IL-23抑制劑治療銀屑病的優(yōu)化治療策略探討演講人CONTENTSIL-23在銀屑病發(fā)病中的核心作用機制現(xiàn)有IL-23抑制劑的分類與臨床特征IL-23抑制劑治療銀屑病的療效與安全性證據(jù)IL-23抑制劑優(yōu)化治療的核心策略未來研究方向與展望總結(jié)目錄IL-23抑制劑治療銀屑病的優(yōu)化治療策略探討銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性自身免疫性疾病，全球患病率約0.5-3%，其中中重度患者占比約30%，顯著影響患者生活質(zhì)量，并伴隨心血管疾病、代謝綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎等共病風(fēng)險。傳統(tǒng)治療中，甲氨蝶呤、環(huán)孢素等系統(tǒng)藥物療效有限且安全性顧慮較多，生物制劑的出現(xiàn)徹底改變了疾病管理格局。在眾多靶點中，IL-23/Th17軸被證實是銀屑病炎癥的核心通路，IL-23抑制劑通過特異性阻斷IL-23p19亞基，精準干預(yù)疾病上游機制，展現(xiàn)出卓越的療效與良好的安全性。然而，隨著臨床應(yīng)用的深入，如何進一步提升治療應(yīng)答率、優(yōu)化長期療效、實現(xiàn)個體化精準治療，成為當(dāng)前皮膚科領(lǐng)域關(guān)注的核心問題。本文將從IL-23的生物學(xué)機制出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)有藥物特征、臨床證據(jù)，系統(tǒng)探討IL-23抑制劑治療銀屑病的優(yōu)化策略，以期為臨床實踐提供參考。01IL-23在銀屑病發(fā)病中的核心作用機制IL-23/Th17軸的生物學(xué)特性與銀屑病病理生理關(guān)聯(lián)IL-23是一種異源二聚體細胞因子，由p19和p40兩個亞基組成，主要由活化的樹突狀細胞、巨噬細胞等抗原提呈細胞分泌。其通過結(jié)合IL-23受體（IL-23R，由IL-23R和IL-12Rβ1亞基組成）激活下游信號通路，主要磷酸化酪氨酸激酶2（TYK2）和Janus激酶2（JAK2），進一步激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和STAT4，促進Th17細胞分化、增殖及功能維持。此外，IL-23還可直接作用于γδT細胞、固有淋巴細胞3型（ILC3）、角質(zhì)形成細胞等非免疫細胞，誘導(dǎo)其分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等促炎因子，形成炎癥級聯(lián)反應(yīng)。IL-23/Th17軸的生物學(xué)特性與銀屑病病理生理關(guān)聯(lián)在銀屑病皮損中，IL-23表達顯著升高，其通過多重機制驅(qū)動疾病發(fā)生發(fā)展：①促進角質(zhì)形成細胞異常增殖與分化：IL-22通過STAT3信號通路導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞過度增殖，形成銀屑病特征性的Munro微膿腫和角化不全；②誘導(dǎo)中性粒細胞與單核細胞浸潤：IL-17A趨化中性粒細胞至皮膚，釋放彈性蛋白酶等介質(zhì)加重炎癥；③促進血管新生：IL-17A和TNF-α協(xié)同刺激血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）分泌，形成皮損處擴張的血管網(wǎng)；④打破免疫耐受：IL-23維持Th17細胞和記憶T細胞的存活，形成慢性炎癥微環(huán)境。這一系列機制共同構(gòu)成了銀屑病“IL-23驅(qū)動-Th17效應(yīng)”的核心病理模型，也為IL-23抑制劑提供了堅實的理論基礎(chǔ)。IL-23作為治療靶點的獨特優(yōu)勢相較于其他靶點（如TNF-α、IL-17），IL-23抑制劑在銀屑病治療中具有顯著優(yōu)勢：①靶點上游性：IL-23位于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的上游，同時調(diào)控Th17、Tc17、γδT細胞等多類免疫細胞，阻斷IL-23可從源頭抑制炎癥瀑布，理論上具有更廣譜的抗炎效應(yīng)；②療效持久性：IL-23抑制劑通過清除產(chǎn)生IL-23的致病性記憶T細胞（尤其是皮膚駐留記憶T細胞），可實現(xiàn)長期疾病緩解，部分患者停藥后仍能維持應(yīng)答；③安全性優(yōu)勢：IL-23主要參與黏膜免疫和固有免疫，對宿主防御病原體的適應(yīng)性免疫（如抗胞內(nèi)菌感染）影響較小，相較于IL-17抑制劑（增加念珠菌感染風(fēng)險）和TNF-α抑制劑（增加結(jié)核、乙肝再激活風(fēng)險），感染風(fēng)險相對可控；④適用人群廣：對傳統(tǒng)系統(tǒng)治療失敗或合并銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者，IL-23抑制劑仍顯示出良好療效，且不推薦常規(guī)結(jié)核篩查（除非高危因素），簡化了治療前評估流程。