PROTACs治療耐藥菌感染策略演講人PROTACs治療耐藥菌感染策略01耐藥菌感染的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)抗生素的“黃昏時代”02總結(jié)與展望：PROTACs——耐藥菌感染的“破局者”03目錄01PROTACs治療耐藥菌感染策略PROTACs治療耐藥菌感染策略作為長期深耕抗感染藥物研發(fā)領(lǐng)域的從業(yè)者，我親歷了耐藥菌從“臨床挑戰(zhàn)”到“全球健康危機”的演變過程。在臨床一線，多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的患者即使使用聯(lián)合療法，仍可能因無藥可用而離世；社區(qū)中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）導(dǎo)致的反復(fù)感染讓兒科醫(yī)生束手無策；畜牧業(yè)中，抗生素濫用催生的“超級細菌”甚至通過食物鏈反噬人類健康——這些場景讓我深刻意識到，傳統(tǒng)抗生素“抑制-殺滅”的單一作用模式，已難以應(yīng)對耐藥菌“道高一尺”的變異速度。而PROTACs（蛋白靶向嵌合體）技術(shù)的出現(xiàn)，為我們打開了“靶向降解-釜底抽薪”的新思路。本文將從耐藥菌的嚴峻現(xiàn)狀出發(fā)，系統(tǒng)闡述PROTACs的作用機制、應(yīng)用策略、核心優(yōu)勢與挑戰(zhàn)，并展望其在抗感染領(lǐng)域的未來潛力，希望能為同行提供有價值的參考。02耐藥菌感染的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)抗生素的“黃昏時代”耐藥菌的全球威脅：從“醫(yī)療問題”到“生存危機”世界衛(wèi)生組織（WHO）已將耐藥菌列為“全球十大健康威脅”之一，數(shù)據(jù)顯示，每年全球約127萬人直接死于耐藥菌感染，若不采取行動，2050年這一數(shù)字可能超過1000萬，超過癌癥致死人數(shù)。在臨床實踐中，耐藥菌的“耐藥譜”正在以驚人的速度擴張：從最初對青霉素、四環(huán)素等單一抗生素耐藥，發(fā)展到對碳青霉烯類、糖肽類等“最后防線”抗生素的多重耐藥（MDR），甚至泛耐藥（XDR）和全耐藥（PDR）。例如，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）導(dǎo)致的血流感染病死率高達50%，而耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）的出現(xiàn)，意味著人類幾乎無藥可用。傳統(tǒng)抗生素的“作用局限”：耐藥性的必然邏輯傳統(tǒng)抗生素的作用機制主要集中在“抑制”細菌生命活動的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如抑制細胞壁合成（如青霉素類）、干擾蛋白質(zhì)合成（如四環(huán)素類）、阻礙核酸代謝（如喹諾酮類）等。然而，這種“占位式”抑制模式天然存在兩大缺陷：其一，細菌通過基因突變（如靶點修飾、酶失活）或水平基因轉(zhuǎn)移（如獲得耐藥質(zhì)粒）即可輕松“繞過”抑制，例如MRSA通過mecA基因編碼PBP2a，使青霉素類無法結(jié)合細胞壁合成靶點；其二，抗生素的“廣譜性”在殺滅病原菌的同時，破壞了人體共生菌群的平衡，進一步加劇耐藥菌的定植與傳播。新抗生素研發(fā)的“困境”：投入與產(chǎn)出的失衡面對耐藥菌的威脅，新抗生素的研發(fā)卻陷入“雙軌困境”：一方面，新型抗生素靶點的發(fā)現(xiàn)難度越來越大，現(xiàn)有靶點（如DNA旋轉(zhuǎn)酶、核糖體）已被深度開發(fā)，而新靶點（如細菌III型分泌系統(tǒng)）往往存在“成藥性差”的問題；另一方面，抗生素研發(fā)周期長（10-15年）、成本高（超10億美元）、回報率低（因限制使用導(dǎo)致銷售額有限），導(dǎo)致全球制藥巨頭紛紛縮減抗生素研發(fā)管線，2022年全球在研新抗生素數(shù)量不足200個，遠低于腫瘤藥物的3000余個。