kgqd），感染控制后再重啟CNIs（減量50%）。06并發(fā)癥的預(yù)防與處理1感染并發(fā)癥1.1預(yù)防措施-術(shù)前預(yù)防：疫苗接種（如流感疫苗、肺炎球菌疫苗，術(shù)前2周接種）；1-術(shù)中預(yù)防：嚴(yán)格無菌操作，避免術(shù)中低體溫（維持體溫>36℃）；2-術(shù)后預(yù)防：高?；颊撸ㄈ玳L期使用激素、中性粒細(xì)胞<1×10?/L）預(yù)防性使用抗生素（如頭孢呋辛1.5givq8h，24-48小時(shí)）。31感染并發(fā)癥1.2處理原則-早期識(shí)別：術(shù)后發(fā)熱（T>38.5℃）、WBC>12×10?/L或<4×10?/L、CRP>100mg/L，需立即完善病原學(xué)檢查；01-經(jīng)驗(yàn)性治療：懷疑細(xì)菌感染時(shí)，使用廣譜抗生素（如哌拉西林他唑巴坦）；懷疑真菌感染時(shí)，使用伏立康唑；02-免疫抑制劑調(diào)整：感染未控制時(shí)，暫時(shí)停用MMF/硫唑嘌呤，CNIs減量50%（他克莫司目標(biāo)谷濃度3-5ng/mL），感染控制后再逐漸恢復(fù)。032排斥反應(yīng)并發(fā)癥2.1急性排斥反應(yīng)-診斷：移植患者術(shù)后出現(xiàn)肌酐升高（腎移植）、膽紅素升高（肝移植）、射血分?jǐn)?shù)下降（心臟移植），需完善活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）；-治療：激素沖擊（甲潑尼龍500mgivqd×3天），無效時(shí)使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG，1.5mg/kgqd×5天）；-免疫抑制劑調(diào)整：沖擊治療后，CNIs劑量較術(shù)前增加20%（他克莫司目標(biāo)谷濃度10-15ng/mL）。2排斥反應(yīng)并發(fā)癥2.2慢性排斥反應(yīng)21-診斷：術(shù)后6個(gè)月后出現(xiàn)的移腎功能逐漸減退（腎移植）、膽管消失綜合征（肝移植），活檢可見血管內(nèi)膜增生；-預(yù)防：定期監(jiān)測血藥濃度，避免藥物濃度過低；控制高血壓、高血脂（慢性排斥危險(xiǎn)因素）。-治療：換用mTOR抑制劑（西羅莫司），聯(lián)合MMF，避免長期使用高劑量CNIs；33藥物不良反應(yīng)3.1CNIs不良反應(yīng)-腎毒性：術(shù)后eGFR