第21章抗腫瘤藥

腫瘤的基本概念抗腫瘤藥的概述抗腫瘤藥的分類嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶等微管抗嘌呤藥：巰嘌呤抗葉酸藥：甲氨喋呤抗嘧啶藥：氟尿嘧啶DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷

直接破壞DNA的藥物：與DNA交叉連接：如烷化劑，DNA損傷,阻礙修復(fù)：博來霉素抑制微管功能的藥物：長春堿類，紫杉醇類嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等

（一）按作用機制分類1.干擾DNA合成的藥物：①抗嘧啶代謝類抗腫瘤藥物，如氟脲嘧啶；②抗嘌呤代謝類抗腫瘤藥物，如6-巰基嘌呤；③抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，如甲氨蝶呤。2.直接作用于DNA的藥物：①烷化劑類抗腫瘤藥物，如環(huán)磷酰胺；②博來霉素類抗腫瘤藥物；③金屬鉑配合物類抗腫瘤藥物，如順鉑。3.作用于RNA合成的藥物：如干擾RNA合成的藥物放線菌素D。4.干擾微血管蛋白質(zhì)合成的藥物：①抑制微管蛋白聚合的抗腫瘤藥物，如秋水仙堿；②抑制微管蛋白解聚的抗腫瘤藥物，如紫杉醇；③影響蛋白質(zhì)合成的抗腫瘤藥物，如三尖杉酯堿。5.基于腫瘤信號傳導(dǎo)分子為靶點的藥物：①作用于DNA拓樸異構(gòu)酶的抗腫瘤藥物，如喜樹堿；②蛋白酪氨酸激酶抑制劑，如甲磺酸伊馬替尼；③蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米；④核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。6.表觀遺傳學(xué)類抗腫瘤藥物：①組蛋白去已酰化酶抑制劑，如辛二酰苯胺異羥肟酸、丙戊酸、苯丁酸乙酯、曲古抑菌素A等；②DNA甲基化酶抑制劑，如5-阿扎胞苷、地西他濱、肼屈嗪等。（二）按藥物來源、結(jié)構(gòu)和類型分類1.烷化劑：是最早用于治療腫瘤的細胞毒性藥物，至今已發(fā)展成多種類型的烷化劑。①氮芥類，如環(huán)磷酰胺等；②乙撐亞胺類，如塞替哌等；③甲基磺酸酯類，如白消安等。2.抗代謝藥物：①嘧啶類，如氟脲嘧啶等；②嘌呤類，如巰嘌呤等；③葉酸類，如甲氨蝶呤等。3.天然產(chǎn)物：①多肽類抗生素，如博萊霉素等；②醌類抗生素，如阿霉素等；③植物有效成分，如紫杉醇等。4.金屬配合物：如順鉑等。5.激素類：①雌雄激素類，如已烯雌酚等；②抗雄激素，如氟他胺等；③抗雌激素，如他莫昔芬等；④促黃體激素激動劑，如亮丙瑞林等；⑤芳香酶抑制劑，如氨魯米特等。6.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：如干擾素等。7.其它藥物：如丙亞胺等。d第二節(jié)干擾DNA合成的抗腫瘤藥物①抗嘧啶代謝類抗腫瘤藥物，如氟脲嘧啶；②抗嘌呤代謝類抗腫瘤藥物，如6-巰基嘌呤；③抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，如甲氨蝶呤。

抗腫瘤藥物阻斷DNA合成酶的示意圖

（MTX:甲氨蝶呤；6-MP:6-巰嘌呤；5-FU:5-氟脲嘧啶；HU:羥基脲；6-TG:6-硫鳥嘌呤；Ara-C:阿糖胞苷）抗代謝藥物

AntimetabolicAgents

嘧啶拮抗劑氟尿嘧啶

鹽酸阿糖胞苷嘌呤拮抗劑巰嘌呤葉酸拮抗劑甲氨蝶呤代謝拮抗:就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成了偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細胞的生長。氟脲嘧啶

Fluorouracil(5-FU)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮作用機制

合成

其他藥物鹽酸阿糖胞苷

CytarabineHydrochloride1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽

-D-葡萄糖(～36%)D-葡萄糖開鏈結(jié)構(gòu)(微量)

-D-葡萄糖(～64%)作用機制

鹽酸阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），發(fā)揮抗癌作用

Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。吉西他濱（gemcitabine）4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-2-基]嘧啶-2-酮其他藥物

巰嘌呤

Mercaptopurine6-MP

6-嘌呤硫醇一水合物作用機制巰嘌呤在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?/p>

6-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸）抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA

的合成其他藥物

甲氨蝶呤

MethotrexateMTX

L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸作用機制甲氨碟呤幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,因而抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細胞的生長甲氨碟呤對胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，抑制核酸的代謝合成第三節(jié)直接作用于DNA的抗腫瘤藥①烷化劑類抗腫瘤藥物，如環(huán)磷酰胺；②博來霉素類抗腫瘤藥物；③金屬鉑配合物類抗腫瘤藥物，如順鉑。④作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的抗腫瘤藥（即第四節(jié)）⑤三尖杉酯堿類抗腫瘤藥（即第五節(jié)第三部分）⑥作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抗腫瘤藥（即第六節(jié)的第一部分）一、生物烷化劑

概述:定義，作用機制及缺陷等

分類：氮芥類-----------鹽酸氮芥，環(huán)磷酰胺

乙撐亞胺類------------塞替派

亞硝基脲類------------卡莫司汀甲磺酸酯及多元醇類----白消安

生物烷化劑:這類藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進行親電反應(yīng)共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。氮芥類------鹽酸氮芥N－甲基－N－（2－氯乙基）－2－氯乙胺鹽酸鹽作用機制

作用機制作用機制結(jié)構(gòu)修飾脂選肪擇氮性芥差屬，強毒烷性化大劑

降低氮上的電子云密度氧氮芥

苯丁酸氮芥

美法侖

氮芥類似物磷酸雌莫司汀環(huán)磷酰胺P-[N，N-雙（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物代謝

合成乙撐亞胺類------塞替派Thiotepa1,1′,1″-硫次膦基三氮丙啶

代謝亞硝基脲類------卡莫司汀

1，3-雙（β-氯乙基）-1-亞硝基脲

作用機制合成

構(gòu)效關(guān)系

含兩個β-氯乙基的基團，具有較強的親脂性，對腦瘤的治療效果好其中一個β-氯乙基被其他基團取代，親脂性下降，抗腦瘤的活性降低，但擴大了抗瘤譜。如洛莫司汀，司莫司汀引入糖載體可改變其理化性質(zhì)，提高對一些器官的親和力，提高藥物的選擇性。如鏈佐星，氯尿霉素甲磺酸酯及多元醇類------白消安Busulfan1，4-丁二醇二甲磺酸酯

作用機制作用機制其他類似藥物

二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇

去水衛(wèi)矛醇衍生物

二、博來霉素三、金屬鉑類化合物------順鉑Cisplatin

(Z)-二氨二氯鉑

作用機制

奧沙利鉑（oxaliplatin）[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N'][乙二酸(2-)-O,O']合鉑

金屬鉑配合物類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系四、作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的抗腫瘤藥

多柔比星Doxorubicin作用機制

蒽醌類抗生素主要通過作用于DNA，而達到抗腫瘤目的。結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中，每6個堿基對嵌入

2個蒽醌環(huán)。蒽醌環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。

構(gòu)

效

關(guān)

系A(chǔ)環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對保持其活性至關(guān)重要C-13的羰基和C-9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵作用C-9和C-7位的手性不能改變，否則將失去活性若9，10引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽醌與DNA親和力下降，而活性喪失。鹽酸米托蒽醌

MitoxantroneHydrochloride

1，4-二羥基-5，8-雙[[2-（2-羥乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮二鹽酸鹽

放線菌素D五、三尖杉酯堿（harringtonine）粗榧堿[3(S)]4-甲基-2-羥基-2-[3-(羥基-3-甲基丁基)]-丁二酸酯六、作用于DNA拓樸異構(gòu)酶Ⅰ的抗腫瘤藥

10-羥基喜樹堿

構(gòu)效關(guān)系羥基、乙基、乙?；〈鸁o活性取代有活性乙基取代活性最大藥效必需基團開環(huán)無活性β-型、?；?、-H、-Cl取代均無活性芐基、烯丙基、炔丙基取代均有活性被還原無活性

被氧化活性降低A環(huán)上小基團取代有活性；大基團取代活性降低其他藥物第四節(jié)抗有絲分裂的抗腫瘤藥①抑制微管蛋白聚合的抗腫瘤藥物，如秋水仙堿；②抑制微管蛋白解聚的抗腫瘤藥物，如紫杉醇；一、抑制微管蛋白聚合的抗腫瘤藥物

1.在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的抗腫瘤藥物N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺秋水仙堿（colchicine）鬼臼毒素鬼臼毒素是較強的微管抑制劑，抑制細胞的分裂。而teniposide是表鬼臼毒與糖形成的苷類，這些苷類對微管無抑制作用，而是通過作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ而發(fā)揮活性的。2.在微管蛋白上有兩個結(jié)合點的抗腫瘤藥物

硫酸長春堿VinblastineSulfate作用機制長春堿類抗腫瘤藥物均能與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管的解聚，使紡錘體不能形成，細胞停止于分裂中期，從而阻止癌細胞分裂繁殖。

VLB和VCR也作用于細胞膜，干擾細胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，使蛋白質(zhì)的合成受抑制；還可通過抑制RNA聚合酶的活力而抑制RNA的合成，將細胞殺滅于G1期。其他藥物長春堿類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系二、抑制微管蛋白解聚的抗腫瘤