這種“需求迫切”與“研發(fā)乏力”的矛盾，迫使我們必須跳出傳統(tǒng)思維，尋找全新的抗感染策略。二、PROTACs技術(shù)的作用機制：從“抑制”到“降解”的范式革命PROTACs的基本原理：天然的“蛋白清除器”PROTACs是一類雙功能小分子，由三部分組成：靶蛋白結(jié)合配體、E3連接酶結(jié)合配體、以及連接兩者的linker。其作用機制可概括為“招募-泛素化-降解”三步曲：首先，PROTACs的一端結(jié)合目標致病蛋白（如細菌的耐藥酶、毒力因子），另一端招募E3泛素連接酶；隨后，E3連接酶在目標蛋白上催化泛素分子鏈的組裝；最后，泛素化的目標蛋白被蛋白酶體識別并降解，從而從源頭上消除致病蛋白的功能。與傳統(tǒng)抑制劑相比，PROTACs的核心優(yōu)勢在于“事件驅(qū)動”（event-driven）而非“占位驅(qū)動”（occupancy-driven）：抑制劑需要持續(xù)占據(jù)靶點活性位點才能發(fā)揮作用，而PROTACs通過一次性催化降解目標蛋白，即可產(chǎn)生“持續(xù)性效應(yīng)”，即使靶蛋白重新表達，也會再次被降解；此外，PROTACs靶向的是蛋白的“表面結(jié)構(gòu)域”而非“活性口袋”，這一特性使其能夠靶向傳統(tǒng)抑制劑無法成藥的“無口袋蛋白”（如scaffoldingproteins），極大地拓展了藥物靶點的范圍。PROTACs的基本原理：天然的“蛋白清除器”（二）PROTACs在抗感染領(lǐng)域的獨特優(yōu)勢：破解耐藥性的“金鑰匙”針對耐藥菌的“生存智慧”，PROTACs展現(xiàn)出三大顛覆性優(yōu)勢：1.克服靶點修飾耐藥：傳統(tǒng)耐藥菌常通過突變靶蛋白（如DNA促旋酶的gyrA基因突變）降低抗生素親和力，而PROTACs降解的是整個靶蛋白，無論靶點如何突變，只要蛋白結(jié)構(gòu)未被完全破壞，仍可被有效降解。例如，針對喹諾酮類耐藥的gyrA突變型金黃色葡萄球菌，PROTACs可降解突變型DNA促旋酶，恢復(fù)細菌對核酸代謝的敏感性。2.降低選擇性壓力：傳統(tǒng)抗生素通過抑制細菌生存必需靶點發(fā)揮作用，長期使用會篩選出“靶點過表達”或“代謝旁路激活”的耐藥菌株；而PROTACs可靶向非必需的“毒力因子”或“耐藥酶”，在清除病原菌的同時，減少對細菌生存的選擇性壓力，延緩耐藥產(chǎn)生。例如，靶向金黃色葡萄球菌的agr系統(tǒng)毒力因子，通過降解其調(diào)控蛋白RNAIII，可削弱細菌的毒素分泌和生物膜形成能力，而不直接殺死細菌，從而降低耐藥風(fēng)險。PROTACs的基本原理：天然的“蛋白清除器”3.克服外排泵介導(dǎo)的耐藥：耐藥菌通過外排泵（如MexAB-OprM系統(tǒng)）將抗生素泵出細胞，降低胞內(nèi)藥物濃度。而PROTACs分子量較大（通常>700Da），不易被外排泵識別；同時，其“催化降解”特性僅需少量分子即可實現(xiàn)大量靶蛋白清除，進一步降低了對外排泵的敏感性。三、PROTACs治療耐藥菌感染的應(yīng)用策略：從“理論”到“實踐”的路徑設(shè)計靶點選擇：聚焦“高價值”致病蛋白PROTACs的療效取決于靶點的“可成藥性”與“致病性”。在耐藥菌感染中，理想的靶點應(yīng)滿足以下條件：①在病原菌中高度保守，減少宿主同源蛋白的脫靶風(fēng)險；②參與細菌的生存、耐藥或毒力調(diào)控，降解后可產(chǎn)生顯著表型效應(yīng)；③具有明確的蛋白結(jié)構(gòu)，便于設(shè)計高親和力結(jié)合配體。