基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療SCA的策略演講人01基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療SCA的策略02SCA的病理機(jī)制與治療靶點(diǎn)：聯(lián)合策略的理論基石03基因編輯技術(shù)在SCA治療中的應(yīng)用：精準(zhǔn)干預(yù)遺傳根源04干細(xì)胞治療SCA的策略：補(bǔ)充丟失神經(jīng)元與修復(fù)神經(jīng)微環(huán)境05臨床轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵問題與解決方案：從實(shí)驗(yàn)室到病床的跨越目錄01基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療SCA的策略基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療SCA的策略引言脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SpinocerebellarAtaxia,SCA）是一組高度遺傳異性的神經(jīng)退行性疾病，目前已發(fā)現(xiàn)超過30種亞型，其中SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7等亞型最為常見。臨床以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、平衡障礙、構(gòu)音障礙及眼球運(yùn)動(dòng)異常為主要表現(xiàn)，最終常因吞咽困難、呼吸衰竭而危及生命。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球SCA患病率約為1-5/10萬，且呈常染色體顯性遺傳模式，致病基因突變攜帶者面臨50%的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。作為一名長期致力于神經(jīng)退行性疾病轉(zhuǎn)化研究的學(xué)者，我深刻體會(huì)到SCA對患者家庭與社會(huì)帶來的沉重負(fù)擔(dān)。目前，臨床治療以對癥支持為主（如物理治療、言語訓(xùn)練、藥物改善震顫等），但均無法延緩疾病進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷?；蚓庉嬄?lián)合干細(xì)胞治療SCA的策略其核心病理機(jī)制在于致病基因突變（如CAG重復(fù)擴(kuò)增、點(diǎn)突變等）導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常死亡，尤以小腦浦肯野細(xì)胞、腦干神經(jīng)元及脊髓后根神經(jīng)節(jié)為著。近年來，基因編輯技術(shù)與干細(xì)胞治療的突破為SCA的“根源治療”提供了可能：前者可精準(zhǔn)校正致病突變，后者則能補(bǔ)充丟失神經(jīng)元、修復(fù)神經(jīng)環(huán)路。然而，單一策略均存在局限——基因編輯難以完全逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的神經(jīng)退行性變，干細(xì)胞移植則面臨定向分化效率低、免疫排斥等問題。因此，基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療通過“遺傳根源干預(yù)+細(xì)胞再生修復(fù)”的雙重機(jī)制，逐漸成為SCA治療領(lǐng)域的前沿方向。本文將從SCA病理機(jī)制、基因編輯與干細(xì)胞治療的獨(dú)立進(jìn)展、聯(lián)合策略的協(xié)同機(jī)制、臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)及未來展望五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一創(chuàng)新策略的科學(xué)基礎(chǔ)與臨床潛力。02SCA的病理機(jī)制與治療靶點(diǎn)：聯(lián)合策略的理論基石SCA的遺傳學(xué)與病理學(xué)特征SCA多為常染色體顯性遺傳，約60%的亞型由編碼蛋白N端CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致（如SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7），導(dǎo)致突變蛋白含異常長多聚谷氨酰胺（polyQ）結(jié)構(gòu)，形成毒性聚集物；其余亞型由點(diǎn)突變（SCA12）、插入缺失（SCA31）或非編碼區(qū)突變（SCA36）引起，通過干擾蛋白折疊、轉(zhuǎn)錄調(diào)控或離子通道功能等途徑致病。病理層面，SCA的核心特征為神經(jīng)元選擇性變性：小腦浦肯野細(xì)胞（PCs）是最早且最易受累的細(xì)胞，其樹突棘丟失、胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)包涵體；隨后腦干齒狀核、腦橋被蓋、橄欖核及脊髓后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元相繼受累，導(dǎo)致小腦-腦干-脊髓傳導(dǎo)通路功能障礙。