“冷腫瘤”炎癥微環(huán)境重塑的免疫治療策略演講人“冷腫瘤”炎癥微環(huán)境重塑的免疫治療策略01重塑冷腫瘤炎癥微環(huán)境的免疫治療策略02冷腫瘤炎癥微環(huán)境的特征與形成機(jī)制03挑戰(zhàn)與展望：走向“個(gè)體化、精準(zhǔn)化”的微環(huán)境重塑04目錄01“冷腫瘤”炎癥微環(huán)境重塑的免疫治療策略“冷腫瘤”炎癥微環(huán)境重塑的免疫治療策略引言：冷腫瘤免疫治療的困境與微環(huán)境重塑的必然性在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，“冷腫瘤”始終是臨床轉(zhuǎn)化的難點(diǎn)與瓶頸。與“熱腫瘤”（如黑色素瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤）中富集的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）和活躍的免疫微環(huán)境不同，冷腫瘤（如大部分胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等）往往表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)稀少、免疫檢查點(diǎn)分子低表達(dá)、促炎因子不足及免疫抑制性細(xì)胞因子占主導(dǎo)的“免疫沙漠”狀態(tài)。這種“冷”的炎癥微環(huán)境不僅限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）等現(xiàn)有療法的療效，更成為制約腫瘤免疫治療突破的核心障礙。作為一名長(zhǎng)期深耕腫瘤微環(huán)境（TME）研究的臨床轉(zhuǎn)化工作者，我深刻體會(huì)到：冷腫瘤的治療困境并非源于腫瘤細(xì)胞的“不可治”，而是其免疫微環(huán)境的“不配合”。近年來(lái)，隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，“冷腫瘤”炎癥微環(huán)境重塑的免疫治療策略我們對(duì)冷腫瘤炎癥微環(huán)境的復(fù)雜性有了更深刻的認(rèn)識(shí)——它并非靜態(tài)的“免疫抑制屏障”，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)、多維度、可調(diào)控的“生態(tài)系統(tǒng)”。因此，重塑冷腫瘤的炎癥微環(huán)境，打破免疫耐受，誘導(dǎo)“冷腫瘤轉(zhuǎn)熱”，已成為當(dāng)前免疫治療研究的核心方向與必然選擇。本文將從冷腫瘤炎癥微環(huán)境的特征與形成機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)闡述當(dāng)前基于微環(huán)境重塑的免疫治療策略，并探討其臨床挑戰(zhàn)與未來(lái)方向。02冷腫瘤炎癥微環(huán)境的特征與形成機(jī)制1冷腫瘤炎癥微環(huán)境的“冷”特征冷腫瘤的炎癥微環(huán)境在細(xì)胞組分、分子信號(hào)及功能狀態(tài)上均表現(xiàn)出顯著的“免疫抑制”特性，具體可歸納為以下三個(gè)層面：1冷腫瘤炎癥微環(huán)境的“冷”特征1.1免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的“量”與“質(zhì)”的雙重缺陷-免疫細(xì)胞稀少：通過(guò)多重免疫組化（IHC）或流式細(xì)胞術(shù)分析，冷腫瘤組織中CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）、CD4+輔助性T細(xì)胞及自然殺傷（NK）細(xì)胞的浸潤(rùn)密度顯著低于熱腫瘤，部分患者甚至檢測(cè)不到TILs；12-免疫抑制性細(xì)胞富集：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，主要為M2型）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等免疫抑制細(xì)胞在冷腫瘤中占比顯著升高，通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，直接或間接抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。3-免疫細(xì)胞功能耗竭：即使存在少量TILs，其表型也多為“耗竭狀態(tài)”（如表達(dá)PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子），分泌IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)細(xì)胞因子的能力顯著下降，無(wú)法有效殺傷腫瘤細(xì)胞；1冷腫瘤炎癥微環(huán)境的“冷”特征1.2細(xì)胞因子與趨化因子的“失衡”狀態(tài)冷腫瘤的炎癥微環(huán)境中，促炎與抗炎因子網(wǎng)絡(luò)嚴(yán)重失衡：-促炎因子不足：IFN-γ、IL-2、IL-12等驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞活化與增殖的促炎因子表達(dá)低下，無(wú)法有效啟動(dòng)和維持抗腫瘤免疫應(yīng)答；-抗炎因子/免疫抑制性因子占主導(dǎo)：IL-10、TGF-β、VEGF、TGF-β等因子高表達(dá)，一方面抑制T細(xì)胞功能，另一方面促進(jìn)血管生成、基質(zhì)重塑，形成免疫抑制性微環(huán)境；-趨化因子缺失：CXCL9、CXCL10、CXCL11等介導(dǎo)T細(xì)胞向腫瘤部位趨化的因子表達(dá)不足，導(dǎo)致T細(xì)胞即使被激活，也無(wú)法有效浸潤(rùn)至腫瘤實(shí)質(zhì)。