目前，研究熱點主要集中在以下三類靶點：靶點選擇：聚焦“高價值”致病蛋白耐藥酶類：直接瓦解細菌的“耐藥盾牌”耐藥酶是細菌對抗生素的主要“武器”，如β-內(nèi)酰胺酶（水解β-內(nèi)酰胺類抗生素）、氨基糖苷修飾酶（修飾氨基糖苷類抗生素）、碳青霉烯酶（水解碳青霉烯類抗生素）等。針對這些酶設(shè)計PROTACs，可使其失活，從而“復(fù)活”傳統(tǒng)抗生素。例如，針對NDM-1（新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，可水解幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素）的PROTACs，通過連接NDM-1抑制劑與E3連接酶配體，可降解NDM-1，使亞胺培南等碳青霉烯類抗生素重新對克雷伯菌有效。靶點選擇：聚焦“高價值”致病蛋白細胞壁合成關(guān)鍵蛋白：破壞細菌的“生存骨架”細胞壁合成是細菌特有的代謝途徑，也是傳統(tǒng)抗生素的重要靶點（如青霉素結(jié)合蛋白，PBPs）。PROTACs可靶向降解PBPs或其調(diào)控蛋白（如MurA，催化肽聚糖合成的第一步反應(yīng)），導(dǎo)致細胞壁合成障礙，細菌裂亡。例如，針對金黃色葡萄球菌的PBP2a（MRSA的耐藥靶點），PROTACs可結(jié)合PBP2a的變構(gòu)位點并招募E3連接酶，降解PBP2a后，恢復(fù)青霉素類對MRSA的殺菌活性。靶點選擇：聚焦“高價值”致病蛋白毒力因子：削弱細菌的“攻擊能力”毒力因子是細菌致病的關(guān)鍵，如金黃色葡萄球菌的α-毒素、銅綠假單胞菌的外毒素A、肺炎鏈球菌的莢膜多糖等。與傳統(tǒng)“殺菌”抗生素不同，PROTACs通過降解毒力因子，可使細菌“失去毒性”但“仍然存活”，這種“抗毒力策略”能顯著降低選擇性壓力，延緩耐藥產(chǎn)生。例如，靶向銅綠假單胞菌ExoU毒素（導(dǎo)致組織壞死的關(guān)鍵因子）的PROTACs，可降解ExoU，減輕感染引起的肺部損傷，同時聯(lián)合低劑量抗生素清除細菌，減少耐藥風(fēng)險。分子設(shè)計：平衡“活性”與“成藥性”的精細調(diào)控PROTACs的分子設(shè)計是決定其療效的核心環(huán)節(jié)，需重點優(yōu)化以下參數(shù)：分子設(shè)計：平衡“活性”與“成藥性”的精細調(diào)控靶點配體與E3連接酶配體的選擇靶點配體需具有高親和力（Kd<100nM）與選擇性，避免結(jié)合宿主蛋白；E3連接酶配體需在細菌中高豐度表達（如大腸桿菌的ClpXP、Lon蛋白酶，金黃色葡萄球菌的FtsH蛋白酶等）。目前，已報道的細菌E3連接酶配體主要包括肽類（如針對Lon蛋白酶的肽序列）、小分子（如靶向ClpXP的腺苷類似物）等，但其細胞滲透性和穩(wěn)定性仍需優(yōu)化。分子設(shè)計：平衡“活性”與“成藥性”的精細調(diào)控Linker的優(yōu)化：決定PROTACs的“構(gòu)象靈活性”Linker是連接靶點配體與E3連接酶配體的“橋梁”，其長度、親疏水性、剛性等直接影響PROTACs與靶蛋白和E3連接酶的結(jié)合效率。研究表明，Linker長度通常為10-20個原子，親水Linker（如PEG鏈）可提高PROTACs的水溶性，疏水Linker（如烷基鏈）可增強細胞膜滲透性。例如，針對MRSA的PBP2aPROTACs，通過優(yōu)化Linker長度（15個原子），其降解活性提升10倍，且對哺乳細胞的毒性降低50%。分子設(shè)計：平衡“活性”與“成藥性”的精細調(diào)控分子量與細胞滲透性的平衡PROTACs的分子量通常為700-1000Da，較大的分子量可能導(dǎo)致細胞滲透性降低。為解決這一問題，可采用“前藥策略”：將PROTACs修飾為親脂性前體（如酯類），進入細胞后被細菌或宿主的酯酶水解，釋放活性PROTACs；或開發(fā)“細胞穿透肽”（CPP）修飾的PROTACs，增強其跨膜能力。