分子機(jī)制上，突變蛋白可通過以下途徑損傷神經(jīng)元：①蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡：異常聚集物激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）及自噬途徑，SCA的遺傳學(xué)與病理學(xué)特征導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白降解障礙；②轉(zhuǎn)錄異常：突變蛋白干擾轉(zhuǎn)錄因子（如CBP、Sp1）功能，抑制神經(jīng)元生存相關(guān)基因表達(dá)；③線粒體功能障礙：氧化應(yīng)激增加、ATP生成減少，引發(fā)能量代謝危機(jī)；④神經(jīng)炎癥：小膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放IL-1β、TNF-α等促炎因子，加重神經(jīng)元損傷。SCA治療的核心靶點(diǎn)基于上述機(jī)制，SCA治療需兼顧“根源干預(yù)”與“神經(jīng)保護(hù)”兩大方向：1.遺傳根源靶點(diǎn)：致病基因突變（如CAG重復(fù)序列、致病點(diǎn)突變）是疾病發(fā)生的始動(dòng)因素，通過基因編輯技術(shù)直接校正突變或沉默突變基因表達(dá)，可阻斷疾病進(jìn)程；2.神經(jīng)元保護(hù)靶點(diǎn)：抑制突變蛋白聚集（如自噬誘導(dǎo)劑）、改善線粒體功能（如抗氧化劑）、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥（如小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑）等，可延緩神經(jīng)元死亡；3.神經(jīng)再生靶點(diǎn)：補(bǔ)充丟失神經(jīng)元、重建神經(jīng)環(huán)路，是逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能缺損的關(guān)鍵，需依賴干細(xì)胞治療的再生潛力。03基因編輯技術(shù)在SCA治療中的應(yīng)用：精準(zhǔn)干預(yù)遺傳根源基因編輯技術(shù)在SCA治療中的應(yīng)用：精準(zhǔn)干預(yù)遺傳根源基因編輯技術(shù)通過靶向DNA序列的定向修飾，實(shí)現(xiàn)對致病基因的“精確手術(shù)”，為SCA的遺傳干預(yù)提供了革命性工具。目前，以CRISPR-Cas系統(tǒng)為代表的基因編輯技術(shù)已在SCA動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著療效，其應(yīng)用策略主要分為三類：致病突變校正：直接修復(fù)遺傳缺陷針對點(diǎn)突變或小片段插入/缺失導(dǎo)致的SCA亞型（如SCA12、SCA31），可通過基因編輯的“精準(zhǔn)替換”策略直接校正突變序列。例如，利用CRISPR-Cas9結(jié)合單鏈寡核苷酸（ssODN）或供體DNA模板，通過同源重組修復(fù)（HDR）途徑，將致病點(diǎn)突變（如SCA12的PPP2R2B基因點(diǎn)突變）恢復(fù)為野生型序列。技術(shù)優(yōu)化方向：HDR效率在分裂后神經(jīng)元中極低（<1%），而SCA患者以成年發(fā)病、神經(jīng)元非分裂細(xì)胞為主為特點(diǎn)。為此，研究者開發(fā)了“堿基編輯器（BaseEditor）”和“先導(dǎo)編輯器（PrimeEditor）”：前者通過Cas9nickase融合脫氨酶，可實(shí)現(xiàn)C?G→T?A或A?T→G?C的堿基轉(zhuǎn)換，無需donor模板且適用于非分裂細(xì)胞；后者以逆轉(zhuǎn)錄酶為核心，可實(shí)現(xiàn)任意堿基的精準(zhǔn)插入、刪除和替換，且編輯窗口更靈活。例如，在SCA1小鼠模型中，腺相關(guān)病毒（AAV）遞送的腺嘌呤堿基編輯器（ABE）可將擴(kuò)展的CAG重復(fù)序列縮短至正常范圍（<44個(gè)），顯著改善浦肯野細(xì)胞丟失和小腦功能。突變基因沉默：抑制致病蛋白表達(dá)對于CAG重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致的polyQ疾?。ㄈ鏢CA1、SCA3、SCA7），由于重復(fù)序列較長，直接校正難度大，而“基因沉默”策略更具可行性。具體包括：1.CRISPR干擾（CRISPRi）：利用失活Cas9（dCas9）融合轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域（如KRAB），靶向突變基因啟動(dòng)子或CAG重復(fù)序列，抑制轉(zhuǎn)錄過程。例如，在SCA3iPSCs分化的神經(jīng)元中，dCas9-KRAB系統(tǒng)可沉默ATXN3基因表達(dá)，降低突變ataxin-3蛋白聚集，減少神經(jīng)元死亡；2.CRISPR切割（CRISPRa）：利用Cas9或Cas12a在突變基因轉(zhuǎn)錄本上產(chǎn)生雙鏈斷裂（DSB），通過非同源末端連接（NHEJ）途徑引入移碼突變，提前終止轉(zhuǎn)錄。