1冷腫瘤炎癥微環(huán)境的“冷”特征1.3腫瘤基質(zhì)與代謝微環(huán)境的“物理”與“生化”屏障-基質(zhì)屏障：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）在冷腫瘤中大量活化，分泌大量膠原蛋白、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，形成致密的“間質(zhì)屏障”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，CAFs通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）等因子，直接抑制T細(xì)胞功能；-代謝抑制：腫瘤細(xì)胞的“Warburg效應(yīng)”導(dǎo)致葡萄糖耗竭、乳酸堆積，造成局部酸性微環(huán)境，抑制T細(xì)胞活化和NK細(xì)胞功能；此外，色氨酸代謝產(chǎn)物（如犬尿氨酸）、腺苷等免疫抑制性代謝產(chǎn)物積累，進(jìn)一步削弱抗腫瘤免疫。2冷腫瘤炎癥微環(huán)境“冷”特征的形成機(jī)制冷腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成是腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞及微環(huán)境信號(hào)多方作用的結(jié)果，其核心機(jī)制可概括為“腫瘤細(xì)胞主動(dòng)塑造”與“微環(huán)境被動(dòng)適應(yīng)”的雙重過(guò)程：2冷腫瘤炎癥微環(huán)境“冷”特征的形成機(jī)制2.1腫瘤細(xì)胞的“免疫編輯”與“逃逸”No.3-抗原呈遞缺陷：部分冷腫瘤（如胰腺癌）存在MHC-I類(lèi)分子表達(dá)下調(diào)、抗原加工呈遞相關(guān)基因（如TAP1、LMP2）突變，導(dǎo)致腫瘤抗原無(wú)法被T細(xì)胞識(shí)別，形成“免疫隱形”；-免疫檢查點(diǎn)分子低表達(dá)：與熱腫瘤不同，冷腫瘤中PD-L1、PD-L2等免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)普遍較低，使得ICIs缺乏作用靶點(diǎn)；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)CD47、PD-L1等“別吃我”信號(hào)，逃避免疫細(xì)胞清除；-分泌免疫抑制性因子：腫瘤細(xì)胞直接分泌TGF-β、IL-10等因子，或通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞分泌上述因子，抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)Tregs分化。No.2No.12冷腫瘤炎癥微環(huán)境“冷”特征的形成機(jī)制2.2基質(zhì)細(xì)胞的“協(xié)同抑制”-CAFs的“雙刃劍”作用：CAFs不僅是ECM的主要來(lái)源，還可通過(guò)分泌CXCL12（結(jié)合CXCR4抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)）、IL-6（促進(jìn)Tregs分化）等因子，直接或間接抑制抗腫瘤免疫；01-MDSCs的“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”：MDSCs通過(guò)消耗精氨酸（抑制T細(xì)胞增殖）、產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）、誘導(dǎo)Tregs分化等多種機(jī)制，廣泛抑制innate和adaptive免疫應(yīng)答。03-TAMs的“極化偏倚”：腫瘤微環(huán)境中的M-CSF、IL-4、IL-10等因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，M2型TAMs通過(guò)分泌IL-10、TGF-β及精氨酸酶-1（Arg-1），抑制T細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移；022冷腫瘤炎癥微環(huán)境“冷”特征的形成機(jī)制2.3代謝紊亂與缺氧的“惡性循環(huán)”-缺氧驅(qū)動(dòng)免疫抑制：冷腫瘤（如肝癌、胰腺癌）常存在顯著缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧條件下激活，一方面促進(jìn)VEGF分泌（血管生成，但血管結(jié)構(gòu)異常，不利于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)），另一方面誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)、促進(jìn)Tregs分化，抑制T細(xì)胞功能；-代謝產(chǎn)物積累：腫瘤細(xì)胞快速增殖導(dǎo)致葡萄糖、谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)耗竭，同時(shí)乳酸、犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物積累，不僅直接抑制免疫細(xì)胞功能，還可通過(guò)酸化微環(huán)境誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或功能耗竭。