例如，將抗銅綠假單胞菌ExoU的PROTACs與TAT-CPP（HIV-1Tat蛋白的細胞穿透肽）偶聯(lián)，其在細菌內(nèi)的濃度提升3倍，降解效率顯著提高。遞送系統(tǒng)：突破“生物屏障”的關(guān)鍵瓶頸細菌感染常定位于特定組織（如肺部、泌尿道、傷口），PROTACs需克服“生理屏障”與“細菌屏障”才能到達作用部位。目前，遞送系統(tǒng)的研究主要集中在以下方向：遞送系統(tǒng)：突破“生物屏障”的關(guān)鍵瓶頸組織靶向遞送：提高感染部位的藥物濃度利用感染組織的微環(huán)境特征（如酸性pH、過表達酶），設(shè)計智能響應(yīng)型遞送系統(tǒng)。例如，pH敏感脂質(zhì)體在感染組織的酸性環(huán)境（pH6.5-6.8）中釋放PROTACs，減少對正常組織的損傷；酶響應(yīng)型水凝膠（如基質(zhì)金屬蛋白酶響應(yīng)水凝膠）在感染部位被特異性酶降解，實現(xiàn)PROTACs的局部緩釋。例如，針對MRSA肺部感染的PROTACs脂質(zhì)體，通過霧化吸入給藥，其在肺部的藥物濃度是靜脈給藥的5倍，且全身毒性顯著降低。遞送系統(tǒng)：突破“生物屏障”的關(guān)鍵瓶頸細菌靶向遞送：實現(xiàn)“精準打擊”利用細菌表面的特異性受體（如鐵載體、外膜蛋白），設(shè)計細菌靶向的PROTACs遞送系統(tǒng)。例如，將PROTACs與大腸桿菌的鐵載體（如enterobactin）偶聯(lián)，通過鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細菌胞內(nèi)，提高PROTACs的胞內(nèi)濃度；或利用噬菌體展示技術(shù)篩選與細菌表面蛋白高親和性的肽段，將其修飾到PROTACs表面，實現(xiàn)細菌特異性結(jié)合。例如，針對鮑曼不動桿菌的OmpA蛋白靶向PROTACs，其在細菌表面的結(jié)合效率是普通PROTACs的8倍，降解活性顯著提升。遞送系統(tǒng)：突破“生物屏障”的關(guān)鍵瓶頸聯(lián)合遞送：協(xié)同增強抗菌效果將PROTACs與傳統(tǒng)抗生素或抗菌肽聯(lián)合遞送，通過“降解靶點+抑制靶點”的雙重作用，克服耐藥性。例如，將靶向NDM-1的PROTACs與亞胺培南包封在同一納米粒中，PROTACs降解NDM-1后，亞胺培南可恢復(fù)對細菌的殺傷活性，二者協(xié)同作用使耐藥菌的清除率提升60%。四、PROTACs治療耐藥菌感染的挑戰(zhàn)與應(yīng)對：從“實驗室”到“病床邊”的跨越細菌E3連接酶的“局限性”：配體開發(fā)與功能驗證的難題與真核細胞（數(shù)百種E3連接酶）不同，細菌的E3連接酶數(shù)量有限（如大腸桿菌僅6種），且部分E3連接酶（如Lon蛋白酶）參與細菌應(yīng)激反應(yīng)，過度激活可能導(dǎo)致細菌毒力增強。此外，細菌E3連接酶配體的親和力普遍較低（Kd>1μM），難以形成穩(wěn)定的“PROTACs-靶蛋白-E3連接酶”三元復(fù)合物。針對這些問題，可通過以下策略解決：①利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)（如X射線晶體學(xué)、冷凍電鏡）解析E3連接酶與配體的結(jié)合界面，理性設(shè)計高親和力配體；②開發(fā)“人工E3連接酶”，通過定向進化改造細菌內(nèi)源E3連接酶，增強其與PROTACs的結(jié)合能力；③探索非E3連接酶依賴的降解途徑，如利用細菌的Clp蛋白酶或Lon蛋白酶的直接識別機制設(shè)計PROTACs。脫靶效應(yīng)與宿主毒性：選擇性優(yōu)化的“生死線”PROTACs的分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，可能結(jié)合宿主同源蛋白，導(dǎo)致脫靶降解。