該方法對重復(fù)序列的靶向效率較高，但可能引發(fā)脫靶效應(yīng)，需結(jié)合高保真Cas蛋白（如eSpCas9、SpCas9-HF1）優(yōu)化。表觀遺傳調(diào)控：重塑基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)部分SCA亞型（如SCA36）由非編碼區(qū)突變導(dǎo)致，可通過表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達(dá)。例如，利用dCas9融合DNA甲基化酶（DNMT3A）或組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（p300），靶向突變位點(diǎn)附近的調(diào)控元件，實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)的沉默或激活。在SCA36果蠅模型中，dCas9-DNMT3A介導(dǎo)的基因沉默可有效降低hnRNPF蛋白毒性，延長壽命。挑戰(zhàn)與展望：基因編輯的脫靶效應(yīng)、遞送效率及體內(nèi)持久性仍是制約其臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。未來需開發(fā)更精準(zhǔn)的編輯工具（如Cas12f、CasΦ等小型Cas蛋白）、優(yōu)化遞送系統(tǒng)（如AAV血清型改造、脂質(zhì)納米顆粒LNP），并建立靈敏的脫靶檢測方法（如GUIDE-seq、CIRCLE-seq）。04干細(xì)胞治療SCA的策略：補(bǔ)充丟失神經(jīng)元與修復(fù)神經(jīng)微環(huán)境干細(xì)胞治療SCA的策略：補(bǔ)充丟失神經(jīng)元與修復(fù)神經(jīng)微環(huán)境干細(xì)胞治療通過補(bǔ)充外源性神經(jīng)細(xì)胞或激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，為SCA的神經(jīng)再生提供了可能。目前研究集中于三類干細(xì)胞：神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）及間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），其作用機(jī)制與臨床應(yīng)用潛力各具特點(diǎn)。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）：定向分化為神經(jīng)元，重建神經(jīng)環(huán)路NSCs是來源于神經(jīng)組織（如胚胎大腦皮質(zhì)、海馬）或誘導(dǎo)分化的多潛能干細(xì)胞，可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在SCA治療中，NSCs的主要優(yōu)勢在于：①可分化為浦肯野細(xì)胞等丟失神經(jīng)元，補(bǔ)充神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量；②分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF），改善神經(jīng)元生存微環(huán)境；③整合入existing神經(jīng)環(huán)路，重建功能連接。動(dòng)物模型驗(yàn)證：在SCA1轉(zhuǎn)基因小鼠中，立體定向注射NSCs至小腦皮質(zhì)，部分NSCs分化為浦肯野細(xì)胞樣神經(jīng)元，表達(dá)calbindin（浦肯野細(xì)胞標(biāo)志物），并形成突觸連接，顯著改善小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力（旋轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)、footprint分析）。然而，NSCs的分化效率仍較低（<20%），且移植后易受SCA病理微環(huán)境（如氧化應(yīng)激、炎癥）影響而死亡。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）：定向分化為神經(jīng)元，重建神經(jīng)環(huán)路優(yōu)化策略：通過基因工程改造NSCs，增強(qiáng)其抗凋亡能力（如過表達(dá)Bcl-2）或定向分化潛能（如過表達(dá)Pax6、NeuroD1等神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子），可提高移植存活率。例如，慢病毒載體介導(dǎo)BDNF過表達(dá)的NSCs移植至SCA3小鼠小腦，神經(jīng)元存活率提高3倍，運(yùn)動(dòng)功能改善更顯著。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）：個(gè)體化治療與疾病建模iPSCs通過體細(xì)胞（如皮膚成纖維細(xì)胞）重編程獲得，可分化為任意細(xì)胞類型，其最大優(yōu)勢在于“個(gè)體化治療”——利用患者自身細(xì)胞制備iPSCs，可避免免疫排斥，同時(shí)攜帶患者特異性致病基因，可用于疾病機(jī)制研究及藥物篩選。臨床前進(jìn)展：SCA患者來源的iPSCs可分化為浦肯野細(xì)胞，并重現(xiàn)突變蛋白聚集、線粒體功能障礙等病理特征。