02現(xiàn)有IL-23抑制劑的分類與臨床特征按作用靶點與結(jié)構(gòu)分類目前全球已上市的IL-23抑制劑根據(jù)靶點特異性可分為兩類：①IL-23p19亞基特異性抑制劑：直接阻斷IL-23的p19亞基，包括古塞奇尤單抗（guselkumab，靶向p19）、替吉珠單抗（tildrakizumab，靶向p19）、瑞莎珠單抗（risankizumab，靶向p19）；②IL-12/IL-23p40亞基雙重抑制劑：同時阻斷IL-12和IL-23，因IL-12主要參與Th1細胞分化和細胞免疫，該類藥物在銀屑病中療效弱于p19抑制劑，代表藥物為烏司奴單抗（ustekinumab，靶向p40）。按給藥方案與藥代動力學(xué)特征不同IL-23抑制劑的給藥頻率和藥代動力學(xué)特性存在差異，直接影響臨床使用的便利性和依從性：①古塞奇尤單抗：人源化IgG1κ單克隆抗體，半衰期約22天，起始劑量100mg（第0、4周），后續(xù)每8周皮下注射1次，是目前給藥間隔最長的IL-23抑制劑之一；②替吉珠單抗：人源化IgG1κ單克隆抗體，半衰期約20天，起始劑量100mg（第0、4周），后續(xù)每12周皮下注射1次（部分患者可延長至16周）；③瑞莎珠單抗：人源化IgG1κ單克隆抗體，半衰期約31天，起始劑量150mg（第0、4周），后續(xù)每12周皮下注射1次；④烏司奴單抗：人源化IgG1κ單克隆抗體，半衰期約15-32天，起始劑量45mg（體重<100kg）或90mg（體重≥100kg），第4周重復(fù)1次，后續(xù)每12周皮下注射1次。其中，p19抑制劑的半衰期普遍長于p40抑制劑，且與IL-23的結(jié)合親和力更高，因此維持更持久的靶點阻斷效應(yīng)。臨床療效對比：關(guān)鍵臨床試驗與真實世界數(shù)據(jù)多項頭對頭和非頭對頭研究證實，IL-23p19抑制劑在銀屑病皮損清除率和長期緩解方面優(yōu)于IL-17抑制劑和TNF-α抑制劑，且療效隨治療時間延長而提升：-古塞奇尤單抗：VOYAGE1和VOYAGE2研究顯示，治療16周時，PASI75應(yīng)答率分別為81.8%和85.1%，顯著優(yōu)于阿達木單抗（PASI75:49.7%和42.5%）；治療52周時，PASI90應(yīng)答率達73.3%，且67.8%的患者實現(xiàn)PASI100（完全皮損清除）。真實世界研究（如LIBERATE）進一步證實，在臨床實踐中，古塞奇尤單抗的PASI90應(yīng)答率仍可達60%以上，且給藥間隔延長至12周后療效維持穩(wěn)定。臨床療效對比：關(guān)鍵臨床試驗與真實世界數(shù)據(jù)-瑞莎珠單抗：ultIMMa-1和ultIMMa-2研究顯示，治療16周時，PASI75應(yīng)答率分別為77.1%和73.3%，優(yōu)于依那西普（PASI75:49.0%和42.4%）；治療52周時，PASI90應(yīng)答率達75.7%，且68.9%的患者維持PASI100。開放標簽擴展研究（IMPROVE）顯示，長期治療（至120周）后，90.2%的患者仍維持PASI75。-替吉珠單抗：reTHINK研究顯示，治療28周時，PASI75應(yīng)答率為75.1%，優(yōu)于阿達木單抗（PASI75:58.4%）；長期研究（至3年）顯示，65.3%的患者維持PASI90。-烏司奴單抗：ACCEPT研究顯示，治療12周時，PASI75應(yīng)答率為67.5%，優(yōu)于依那西普（PASI75:56.8%），但p19抑制劑的PASI90應(yīng)答率（約50%）顯著高于烏司奴單抗（約30%）。臨床療效對比：關(guān)鍵臨床試驗與真實世界數(shù)據(jù)值得注意的是，不同患者對同一藥物的反應(yīng)存在異質(zhì)性，約10%-15%的患者對IL-23抑制劑原發(fā)性不應(yīng)答（治療16周未達PASI50），部分患者在長期治療中可能出現(xiàn)繼發(fā)性失效（應(yīng)答后皮損復(fù)發(fā)），這為優(yōu)化治療策略提出了挑戰(zhàn)。03IL-23抑制劑治療銀屑病的療效與安全性證據(jù)療效證據(jù)：不同類型銀屑病與治療目標實現(xiàn)IL-23抑制劑不僅對斑塊狀銀屑病療效顯著，對特殊類型銀屑?。