例如，靶向細菌DNA促旋酶的PROTACs，若與真核細胞的拓撲異構(gòu)酶II結(jié)合，可能引發(fā)宿主細胞DNA損傷，導(dǎo)致骨髓抑制等毒性。為提高選擇性，需采用“雙篩選”策略：在細菌中篩選高活性PROTACs，同時通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)（如親和層析-質(zhì)譜）檢測宿主蛋白的結(jié)合情況，優(yōu)化配體與Linker，減少脫靶效應(yīng)。此外，利用細菌與宿主蛋白的“結(jié)構(gòu)差異”（如靶蛋白的表面氨基酸序列、空間構(gòu)象），設(shè)計“細菌特異性”PROTACs，也是降低宿主毒性的有效途徑。脫靶效應(yīng)與宿主毒性：選擇性優(yōu)化的“生死線”（三）藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)（PK/PD）的復(fù)雜性：傳統(tǒng)模型的“失靈”傳統(tǒng)抗生素的PK/PD參數(shù)（如AUC/MIC、Cmax/MIC）難以直接適用于PROTACs，因其作用機制是“催化降解”而非“濃度依賴抑制”。PROTACs的療效取決于“靶蛋白降解率”（Dmax）、“降解持續(xù)時間”（Duration）和“靶蛋白再合成速率”（Resynthesisrate），而非單純的藥物濃度。為建立PROTACs特有的PK/PD模型，需采用“時間依賴降解”動力學(xué)模型，通過動態(tài)監(jiān)測感染組織中靶蛋白的降解水平、細菌載量的變化，優(yōu)化給藥方案（如給藥間隔、劑量）。例如，針對金黃色葡萄球菌的PBP2aPROTACs，研究發(fā)現(xiàn)每24小時給藥一次即可維持靶蛋白降解率>80%，而傳統(tǒng)抗生素需每8小時給藥一次，這為PROTACs的臨床給藥提供了重要參考。耐藥性的新風(fēng)險：PROTACs自身的“耐藥進化”盡管PROTACs可克服傳統(tǒng)耐藥機制，但細菌可能通過以下方式產(chǎn)生耐藥：①靶蛋白表達下調(diào)或缺失，減少PROTACs的結(jié)合位點；②E3連接酶表達上調(diào)或突變，降低三元復(fù)合物的形成效率；③外排泵過表達，增加PROTACs的外排。針對這些潛在風(fēng)險，可采用“組合療法”：將PROTACs與傳統(tǒng)抗生素或抗毒力藥物聯(lián)合，阻斷細菌的多重耐藥途徑；或開發(fā)“雙靶點PROTACs”，同時降解兩個關(guān)鍵靶點（如耐藥酶+毒力因子），提高細菌的耐藥門檻。五、PROTACs治療耐藥菌感染的案例研究：從“概念驗證”到“臨床前突破”耐藥性的新風(fēng)險：PROTACs自身的“耐藥進化”（一）案例1：靶向NDM-1的PROTACs恢復(fù)碳青霉烯類抗生素活性NDM-1（新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶）是導(dǎo)致腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥的關(guān)鍵酶，其活性中心含鋅離子，傳統(tǒng)抑制劑（如EDTA）因毒性大難以臨床應(yīng)用。2021年，美國哈佛大學(xué)團隊設(shè)計了一種靶向NDM-1的PROTACs（命名為NDM-1-PROTAC），其由NDM-1抑制劑（thiol-basedzincchelator）、E3連接酶配體（肽序列，靶向大腸桿菌Lon蛋白酶）和PEGlinker組成。體外實驗顯示，NDM-1-PROTACs（10nM）可降解90%的NDM-1，使亞胺培南對NDM-1陽性大腸桿菌的MIC從128μg/mL降至2μg/mL；在小鼠感染模型中，聯(lián)合使用NDM-1-PROTACs（5mg/kg）和亞胺培南（25mg/kg），可使細菌載量下降3logCFU/mL，顯著優(yōu)于單藥治療組。