03重塑冷腫瘤炎癥微環(huán)境的免疫治療策略重塑冷腫瘤炎癥微環(huán)境的免疫治療策略基于對(duì)冷腫瘤炎癥微環(huán)境特征的深入理解，當(dāng)前免疫治療策略的核心在于“打破抑制、激活免疫、重塑微環(huán)境”，通過(guò)多維度、多靶點(diǎn)的干預(yù)，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。以下從免疫檢查點(diǎn)調(diào)控、細(xì)胞治療、代謝干預(yù)、微生物組調(diào)節(jié)、物理/化學(xué)干預(yù)及聯(lián)合治療六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述當(dāng)前的研究進(jìn)展。1免疫檢查點(diǎn)調(diào)控：從“單一阻斷”到“多重激活”免疫檢查點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵“開(kāi)關(guān)”，冷腫瘤中盡管PD-L1表達(dá)較低，但其他免疫檢查點(diǎn)分子（如TIM-3、LAG-3、TIGIT、VISTA等）仍可能發(fā)揮重要作用。因此，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的調(diào)控策略已從傳統(tǒng)的PD-1/PD-L1單一阻斷，拓展至“新型靶點(diǎn)阻斷”+“共刺激分子激活”的多維模式。1免疫檢查點(diǎn)調(diào)控：從“單一阻斷”到“多重激活”1.1新型免疫檢查點(diǎn)阻斷：克服“低PD-L1”困境-TIM-3阻斷：TIM-3表達(dá)于耗竭T細(xì)胞及TAMs，其配體Galectin-9、HMGB1等可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡?？筎IM-3抗體（如cobolimab、tesetacept）在臨床前研究中可恢復(fù)T細(xì)胞功能，聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肝癌、胰腺癌中顯示出初步療效（ORR約10-15%）；-LAG-3阻斷：LAG-3通過(guò)與MHC-II類(lèi)分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化?？筁AG-3抗體（如relatlimab）已與PD-1抑制劑（nivolumab）聯(lián)合獲批用于黑色素瘤治療，在冷腫瘤（如非小細(xì)胞肺癌、肝癌）的III期臨床試驗(yàn)中也顯示出協(xié)同效應(yīng)；1免疫檢查點(diǎn)調(diào)控：從“單一阻斷”到“多重激活”1.1新型免疫檢查點(diǎn)阻斷：克服“低PD-L1”困境-TIGIT阻斷：TIGIT表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞，通過(guò)與CD155（腫瘤細(xì)胞及APC表面分子）結(jié)合，抑制NK細(xì)胞殺傷及T細(xì)胞活化。抗TIGIT抗體（如tiragolumab）聯(lián)合PD-L1抑制劑（atezolizumab）在III期臨床試驗(yàn)中顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），目前正探索其在胰腺癌等冷腫瘤中的應(yīng)用；-VISTA阻斷：VISTA是一種主要表達(dá)于髓系細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)，在冷腫瘤中高表達(dá)，通過(guò)抑制T細(xì)胞活化?？筕ISTA抗體（如danviroc）在臨床前研究中可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，I期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性。1免疫檢查點(diǎn)調(diào)控：從“單一阻斷”到“多重激活”1.2共刺激分子激活：打破“免疫耐受”-4-1BB（CD137）激動(dòng)劑：4-1BB是TNF受體超家族成員，表達(dá)于活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞，其激動(dòng)劑（如utomilumab、urelumab）可增強(qiáng)T細(xì)胞增殖、存活及細(xì)胞毒性。臨床研究表明，4-1BB激動(dòng)劑聯(lián)合PD-1抑制劑可增加冷腫瘤中TILs密度，部分患者腫瘤縮??；-GITR激動(dòng)劑：GITR表達(dá)于Tregs及效應(yīng)T細(xì)胞，激動(dòng)劑（如TRX518）可抑制Tregs功能，同時(shí)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞活化，在臨床前模型中可有效逆轉(zhuǎn)冷腫瘤免疫抑制；-OX40激動(dòng)劑：OX40表達(dá)于活化CD4+和CD8+T細(xì)胞，其激動(dòng)劑（如MEDI6469）可促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活及記憶形成，聯(lián)合PD-1抑制劑在胰腺癌等冷腫瘤中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。