2025EBMT建議：MDS的臨床基因組分析為allo-HCT提供信息精準診療的基因組學新視角目錄第一章第二章第三章MDS概述與移植背景關(guān)鍵基因組檢測技術(shù)基因組風險分層模型目錄第四章第五章第六章移植前風險評估應(yīng)用治療決策優(yōu)化策略臨床實踐建議與展望MDS概述與移植背景1.骨髓增生異常綜合征定義及分型骨髓增生異常腫瘤/綜合征（MDS）是一組克隆性造血干細胞疾病，以無效造血、外周血細胞減少及高風險轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病（AML）為特征，病理機制涉及造血干細胞基因突變累積。疾病本質(zhì)基于形態(tài)學、細胞遺傳學和分子特征，MDS分為單系/多系發(fā)育異常型、伴環(huán)形鐵粒幼細胞型、伴原始細胞增多型等亞類，其中伴TP53突變或復(fù)雜核型者預(yù)后極差。WHO分型新版分類納入基因定義亞型（如DDX41胚系突變相關(guān)MDS、VEXAS綜合征相關(guān)MDS），強調(diào)分子特征對疾病異質(zhì)性的解釋作用。分子分型進展治愈性手段異基因造血干細胞移植（allo-HCT）通過清除突變克隆并重建供者造血，是唯一可能治愈MDS的方法，尤其適用于中高?；颊?。生存獲益證據(jù)生物分配模型顯示，符合移植條件的患者接受allo-HCT后，總生存期顯著優(yōu)于單純支持治療或去甲基化藥物等非移植療法。多維影響因素移植療效受疾病風險（如IPSS-M評分）、患者共病指數(shù)（如HCT-CI評分）及技術(shù)細節(jié)（如供者匹配度、預(yù)處理方案）共同影響。適應(yīng)癥動態(tài)評估需結(jié)合基因組特征（如TP53突變等位基因狀態(tài)）動態(tài)調(diào)整移植時機，避免過早干預(yù)或延誤治療窗口。allo-HCT在MDS治療中的地位預(yù)后分層工具分子國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS-M）整合基因突變（如TP53、SF3B1、ASXL1等），較傳統(tǒng)IPSS-R更精準預(yù)測生存及白血病轉(zhuǎn)化風險，指導(dǎo)移植決策。特定突變（如IDH1/2、FLT3）可能提示對靶向藥物的敏感性，移植前橋接治療需結(jié)合基因組結(jié)果優(yōu)化方案。移植前突變譜可作為微小殘留?。∕RD）監(jiān)測標志物，早期預(yù)測復(fù)發(fā)并指導(dǎo)干預(yù)（如供者淋巴細胞輸注）。靶向治療依據(jù)移植后監(jiān)測價值基因組分析的必要性關(guān)鍵基因組檢測技術(shù)2.兼顧技術(shù)可行性Panel設(shè)計應(yīng)平衡檢測深度（≥500×）、成本效益及臨床報告周期（≤14天），優(yōu)先選擇經(jīng)過臨床驗證的商業(yè)化或定制化Panel。覆蓋關(guān)鍵預(yù)后基因需包含IPSS-M定義的預(yù)后相關(guān)基因（如TP53、ASXL1、RUNX1等），確保對疾病風險分層和移植決策的精準支持。動態(tài)更新機制需定期整合新發(fā)現(xiàn)的MDS驅(qū)動突變（如DDX41、SF3B1），保持與最新分子分類體系（如WHO2025）同步。靶向測序Panel選擇標準01從樣本采集到報告生成的標準化流程是確保數(shù)據(jù)可靠性的核心，需涵蓋以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)：02樣本質(zhì)量控制：骨髓或外周血樣本需滿足腫瘤細胞比例≥20%，避免克隆性造血干擾；采用雙端測序（PE150）降低假陰性率。03生信分析標準化：使用GATK或VarScan2進行變異調(diào)用，設(shè)定等位基因頻率（VAF）≥2%的閾值，并通過IARC/ClinVar數(shù)據(jù)庫注釋臨床意義。04克隆性驗證：對高危突變（如TP53多打擊）需通過Sanger測序或數(shù)字PCR技術(shù)驗證，必要時結(jié)合流式細胞術(shù)評估克隆大小。體細胞突變檢測流程TP53突變分析多打擊狀態(tài)判定：需明確是否為雙等位基因突變（如VAF≥40%或伴隨17p缺失），此類患者移植后復(fù)發(fā)率高達70%，建議優(yōu)先納入強化預(yù)處理方案臨床試驗?？寺討B(tài)監(jiān)測：移植前后通過液態(tài)活檢追蹤TP53突變負荷變化，指導(dǎo)搶先干預(yù)（如供者淋巴細胞輸注）。要點一要點二其他高?；蚪庾xASXL1/RUNX1復(fù)合突變：與移植后總生存率（OS）下降30%相關(guān)，需結(jié)合供者選擇（優(yōu)選HLA全相合同胞）和GVHD預(yù)防策略優(yōu)化。