ㄈ缒摪捫?、紅皮病型）和銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）也顯示出良好效果：-中重度斑塊狀銀屑?。汉诵闹委熌繕耸菍崿F(xiàn)“皮損清除（PASI100）”和“生活質(zhì)量完全恢復(fù)（DLQI=0）”。研究顯示，治療52周時，p19抑制劑的PASI100應(yīng)答率可達50%-70%，DLQI=0比例達60%-75%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)系統(tǒng)治療。-膿皰型銀屑?。翰±盗醒芯匡@示，古塞奇尤單抗和瑞莎珠單抗治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）的有效率超80%，其中60%患者可完全緩解，且復(fù)發(fā)間隔延長。2022年FDA批準瑞莎珠單抗用于GPP治療，成為首個適應(yīng)癥涵蓋GPP的IL-23抑制劑。療效證據(jù)：不同類型銀屑病與治療目標實現(xiàn)-銀屑病關(guān)節(jié)炎：針對PsA患者，IL-23抑制劑可同時改善關(guān)節(jié)癥狀（ACR20/50/70應(yīng)答率約50%/30%/15%）和皮膚癥狀（PASI75應(yīng)答率約60%），且對X線關(guān)節(jié)進展的延緩作用優(yōu)于傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。此外，IL-23抑制劑在“治療達標（Treat-to-Target,T2T）”策略中具有重要價值：研究顯示，以PASI90/100為治療目標時，IL-23抑制劑達標率顯著高于其他生物制劑，且達標患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低50%以上。安全性證據(jù)：不良反應(yīng)譜與長期管理IL-23抑制劑的安全性總體良好，常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)（發(fā)生率約5%-10%，多為輕中度）、上呼吸道感染（發(fā)生率約10%-15%）和頭痛（發(fā)生率約5%-8%），嚴重不良反應(yīng)（如嚴重感染、惡性腫瘤）發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。需特別關(guān)注以下風(fēng)險：-感染風(fēng)險：雖然IL-23抑制劑增加結(jié)核、乙肝再激活的風(fēng)險低于TNF-α抑制劑，但仍需警惕機會性感染（如隱球菌、曲霉菌）。建議治療前篩查乙肝、結(jié)核（高危人群），對活動性感染者禁用；對潛伏性結(jié)核，需預(yù)防性抗結(jié)核治療后再啟動。-炎癥性腸病（IBD）：部分病例報告顯示，IL-23抑制劑可能誘發(fā)或加重IBD，尤其在已有腸道癥狀的患者中需謹慎評估。研究顯示，約1%-2%的銀屑病患者用藥后出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀，需行腸鏡檢查明確。123安全性證據(jù)：不良反應(yīng)譜與長期管理-超敏反應(yīng)：罕見但嚴重的超敏反應(yīng)（如過敏性休克）發(fā)生率<0.1%，多在首次用藥后2小時內(nèi)發(fā)生，需在具備搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)首次給藥，并觀察至少30分鐘。長期安全性數(shù)據(jù)（>5年）顯示，IL-23抑制劑不增加惡性腫瘤總體風(fēng)險，不影響疫苗接種效果（滅活疫苗可正常接種，減毒活疫苗建議用藥3個月后接種），為長期治療提供了安全保障。04IL-23抑制劑優(yōu)化治療的核心策略個體化治療：基于患者特征的精準用藥個體化治療是優(yōu)化IL-23抑制劑策略的核心，需綜合考慮疾病特征、患者因素、藥物特性等多維度信息：-疾病嚴重度與類型：對中重度斑塊狀銀屑?。≒ASI≥10、BSA≥10%），首選p19抑制劑（古塞奇尤單抗、瑞莎珠單抗），快速實現(xiàn)皮損清除；對膿皰型或紅皮病型銀屑病，優(yōu)先選擇瑞莎珠單抗（GPP適應(yīng)癥）或古塞奇尤單抗（強效起效）；對PsA合并銀屑病患者，需兼顧關(guān)節(jié)和皮膚癥狀，瑞莎珠單抗和古塞奇尤單抗在關(guān)節(jié)改善方面證據(jù)更充分。