2細(xì)胞治療策略：從“過(guò)繼回輸”到“微環(huán)境適配”細(xì)胞治療是直接將具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞輸注患者體內(nèi)，打破免疫抑制的核心策略。針對(duì)冷腫瘤微環(huán)境的特殊性，傳統(tǒng)細(xì)胞治療（如LAK細(xì)胞、CIK細(xì)胞）療效有限，而“改良型細(xì)胞治療”通過(guò)優(yōu)化細(xì)胞表型、靶向微環(huán)境，展現(xiàn)出巨大潛力。2細(xì)胞治療策略：從“過(guò)繼回輸”到“微環(huán)境適配”2.1CAR-T細(xì)胞治療：靶向“冷腫瘤”的新突破傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞在血液腫瘤中療效顯著，但在實(shí)體瘤（尤其是冷腫瘤）中面臨“浸潤(rùn)不足”“微環(huán)境抑制”“抗原逃逸”三大挑戰(zhàn)。針對(duì)冷腫瘤特點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞的改良策略包括：-靶向“間質(zhì)/基質(zhì)”相關(guān)抗原：針對(duì)CAFs高表達(dá)的FAP、成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP-CAR-T）可清除CAFs，降解ECM屏障，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)；臨床前研究表明，F(xiàn)AP-CAR-T聯(lián)合抗PD-1可顯著增強(qiáng)胰腺癌模型中的T細(xì)胞浸潤(rùn)及腫瘤殺傷；-靶向“免疫抑制性細(xì)胞”：針對(duì)Tregs高表達(dá)的CD25（IL-2Rα）、MDSCs高表達(dá)的CD33（CD33-CAR-T）可選擇性清除免疫抑制細(xì)胞，減輕免疫抑制；2細(xì)胞治療策略：從“過(guò)繼回輸”到“微環(huán)境適配”2.1CAR-T細(xì)胞治療：靶向“冷腫瘤”的新突破-“裝甲CAR-T”策略：通過(guò)基因編輯技術(shù)將CAR-T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抗體（如PD-1單鏈抗體）、細(xì)胞因子（如IL-12、IL-15）或趨化因子（如CXCL9）結(jié)合，使其在局部微環(huán)境中持續(xù)分泌抗腫瘤因子，抵抗抑制。例如，IL-12裝甲CAR-T可在腫瘤局部激活TAMs，促進(jìn)M2型向M1型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。2細(xì)胞治療策略：從“過(guò)繼回輸”到“微環(huán)境適配”2.2TILs治療：從“篩選擴(kuò)增”到“微環(huán)境改造”TILs治療是分離腫瘤組織中的TILs，體外擴(kuò)增后回輸患者，聯(lián)合IL-2治療。冷腫瘤中TILs數(shù)量少且功能耗竭，傳統(tǒng)TILs治療療效有限。改良策略包括：-“新抗原靶向”TILs篩選：通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序結(jié)合TCR測(cè)序，篩選識(shí)別腫瘤新抗原的高親和力TCR-TILs，增強(qiáng)特異性；-“耗竭逆轉(zhuǎn)”擴(kuò)增：在體外擴(kuò)增過(guò)程中加入PD-1抑制劑、IL-15等因子，逆轉(zhuǎn)TILs的耗竭表型，增強(qiáng)其殺傷功能；-聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)：TILs回輸前聯(lián)合放療、化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可增加腫瘤抗原釋放，改善TILs浸潤(rùn)環(huán)境。例如，黑色素瘤TILs聯(lián)合PD-1抑制劑的有效率可達(dá)40-50%，正探索其在胰腺癌、肝癌等冷腫瘤中的應(yīng)用。2細(xì)胞治療策略：從“過(guò)繼回輸”到“微環(huán)境適配”2.3NK細(xì)胞治療：激活“先天免疫”利器NK細(xì)胞是先天免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，無(wú)需預(yù)先致敏即可殺傷腫瘤細(xì)胞，且不易引起移植物抗宿主?。℅VHD）。冷腫瘤中NK細(xì)胞數(shù)量少且功能受抑（如腫瘤細(xì)胞高表達(dá)MICA/B，誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡）。NK細(xì)胞治療策略包括：-“雙特異性”NK細(xì)胞銜接器：如CD16×PD-L1雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合NK細(xì)胞（CD16）及腫瘤細(xì)胞（PD-L1），激活NK細(xì)胞殺傷；-CAR-NK細(xì)胞：構(gòu)建靶向腫瘤抗原（如GD2、HER2）的CAR-NK細(xì)胞，增強(qiáng)特異性殺傷；臨床前研究表明，CAR-NK細(xì)胞在肝癌模型中可有效浸潤(rùn)并殺傷腫瘤，且不易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴；-NK細(xì)胞體外活化擴(kuò)增：通過(guò)IL-15、IL-21細(xì)胞因子及CD137激動(dòng)劑體外活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。