耐藥性的新風(fēng)險：PROTACs自身的“耐藥進化”（二）案例2：靶向金黃色葡萄球菌agr系統(tǒng)的抗毒力PROTACsagr系統(tǒng)是金黃色葡萄球菌群體感應(yīng)的核心調(diào)控系統(tǒng)，其降解RNAIII可抑制α-毒素、溶血素等毒力因子的表達，而不直接殺死細菌，降低耐藥風(fēng)險。2022年，中國科學(xué)院團隊設(shè)計了一種靶向agrA（agr系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)控蛋白）的PROTACs（agrA-PROTAC），采用環(huán)肽作為agrA結(jié)合配體（Kd=20nM）、腺苷類似物作為Lon蛋白酶配體、柔性Linker連接。結(jié)果顯示，agrA-PROTACs（5nM）可降解85%的agrA，抑制RNAIII表達70%，減少α-毒素分泌60%；在MRSA小鼠皮膚感染模型中，單次給藥agrA-PROTACs（2mg/kg）即可顯著減輕皮膚損傷，聯(lián)合低劑量環(huán)丙沙星（10mg/kg）可完全清除細菌，且未觀察到耐藥菌株產(chǎn)生。耐藥性的新風(fēng)險：PROTACs自身的“耐藥進化”（三）案例3：靶向銅綠假單胞菌ExoU毒素的PROTACs減輕組織損傷銅綠假單胞菌ExoU毒素是一種磷脂酶A2，可快速破壞宿主細胞膜，導(dǎo)致肺炎、敗血癥等嚴重感染。傳統(tǒng)抗生素雖可殺滅細菌，但無法中和已釋放的毒素。2023年，浙江大學(xué)團隊設(shè)計了一種靶向ExoU的PROTACs（ExoU-PROTAC），其小分子抑制劑與ExoU的催化口袋結(jié)合（Kd=50nM）、細胞穿透肽（TAT）增強胞內(nèi)遞送、蛋白酶可切割Linker實現(xiàn)毒素特異性降解。體外實驗顯示，ExoU-PROTACs（100nM）可降解95%的ExoU，保護肺上皮細胞免受毒素損傷；在銅綠假單胞菌肺炎模型中，霧化吸入ExoU-PROTACs（1mg/kg）可降低肺泡灌洗液中ExoU活性80%，減輕肺水腫，聯(lián)合美羅培南（50mg/kg）可降低細菌載量2logCFU/mL，提高小鼠生存率至90%。六、PROTACs治療耐藥菌感染的未來展望：從“單打獨斗”到“生態(tài)協(xié)同”技術(shù)融合：AI與PROTACs設(shè)計的“雙向賦能”人工智能（AI）技術(shù)可顯著提升PROTACs的設(shè)計效率。一方面，通過深度學(xué)習(xí)模型分析大量蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，預(yù)測靶點與配體的結(jié)合模式，優(yōu)化PROTACs的三元復(fù)合物穩(wěn)定性；另一方面，利用生成式AI設(shè)計新型Linker和E3連接酶配體，縮短研發(fā)周期。例如，英國DeepMind公司開發(fā)的AlphaFold2已成功預(yù)測超過200萬種蛋白結(jié)構(gòu)，為PROTACs的靶點選擇提供了“結(jié)構(gòu)地圖”；而美國InsilicoMedicine公司利用生成式AI設(shè)計的PROTACslinker，將優(yōu)化時間從傳統(tǒng)的6個月縮短至2周，活性提升3倍。領(lǐng)域拓展：從“殺菌”到“調(diào)控”的抗菌生態(tài)未來PROTACs的應(yīng)用將不僅局限于“殺滅”細菌，更可能轉(zhuǎn)向“調(diào)控”細菌-宿主互作。例如，靶向細菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)（如agr、las系統(tǒng)），通過降解其調(diào)控蛋白，抑制生物膜形成和毒力表達，使細菌從“致病狀態(tài)”轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>