-患者合并癥與用藥史：合并IBD或IBD病史者，避免使用IL-23抑制劑（可能加重腸道炎癥）；合并糖尿病、肥胖等代謝綜合征患者，優(yōu)先選擇p19抑制劑（研究顯示其改善胰島素敏感性的潛力優(yōu)于其他生物制劑）；有結(jié)核/乙肝高危因素者，優(yōu)先選擇p19抑制劑（無需常規(guī)篩查），或先行預(yù)防性治療；對TNF-α抑制劑或IL-17抑制劑失敗者，p19抑制劑仍有效（PASI75應(yīng)答率約50%-60%）。個體化治療：基于患者特征的精準用藥-患者偏好與依從性：對希望延長給藥間隔、減少注射次數(shù)的患者，選擇古塞奇尤單抗（每8周1次）；對擔(dān)心注射部位疼痛者，可選擇替吉珠單抗（預(yù)充針劑設(shè)計更易操作）；對經(jīng)濟條件有限者，可考慮烏司奴單抗（醫(yī)保覆蓋范圍更廣），但需權(quán)衡療效差異。聯(lián)合治療：提升療效與擴大應(yīng)答人群盡管IL-23抑制劑單藥療效顯著，但部分患者（如皮損廣泛、合并關(guān)節(jié)炎）可能需要聯(lián)合治療以實現(xiàn)更高應(yīng)答率：-與局部治療聯(lián)合：對局限性皮損（如頭皮、掌跖），可聯(lián)合外用維生素D3衍生物或糖皮質(zhì)激素，加速皮損消退，減少全身用藥劑量。-與傳統(tǒng)系統(tǒng)治療聯(lián)合：與甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合可降低抗體產(chǎn)生率（古塞奇尤單抗聯(lián)合MTX時，抗藥抗體發(fā)生率<1%），提升療效；對重度PsA患者，與MTX或來氟米特聯(lián)合可改善關(guān)節(jié)癥狀，減少放射學(xué)進展。-與其他生物制劑聯(lián)合：IL-23抑制劑與IL-17抑制劑聯(lián)合（如古塞奇尤單抗+司庫奇尤單抗）可快速起效（治療1周PASI50應(yīng)答率>80%），但感染風(fēng)險增加（約3%-5%），僅推薦對重癥、難治性患者短期使用（3-6個月后轉(zhuǎn)為單藥）。需注意，聯(lián)合治療需評估風(fēng)險-獲益比，避免不必要的藥物疊加增加不良反應(yīng)風(fēng)險。長期管理：維持治療與停藥策略銀屑病慢性復(fù)發(fā)性特征決定了長期管理的必要性，IL-23抑制劑的長期優(yōu)化策略需聚焦“維持緩解”與“減少復(fù)發(fā)”：-維持治療決策：治療16周時評估應(yīng)答，PASI75及以上者繼續(xù)原劑量維持；PASI50-74者可考慮增加劑量（如古塞奇尤單抗從每8周1次改為每4周1次）或聯(lián)合局部治療；PASI<50者視為原發(fā)性不應(yīng)答，需換藥（如換為IL-17抑制劑或JAK抑制劑）。-停藥與重啟：對達到PASI100且維持≥1年的患者，可嘗試停藥觀察；研究顯示，約40%-50%的患者停藥后6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者可重啟原藥物（多數(shù)患者重新起效快，PASI75應(yīng)答率>80%）；對停藥后快速復(fù)發(fā)（<3個月）或頻繁復(fù)發(fā)（>2次/年）者，建議長期維持治療。長期管理：維持治療與停藥策略-長期監(jiān)測與隨訪：每3-6個月評估皮損、關(guān)節(jié)、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、感染指標；對合并代謝綜合征者，定期監(jiān)測血糖、血脂；對有IBD家族史者，關(guān)注腸道癥狀，必要時行腸鏡篩查。特殊人群治療的優(yōu)化考量兒童、老年人、妊娠期患者等特殊人群的IL-23抑制劑治療需謹慎評估，制定個體化方案：-兒童銀屑?。?2歲及以上中重度兒童患者，古塞奇尤單抗和瑞莎珠單抗已獲FDA批準，劑量按體重調(diào)整（古塞奇尤單抗：體重≤60kg者50mg，>60kg者100mg）；12歲以下兒童數(shù)據(jù)有限，建議僅在傳統(tǒng)治療無效時使用，并密切監(jiān)測生長發(fā)育。-老年患者（≥65歲）：藥代動力學(xué)研究顯示，老年人藥物清除率降低，但無需調(diào)整劑量；需重點關(guān)注合并癥（如心血管疾病、腎功能不全）和多重用藥相互作用，避免與強效CYP450抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用。特殊人群治療的優(yōu)化考量-妊娠期與哺乳期患者：IL-23抑制劑屬于妊娠期C類藥物（動物實驗顯示胎兒風(fēng)險，人類數(shù)據(jù)不足），建議在妊娠前停藥（半衰期約3-4周，需停藥5個半衰期后妊娠）；哺乳期患者，由于藥物可分泌至乳汁，建議暫停哺乳或停藥；對計劃妊娠的女性，需提前與風(fēng)濕科、皮膚科、婦產(chǎn)科共同制定方案，平衡疾病活動與胎兒安全。05未來研究方向與展望未來研究方向與展望盡管IL-23抑制劑已顯著改