3代謝干預(yù)：打破“代謝抑制”的惡性循環(huán)代謝紊亂是冷腫瘤免疫抑制的核心機(jī)制之一，通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境的代謝狀態(tài)，可恢復(fù)免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。3代謝干預(yù)：打破“代謝抑制”的惡性循環(huán)3.1糖代謝調(diào)控：解除“乳酸抑制”-LDHA抑制劑：乳酸脫氫酶A（LDHA）是催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的關(guān)鍵酶，抑制LDHA（如FX11、GNE-140）可減少乳酸生成，改善酸性微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞功能；臨床前研究表明，LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)胰腺癌模型中的抗腫瘤免疫；-PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合“代謝調(diào)節(jié)劑”：如二氯乙酸鹽（DCA，抑制糖酵解關(guān)鍵酶PDK1），可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)，減少乳酸積累，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。3代謝干預(yù)：打破“代謝抑制”的惡性循環(huán)3.2氨基酸代謝調(diào)控：恢復(fù)“營(yíng)養(yǎng)平衡”-IDO抑制劑：吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶，其過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致色氨酸耗竭及犬尿氨酸積累，抑制T細(xì)胞功能。IDO抑制劑（如epacadostat）聯(lián)合PD-1抑制劑在III期臨床試驗(yàn)中未能顯著改善總生存期（OS），但聯(lián)合其他代謝調(diào)節(jié)劑（如TGF-β抑制劑）仍具探索價(jià)值；-精氨酸補(bǔ)充：MDSCs通過(guò)精氨酸酶-1（Arg-1）消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖。外源性補(bǔ)充精氨酸（如L-精氨酸）或開(kāi)發(fā)Arg-1抑制劑，可恢復(fù)T細(xì)胞功能。3代謝干預(yù)：打破“代謝抑制”的惡性循環(huán)3.3腺苷通路阻斷：解除“腺苷抑制”腺苷是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫抑制分子，通過(guò)A2A/A2B受體抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能。腺苷通路抑制劑包括：-CD73抑制劑：CD73將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷，抗CD73抗體（如oleclumab）可減少腺苷生成，聯(lián)合PD-1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌中顯示出療效；-A2A/A2B受體拮抗劑：如ciforadenant、preladenant，可阻斷腺苷與受體結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞功能。臨床前研究表明，A2A拮抗劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)胰腺癌模型中的腫瘤殺傷。4微生物組干預(yù)：調(diào)節(jié)“免疫微生態(tài)”腸道菌群及腫瘤內(nèi)微生物組通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫、影響代謝產(chǎn)物，深刻影響腫瘤微環(huán)境。近年來(lái)，微生物組干預(yù)成為冷腫瘤免疫治療的新興方向。4微生物組干預(yù)：調(diào)節(jié)“免疫微生態(tài)”4.1腸道菌群調(diào)節(jié)：改善“全身免疫狀態(tài)”-糞菌移植（FMT）：將健康供體的腸道菌群移植至患者體內(nèi)，可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。臨床研究表明，對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)良好的黑色素瘤患者，其腸道菌群以產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌（如Akkermansiamuciniphila、Faecalibacteriumprausnitzii）為主；將上述菌群移植至無(wú)響應(yīng)患者，可提高PD-1抑制劑響應(yīng)率；-益生菌/益生元：補(bǔ)充益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）或益生元（如膳食纖維），可促進(jìn)SCFA生成（如丁酸），增強(qiáng)Treg分化及腸屏障功能，改善全身免疫狀態(tài)。