SF3B1單突變：低危組患者可能延遲移植，但需排除共突變（如伴EZH2突變時預(yù)后惡化）。TP53等預(yù)后基因解讀基因組風險分層模型3.分子國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS-M）IPSS-M通過整合基因突變數(shù)據(jù)與臨床參數(shù)，在所有臨床終點（如總生存期、白血病轉(zhuǎn)化風險）上提供比傳統(tǒng)IPSS更精確的風險分層，尤其對中危組患者的鑒別能力顯著提升。精準預(yù)后評估該系統(tǒng)對不同基因突變賦予差異化的預(yù)后權(quán)重，例如TP53多打擊突變具有最高風險評分，而SF3B1突變在環(huán)形鐵粒幼細胞增多亞型中可能提示較好預(yù)后。突變權(quán)重差異IPSS-M評分可明確區(qū)分適合移植的高危患者（如≥4.5分）與可能從保守治療獲益的低?；颊撸ㄈ纭?.5分），為臨床路徑選擇提供客觀依據(jù)。治療決策指導(dǎo)TP53復(fù)合異常TP53突變伴隨復(fù)雜核型或17p缺失形成"多打擊"狀態(tài)，與移植后早期復(fù)發(fā)和極差生存率（中位OS<6個月）強相關(guān)，需考慮強化預(yù)處理或新型維持策略。RAS通路激活NRAS/KRAS突變聯(lián)合FLT3-ITD或CBL突變提示克隆進化風險，移植前需通過深度測序監(jiān)測變異等位基因頻率（VAF）動態(tài)變化。表觀調(diào)控基因共突變ASXL1/EZH2/UTX等表觀遺傳修飾因子共突變導(dǎo)致表觀基因組廣泛失調(diào)，與移植后高復(fù)發(fā)率相關(guān)，可能需表觀遺傳藥物干預(yù)。剪接體-轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同SRSF2/ZRSR2突變聯(lián)合RUNX1或BCOR突變形成獨特分子亞型，移植后生存曲線呈現(xiàn)雙相模式（早期治療相關(guān)死亡率高，晚期復(fù)發(fā)風險持續(xù)）。高危突變組合識別分子疾病軌跡通過連續(xù)監(jiān)測驅(qū)動突變VAF變化，識別克隆擴增拐點（如DNMT3A突變VAF>30%伴新發(fā)ASXL1突變），在進展為繼發(fā)AML前實施移植。治療響應(yīng)評估去甲基化藥物（HMA）治療期間獲得分子緩解（突變清除）的患者移植效果更佳，而原發(fā)耐藥者需盡早轉(zhuǎn)換至移植路徑。供體匹配狀態(tài)在確認高危分子特征后，即使HLA不全相合供體也應(yīng)考慮，尤其當存在TP53多打擊或復(fù)雜核型時延遲移植顯著降低生存獲益。010203移植時機決策依據(jù)移植前風險評估應(yīng)用4.供體-受體突變匹配分析TP53突變檢測：TP53突變狀態(tài)是MDS患者allo-HCT預(yù)后的關(guān)鍵指標，需通過NGS技術(shù)全面評估供體與受體的TP53等位基因狀態(tài)，以預(yù)測移植后克隆演變風險。DDX41突變篩查：針對家族性MDS患者，需優(yōu)先檢測DDX41種系突變，此類患者移植后可能表現(xiàn)出獨特的治療反應(yīng)和并發(fā)癥模式，需制定個體化預(yù)處理方案。VEXAS綜合征相關(guān)基因分析：對男性患者需重點檢測UBA1基因體細胞突變，VEXAS相關(guān)MDS移植前需評估炎癥狀態(tài)對器官功能的潛在影響，調(diào)整免疫抑制策略。IPSS-M評分整合將分子國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS-M）納入移植風險評估，其基因組特征（如SF3B1、ASXL1突變）可精準預(yù)測非復(fù)發(fā)死亡率，優(yōu)于傳統(tǒng)臨床評分。移植后GVHD風險模型結(jié)合HLA-DRB115:01等位基因及IL-10promoter多態(tài)性，構(gòu)建移植后急性GVHD發(fā)生概率的量化模型，提前規(guī)劃預(yù)防性免疫抑制方案。肝竇阻塞綜合征預(yù)警基于GSTM1基因缺失和HSCT-CI評分，識別高危患者并采用低強度預(yù)處理或defibrotide預(yù)防性給藥。心肺功能基因組標記通過GWA研究鑒定的rs1800629（TNF-α基因）等位點可預(yù)測患者對清髓性放療的耐受性，指導(dǎo)肺保護性放療劑量優(yōu)化。移植相關(guān)死亡率預(yù)測復(fù)發(fā)風險量化模型通過移植前ddPCR技術(shù)追蹤DNMT3A、TET2等CHIP相關(guān)突變頻率，建立微小殘留病（MRD）驅(qū)動的復(fù)發(fā)預(yù)警閾值（如≥0.1%VAF）。