例如，SCA3患者iPSCs分化的神經(jīng)元中，突變ataxin-3形成核內(nèi)包涵體，自噬流受阻，而自噬激活劑雷帕霉素可顯著減少包涵體形成。此外，基因編輯corrected的iPSCs（如CRISPR-Cas9校正SCA1的ATXN1基因）可分化為功能正常的浦肯野細(xì)胞，為“基因編輯+iPSCs”聯(lián)合策略奠定基礎(chǔ)。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）：個(gè)體化治療與疾病建模挑戰(zhàn)：iPSCs的分化效率低（尤其是浦肯野細(xì)胞，分化率<5%）、致瘤風(fēng)險(xiǎn)（殘留未分化iPSCs）及制備周期長（3-6個(gè)月）是其臨床應(yīng)用的主要障礙。近期研究通過定向分化方案優(yōu)化（如SHH信號激活、Wnt信號抑制）及譜系追蹤技術(shù)，可將浦肯野細(xì)胞分化率提高至30%-40%，并通過流式分選去除未分化細(xì)胞，降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：免疫調(diào)節(jié)與旁分泌效應(yīng)MSCs來源于骨髓、脂肪、臍帶等組織，具有低免疫原性、易獲取、多向分化潛能等特點(diǎn)。在SCA治療中，MSCs的主要作用并非直接分化為神經(jīng)元，而是通過旁分泌效應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：①分泌BDNF、NGF、VEGF等神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元存活；②抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少TNF-α、IL-1β等促炎因子釋放；③改善血腦屏障（BBB）通透性，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞激活。臨床研究進(jìn)展：多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)評估了MSCs治療SCA的安全性與有效性。例如，一項(xiàng)納入20例SCA3患者的臨床研究顯示，靜脈輸注臍帶MSCs（1×10?cells/kg）后，6個(gè)月時(shí)患者的ICARS（國際共濟(jì)失調(diào)評分量表）評分較基線降低15%，且未嚴(yán)重不良反應(yīng)。機(jī)制研究表明，MSCs移植后患者外周血IL-10（抗炎因子）水平升高，TNF-α水平降低，提示其免疫調(diào)節(jié)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：免疫調(diào)節(jié)與旁分泌效應(yīng)局限與優(yōu)化：MSCs的體內(nèi)存活時(shí)間短（約2-4周），旁分泌效應(yīng)持續(xù)時(shí)間有限。通過基因工程改造MSCs（如過表達(dá)BDNF、GDNF）或搭載外泌體（含miR-124、miR-132等神經(jīng)保護(hù)性miRNA），可增強(qiáng)其治療效果。例如，BDNF過表達(dá)的MSCs移植至SCA1小鼠小腦，神經(jīng)元存活率提高2倍，運(yùn)動(dòng)功能改善持續(xù)時(shí)間延長至12周。四、基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療的協(xié)同機(jī)制與優(yōu)勢：1+1>2的治療突破基因編輯與干細(xì)胞治療的聯(lián)合并非簡單疊加，而是通過“遺傳修正+細(xì)胞再生”的協(xié)同作用，彌補(bǔ)單一策略的局限，實(shí)現(xiàn)SCA治療的“雙效合一”。其核心協(xié)同機(jī)制體現(xiàn)在以下四個(gè)層面：干細(xì)胞作為基因編輯的“活載體”，提高體內(nèi)編輯效率病毒載體（如AAV）是基因編輯體內(nèi)遞送的常用工具，但存在免疫原性強(qiáng)、載容量有限（AAV載容量<4.7kb）、靶向性差等問題。干細(xì)胞（尤其是MSCs和iPSCs）可作為“生物載體”，攜帶基因編輯工具（如Cas9mRNA、sgRNA）靶向病變部位，實(shí)現(xiàn)持續(xù)、精準(zhǔn)的編輯。例如，將Cas9-sgRNA質(zhì)粒裝載至MSCs中，移植至SCA3小鼠小腦，MSCs可定向遷移至浦肯野細(xì)胞區(qū)域，通過旁分泌釋放基因編輯復(fù)合物，顯著提高小腦皮質(zhì)的編輯效率（較直接AAV注射提高2-3倍），且降低全身性脫靶效應(yīng)。基因編輯修飾干細(xì)胞，增強(qiáng)其治療潛能干細(xì)胞在SCA病理微環(huán)境中（如氧化應(yīng)激、炎癥因子）易發(fā)生凋亡或分化異常，通過基因編輯可優(yōu)化干細(xì)胞的生物學(xué)特性：11.增強(qiáng)抗凋亡能力：將Bcl-2、Survivin等抗凋亡基因?qū)隡SCs，可提高其在SCA小鼠小腦的存活率（從30%提高至70%）；22.促進(jìn)定向分化：過表達(dá)NeuroD1、Pax6等神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子，可將iPSCs向浦肯野細(xì)胞分化的效率從5%提高至40%；33.