4微生物組干預(yù)：調(diào)節(jié)“免疫微生態(tài)”4.2腫瘤內(nèi)微生物干預(yù)：直接激活“局部免疫”腫瘤內(nèi)微生物（如細(xì)菌、病毒）可通過(guò)表達(dá)病原相關(guān)分子模式（PAMPs），激活TLR信號(hào)通路，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟及T細(xì)胞浸潤(rùn)。例如：01-溶瘤病毒：如溶瘤腺病毒（T-VEC）、溶瘤皰疹病毒（G47Δ），可選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤抗原，同時(shí)激活TLR3/9通路，誘導(dǎo)IFN-γ等促炎因子分泌，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”；02-腫瘤內(nèi)細(xì)菌接種：如減毒沙門(mén)氏菌、李斯特菌，可靶向定植于腫瘤組織，激活局部免疫反應(yīng)。臨床前研究表明，腫瘤內(nèi)接種減毒沙門(mén)氏菌聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)肝癌模型中的抗腫瘤免疫。035物理與化學(xué)干預(yù)：打破“基質(zhì)屏障”與“免疫沉默”放療、化療、局部消融等傳統(tǒng)治療手段可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，打破免疫抑制微環(huán)境，為免疫治療增敏。5物理與化學(xué)干預(yù)：打破“基質(zhì)屏障”與“免疫沉默”5.1放療：誘導(dǎo)“原位疫苗”效應(yīng)放療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，釋放HMGB1、ATP等“危險(xiǎn)信號(hào)”，激活DC細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤抗原呈遞；同時(shí)，放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供靶點(diǎn)。針對(duì)冷腫瘤，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加TILs浸潤(rùn)，改善局部控制率。例如，胰腺癌SBRT聯(lián)合PD-1抑制劑在臨床研究中顯示出客觀緩解（ORR約20%），且部分患者出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶消退（“遠(yuǎn)端效應(yīng)”）。5物理與化學(xué)干預(yù)：打破“基質(zhì)屏障”與“免疫沉默”5.2化療：“免疫調(diào)節(jié)”而非單純“細(xì)胞毒”1傳統(tǒng)化療藥物（如吉西他濱、紫杉醇、奧沙利鉑）在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可通過(guò)以下機(jī)制調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：2-清除免疫抑制細(xì)胞：如環(huán)磷酰胺可選擇性清除Tregs，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能；吉西他濱可減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)；3-誘導(dǎo)ICD：奧沙利鉑、阿霉素等可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)CALR、釋放ATP，激活DC細(xì)胞；4-促進(jìn)抗原呈遞：化療可上調(diào)MHC-I類(lèi)分子表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞。臨床研究表明，吉西他濱聯(lián)合PD-1抑制劑在胰腺癌中可延長(zhǎng)患者PFS，部分患者獲得長(zhǎng)期生存。5物理與化學(xué)干預(yù)：打破“基質(zhì)屏障”與“免疫沉默”5.3局部消融術(shù)：破壞“免疫抑制巢”射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）等局部消融術(shù)可通過(guò)高溫破壞腫瘤組織，釋放腫瘤抗原，同時(shí)減少TAMs、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床研究表明，肝癌消融術(shù)聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS），其機(jī)制可能與誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)。6聯(lián)合治療策略：構(gòu)建“多維度、協(xié)同性”免疫網(wǎng)絡(luò)冷腫瘤免疫抑制機(jī)制的復(fù)雜性決定了單一治療策略的局限性，聯(lián)合治療已成為當(dāng)前研究的核心方向。理想的聯(lián)合策略應(yīng)覆蓋“抗原釋放-免疫細(xì)胞活化-免疫細(xì)胞浸潤(rùn)-免疫細(xì)胞功能維持”全鏈條，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。2.6.1“免疫檢查點(diǎn)抑制劑+化療/放療”：經(jīng)典組合，協(xié)同增敏化療/放療可釋放腫瘤抗原，清除免疫抑制細(xì)胞，上調(diào)PD-L1表達(dá)，為ICIs提供“彈藥”和“靶點(diǎn)”。