克隆造血動態(tài)監(jiān)測5-hmC全基因組圖譜可作為表觀遺傳學復(fù)發(fā)標志，與TET2突變狀態(tài)聯(lián)合分析時，預(yù)測準確性提升至AUC0.89。表觀遺傳學標志物PD-L1/PD-L2基因組擴增與CD274甲基化水平共同構(gòu)成免疫檢查點抑制劑響應(yīng)預(yù)測模型，指導(dǎo)移植后維持治療選擇。免疫逃逸基因譜治療決策優(yōu)化策略5.IPSS-M風險評估采用分子國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS-M)整合細胞遺傳學、基因組學及TP53等位基因狀態(tài)，精準區(qū)分高危與低?；颊撸笇?dǎo)移植時機選擇。對于IPSS-M評估為高危的骨髓增生異常腫瘤/綜合征(MDS)患者，應(yīng)盡早考慮異基因造血干細胞移植(allo-HCT)，以改善生存結(jié)局。部分低?；颊呷舭殡S快速進展或特定基因突變（如TP53雙等位基因缺失），可能從早期移植中獲益，需結(jié)合臨床特征綜合判斷。80歲以下患者需評估體能狀態(tài)及合并癥（如心肺功能），80歲以上通常不建議移植，但需結(jié)合生物學年齡而非實際年齡。優(yōu)選年輕、HLA全相合親緣供者，次選全相合非親緣供者(MUD)或半相合供者，基因相容性影響移植成功率及GVHD風險。高?；颊邇?yōu)先移植年齡與共病因素權(quán)衡供者匹配優(yōu)先級低?；颊邆€體化評估移植適應(yīng)癥精準篩選伴原始細胞增多的MDS患者需強化預(yù)處理（如含阿糖胞苷方案）或移植前減細胞治療以降低復(fù)發(fā)風險。疾病負荷與原始細胞比例針對特定器官（心、肺、肝）設(shè)計保護性放療（如mTBI-TOMO技術(shù)），平衡清髓強度與毒性。器官功能保護策略TP53突變患者可能需降低強度預(yù)處理(RIC)以減少非復(fù)發(fā)死亡率，而高危核型患者或需強化方案。基因組特征指導(dǎo)強度根據(jù)患者共病情況（如腎功能不全）調(diào)整化療藥物劑量或選擇非清髓方案，確保治療安全性。合并癥適應(yīng)性調(diào)整預(yù)處理方案調(diào)整依據(jù)移植后維持治療指導(dǎo)分子殘留病(MRD)監(jiān)測：定期通過NGS檢測供者嵌合狀態(tài)及突變清除情況，指導(dǎo)早期干預(yù)（如供者淋巴細胞輸注）。靶向突變維持治療：針對特定基因異常（如IDH1/2突變）使用靶向藥物（如艾伏尼布）預(yù)防復(fù)發(fā)，需平衡GVHD風險。免疫調(diào)節(jié)與支持治療：優(yōu)化免疫抑制劑（如他克莫司）療程，結(jié)合抗感染與營養(yǎng)支持，降低移植后并發(fā)癥發(fā)生率。臨床實踐建議與展望6.要點三分子分層指導(dǎo)移植決策：強調(diào)將IPSS-M評分系統(tǒng)作為移植前風險評估的核心工具，需整合TP53突變狀態(tài)、等位基因負荷及特定分子亞型（如DDX41或VEXAS相關(guān)突變）進行綜合預(yù)后判斷。要點一要點二移植時機精準化：推薦在確診時即啟動移植評估流程，對于高危組患者（IPSS-M評分≥4.5）應(yīng)優(yōu)先考慮早期移植，而中低?；颊咝杞Y(jié)合動態(tài)基因組監(jiān)測結(jié)果調(diào)整干預(yù)窗口。供者選擇優(yōu)化策略：提出基于HLA匹配度聯(lián)合KIR配型的供者篩選標準，同時要求評估供體造血干細胞中是否存在與受者相同的致病變異（如克隆性造血相關(guān)突變）。要點三EBMT2025核心推薦條款移植前微小殘留病監(jiān)測采用NGS技術(shù)追蹤體細胞突變（如SF3B1、RUNX1等）的動態(tài)變化，定義MRD陽性閾值（VAF≥2%），并據(jù)此調(diào)整預(yù)處理方案強度或考慮搶先干預(yù)。建立每周一次的STR-PCR結(jié)合ddPCR定量檢測體系，要求CD34+細胞中供者嵌合率≥95%為早期植入成功標準，同時監(jiān)測TP53突變清除情況。整合轉(zhuǎn)錄組（單細胞RNA-seq）和TCR/BCR庫測序數(shù)據(jù)，構(gòu)建移植后6個月內(nèi)免疫重建軌跡模型，用于預(yù)測GVHD風險及感染易感性。針對移植后新發(fā)突變（如DNMT3A、TET2等CHIP相關(guān)變異），開發(fā)基于機器學習算法的進展預(yù)測模型，建議每3個月進行全外顯子組篩查。移植后嵌合體分析標準化免疫重建多組學評估繼發(fā)克隆演化預(yù)警系統(tǒng)動態(tài)監(jiān)測技術(shù)應(yīng)用路徑靶向預(yù)處理方案開發(fā)：探索針對特定分子亞型（