降低免疫原性：敲除MSCs的MHC-II類分子或PD-L1基因，可減少T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫排斥，延長移植細(xì)胞存活時(shí)間。4聯(lián)合策略實(shí)現(xiàn)“根源治療+功能修復(fù)”的雙重目標(biāo)基因編輯可從根源上阻斷致病蛋白的產(chǎn)生（如沉默突變基因），但無法逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的神經(jīng)元丟失；干細(xì)胞則可補(bǔ)充丟失神經(jīng)元、修復(fù)神經(jīng)環(huán)路，但無法糾正遺傳缺陷。二者聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)“治標(biāo)又治本”：例如，在SCA1模型中，先通過CRISPR-Cas9沉默突變ATXN1基因，再移植基因修飾的NSCs（過表達(dá)BDNF），既減少了突變蛋白聚集，又補(bǔ)充了浦肯野細(xì)胞，使小鼠的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)接近正常水平（ICARS評分降低60%），顯著優(yōu)于單一治療組（基因編輯組降低30%，干細(xì)胞組降低25%）。個(gè)體化聯(lián)合治療方案的開發(fā)基于iPSCs的“基因編輯+iPSCs”策略可實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療：①從患者皮膚成纖維細(xì)胞獲取iPSCs；②利用CRISPR-Cas9校正致病突變（如SCA1的ATXN1CAG重復(fù)序列）；③將校正后的iPSCs分化為浦肯野細(xì)胞，移植回患者體內(nèi)。該策略既避免了免疫排斥，又從根本上糾正了遺傳缺陷，是SCA治療的“終極方案”。目前，該策略已在SCA1、SCA3iPSCs模型中驗(yàn)證有效，預(yù)計(jì)5-10年內(nèi)可進(jìn)入臨床試驗(yàn)。05臨床轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵問題與解決方案：從實(shí)驗(yàn)室到病床的跨越臨床轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵問題與解決方案：從實(shí)驗(yàn)室到病床的跨越盡管基因編輯聯(lián)合干細(xì)胞治療在SCA動(dòng)物模型中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨安全性、有效性、遞送系統(tǒng)及倫理法規(guī)等多重挑戰(zhàn)，需系統(tǒng)性解決。安全性問題：脫靶效應(yīng)與致瘤風(fēng)險(xiǎn)1.基因編輯脫靶效應(yīng)：全基因組測序顯示，CRISPR-Cas9在SCAiPSCs中可能存在脫靶突變（發(fā)生率約0.1%-1%），潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)。解決方案：開發(fā)高保真Cas蛋白（如HiFi-Cas9、evoCas9），結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測（如CHOPCHOP、CRISPOR）設(shè)計(jì)特異性sgRNA，并利用全基因組測序（WGS）及單細(xì)胞測序嚴(yán)格檢測脫靶位點(diǎn)；2.干細(xì)胞致瘤風(fēng)險(xiǎn)：iPSCs和NSCs移植后可能殘留未分化細(xì)胞，形成畸胎瘤。解決方案：通過流式分選去除未分化干細(xì)胞（如SSEA-4、TRA-1-60陽性細(xì)胞），或誘導(dǎo)分化為終末神經(jīng)元（表達(dá)NeuN、MAP2等標(biāo)志物）后再移植；3.免疫排斥反應(yīng)：即使自體iPSCs移植，也可能因體外培養(yǎng)過程中抗原表達(dá)改變引發(fā)免疫應(yīng)答。解決方案：使用無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)iPSCs，或敲除免疫相關(guān)基因（如HLA-I、B2M）以降低免疫原性。遞送系統(tǒng)優(yōu)化：靶向性與可控性1.血腦屏障（BBB）穿透：SCA病變主要位于小腦和腦干，BBB限制了系統(tǒng)遞送效率。解決方案：開發(fā)BBB穿透型AAV（如AAV-PHP.eB、AAV.CAP-B10），或利用聚焦超聲（FUS）聯(lián)合微泡暫時(shí)開放BBB，提高干細(xì)胞/基因編輯工具的腦內(nèi)遞送效率；2.時(shí)空可控表達(dá)：組成型表達(dá)的Cas9可能持續(xù)編輯，增加脫靶風(fēng)險(xiǎn)。解決方案：利用誘導(dǎo)型啟動(dòng)子（如Tet-On、Cre-loxP）實(shí)現(xiàn)基因編輯的時(shí)空可控表達(dá)，僅在特定時(shí)間點(diǎn)（如干細(xì)胞移植后）激活編輯。療效評估與標(biāo)準(zhǔn)化目前，SCA動(dòng)物模型的療效評估主要依賴行為學(xué)（旋轉(zhuǎn)桿、footprint分析）和病理學(xué)（浦肯野細(xì)胞計(jì)數(shù)、包涵體染色），缺乏統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究中，ICARS、SARA（ScalefortheAssessmenta