例如：-吉西他濱+白蛋白紫杉醇+nivolumab：在轉(zhuǎn)移性胰腺癌III期臨床試驗(yàn)中，中位OS從8.5個(gè)月延長(zhǎng)至11.1個(gè)月，HR=0.72；-SBRT+pembrolizumab：在晚期非小細(xì)胞肺癌中，1年OS率達(dá)75%，顯著優(yōu)于單純SBRT。6聯(lián)合治療策略：構(gòu)建“多維度、協(xié)同性”免疫網(wǎng)絡(luò)6.2“細(xì)胞治療+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”：增強(qiáng)“持久性”CAR-T/TILs聯(lián)合ICIs可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞治療的耗竭狀態(tài)，增強(qiáng)其持續(xù)殺傷能力。例如：01-CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑：在實(shí)體瘤中，可減少CAR-T細(xì)胞的PD-1表達(dá)，增強(qiáng)其浸潤(rùn)及殺傷；02-TILs聯(lián)合PD-1抑制劑：在黑色素瘤中，可提高TILs的擴(kuò)增效率及功能，增加完全緩解（CR）率。036聯(lián)合治療策略：構(gòu)建“多維度、協(xié)同性”免疫網(wǎng)絡(luò)6.3“代謝調(diào)節(jié)+免疫治療”：打破“代謝抑制”代謝調(diào)節(jié)劑（如LDHA抑制劑、IDO抑制劑）可改善微環(huán)境代謝狀態(tài)，恢復(fù)免疫細(xì)胞功能，為免疫治療創(chuàng)造有利條件。例如：01-LDHA抑制劑+PD-1抑制劑：在胰腺癌模型中，可減少乳酸積累，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)；02-腺苷通路抑制劑+PD-1抑制劑：在肝癌中，可阻斷腺苷介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。036聯(lián)合治療策略：構(gòu)建“多維度、協(xié)同性”免疫網(wǎng)絡(luò)6.4“微生物組干預(yù)+免疫治療”：調(diào)節(jié)“免疫微生態(tài)”-FMT+PD-1抑制劑：在黑色素瘤中，對(duì)PD-1抑制劑無(wú)響應(yīng)患者接受響應(yīng)者FMT后，客觀緩解率達(dá)30%；腸道菌群調(diào)節(jié)（如FMT、益生菌）可增強(qiáng)ICIs的響應(yīng)率，其機(jī)制包括：促進(jìn)SCFA生成、調(diào)節(jié)Treg/Th1平衡、增強(qiáng)DC細(xì)胞功能。例如：-A.muciniphila補(bǔ)充+PD-1抑制劑：在肺癌模型中，可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，提高腫瘤控制率。01020304挑戰(zhàn)與展望：走向“個(gè)體化、精準(zhǔn)化”的微環(huán)境重塑挑戰(zhàn)與展望：走向“個(gè)體化、精準(zhǔn)化”的微環(huán)境重塑盡管冷腫瘤炎癥微環(huán)境重塑策略取得了顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1腫瘤異質(zhì)性：個(gè)體化治療的“攔路虎”冷腫瘤（如胰腺癌、肝癌）存在顯著的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，不同病灶甚至同一病灶的不同區(qū)域，免疫微環(huán)境特征差異顯著。例如，胰腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的TILs密度、CAFs活化程度、代謝狀態(tài)可能完全不同，這導(dǎo)致“一刀切”的聯(lián)合治療方案難以適用于所有患者。2生物標(biāo)志物的缺乏：療效預(yù)測(cè)的“盲區(qū)”目前，尚無(wú)公認(rèn)的冷腫瘤微環(huán)境重塑療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。PD-L1表達(dá)、TMB等在熱腫瘤中有效的標(biāo)志物在冷腫瘤中預(yù)測(cè)價(jià)值有限；而微環(huán)境相關(guān)標(biāo)志物（如CAFs密度、MDSCs比例、代謝產(chǎn)物水平）檢測(cè)復(fù)雜，難以標(biāo)準(zhǔn)化臨床應(yīng)用。3聯(lián)合治療的毒性管理：安全性的“平衡術(shù)”聯(lián)合治療（如“化療+放療+免疫治療+細(xì)胞治療”）雖可增強(qiáng)療效，但也顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，ICIs聯(lián)合化療可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）發(fā)生率升高；CAR-T細(xì)胞治療可引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及神經(jīng)毒性。如何在療效與安全性之間找到平衡，是聯(lián)合治療臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。4耐藥性的產(chǎn)生：長(zhǎng)期療效的“瓶頸”即使通過(guò)微環(huán)境重塑誘導(dǎo)“冷轉(zhuǎn)熱”，部分患者仍可能因免疫逃逸（如腫瘤抗原丟失、MHC-I類(lèi)分子下調(diào)、新的免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)）而產(chǎn)生耐藥。