個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的安全性管理策略演講人01個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的安全性管理策略02引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的崛起與安全性管理的必然要求03個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的核心特性與安全風(fēng)險(xiǎn)圖譜04全流程安全性管理策略：從治療前到長期隨訪的閉環(huán)體系05特殊人群的安全性管理：差異化策略的精細(xì)化考量06技術(shù)創(chuàng)新與未來方向：構(gòu)建智能化、個(gè)體化的安全管理新范式07總結(jié)：以“患者為中心”的個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療安全管理新范式目錄01個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的安全性管理策略02引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的崛起與安全性管理的必然要求引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的崛起與安全性管理的必然要求在腫瘤學(xué)、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療（PersonalizedImmunomodulatoryTherapy,PIT）已從概念走向臨床實(shí)踐，徹底改變了傳統(tǒng)“一刀切”的治療格局。從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的精準(zhǔn)靶向，到嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的個(gè)體化制備，再到基于基因多態(tài)性的藥物劑量調(diào)整，PIT的核心在于“量體裁衣”——通過分子診斷、免疫狀態(tài)評(píng)估等手段，為患者制定最優(yōu)治療方案。然而，個(gè)體化的同時(shí)，“雙刃劍”效應(yīng)也愈發(fā)凸顯：免疫系統(tǒng)的過度激活可能導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)，而免疫抑制不足則可能影響療效。在臨床一線，我曾接診一位接受PD-1抑制劑聯(lián)合靶向治療的晚期腎癌患者。初始治療腫瘤顯著縮小，但第3周期后突發(fā)免疫性心肌炎，若非及時(shí)通過心肌酶譜監(jiān)測和激素沖擊治療，后果不堪回首。引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的崛起與安全性管理的必然要求這一案例讓我深刻意識(shí)到：PIT的療效高度依賴安全性管理的“保駕護(hù)航”，二者如同“油門與剎車”，缺一不可。隨著PIT適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)展和技術(shù)迭代，構(gòu)建一套覆蓋全流程、多維度、動(dòng)態(tài)化的安全性管理體系，已成為行業(yè)亟待破解的核心命題。本文將從PIT的特性出發(fā)，系統(tǒng)梳理其安全風(fēng)險(xiǎn)，提出分層管理策略，并展望未來方向，旨在為臨床實(shí)踐提供兼具科學(xué)性與可操作性的參考。03個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的核心特性與安全風(fēng)險(xiǎn)圖譜PIT的定義與分類：個(gè)體化的多層次內(nèi)涵個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療是指基于患者的遺傳背景、腫瘤負(fù)荷、免疫微環(huán)境、合并癥等個(gè)體特征，通過精準(zhǔn)評(píng)估與動(dòng)態(tài)調(diào)整，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)靶向調(diào)控的治療模式。其“個(gè)體化”體現(xiàn)在三個(gè)層面：1.靶點(diǎn)個(gè)體化：如基于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）選擇PD-1抑制劑，或通過CD19/CD22雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞以減少逃逸；2.劑量個(gè)體化：如根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整免疫抑制劑劑量，或通過治療藥物監(jiān)測（TDM）優(yōu)化細(xì)胞因子輸注速度；3.方案個(gè)體化：如聯(lián)合放療、化療、靶向藥物以重塑免疫微環(huán)境，或基于腸道菌群檢測PIT的定義與分類：個(gè)體化的多層次內(nèi)涵結(jié)果調(diào)節(jié)輔助用藥。根據(jù)作用機(jī)制，PIT主要分為四類：免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑（ICIs）、過繼性細(xì)胞治療（ACT）、治療性疫苗、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑。不同類別的不良反應(yīng)譜存在顯著差異，這為安全管理奠定了分類基礎(chǔ)。PIT安全風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)特性與復(fù)雜性與傳統(tǒng)治療相比，PIT的安全風(fēng)險(xiǎn)具有“三高一廣”特征：1.異質(zhì)性高：同一治療方案在不同患者中可能出現(xiàn)截然不同的不良反應(yīng)。例如，CAR-T細(xì)胞治療中的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率在淋巴瘤患者中約70%-90%，但在實(shí)體瘤中不足20%，且嚴(yán)重程度與腫瘤負(fù)荷、預(yù)處理強(qiáng)度顯著相關(guān)。2.延遲性高：部分不良反應(yīng)（如免疫相關(guān)性肺炎、內(nèi)分泌紊亂）可能在治療結(jié)束后數(shù)月甚至數(shù)年出現(xiàn)，對(duì)長期隨訪提出挑戰(zhàn)。3.難預(yù)測性：現(xiàn)有生物標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)）對(duì)不良反應(yīng)的預(yù)測效能有限，部分患者即使“低風(fēng)險(xiǎn)”也可能發(fā)生嚴(yán)重毒性。4.累及器官廣：免疫系統(tǒng)全身性分布導(dǎo)致不良反應(yīng)可累及任何器官，常見包括皮膚（皮疹）、胃腸道（腹瀉）、肝臟（肝炎）、內(nèi)分泌（甲狀腺功能異常），罕見但致命的有心肌PIT安全風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)特性與復(fù)雜性炎、神經(jīng)系統(tǒng)毒性（腦炎）等。以ICIs為例，其不良反應(yīng)源于“解除免疫brakes”后的脫靶效應(yīng)：T細(xì)胞不僅攻擊腫瘤細(xì)胞，也可能誤傷正常組織。而CAR-T治療的CRS、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等，則與細(xì)胞因子風(fēng)暴、內(nèi)皮細(xì)胞激活等復(fù)雜機(jī)制相關(guān)。這些機(jī)制的特殊性決定了安全管理需“因機(jī)制而異”。04全流程安全性管理策略：從治療前到長期隨訪的閉環(huán)體系治療前：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與分層管理的“預(yù)防網(wǎng)”安全管理的核心是“防患于未然”，治療前的全面評(píng)估是降低風(fēng)險(xiǎn)的第一道防線。治療前：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與分層管理的“預(yù)防網(wǎng)”基線狀態(tài)評(píng)估：構(gòu)建個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)畫像（1）遺傳背景篩查：特定基因多態(tài)性與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。例如，攜帶HLA-A02:01等位基因的患者使用ICIs后更易發(fā)生免疫性肺炎；ICAS9基因突變與CAR-T治療后CRS嚴(yán)重程度正相關(guān)。通過全外顯子測序或靶向基因panel檢測，可提前識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群。（2）免疫狀態(tài)評(píng)估：外周血T細(xì)胞亞群（如CD4+/CD8+比值）、NK細(xì)胞活性、炎癥因子（IL-6、TNF-α）基線水平，可預(yù)測免疫激活傾向。例如，基線IL-6水平>10pg/mL的患者，CAR-T治療后CRS風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。（3）合并癥與器官功能評(píng)估：基礎(chǔ)肝?。–hild-PughB級(jí)以上）可能增加ICIs肝毒性風(fēng)險(xiǎn)；慢性腎?。╡GFR<60mL/min/1.73m2）影響藥物代謝；自身免疫病史（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）是PIT的相對(duì)禁忌證，需權(quán)衡療效與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療前：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與分層管理的“預(yù)防網(wǎng)”基線狀態(tài)評(píng)估：構(gòu)建個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)畫像（4）藥物相互作用（DDI）篩查：免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素）可能降低PIT療效；質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可通過改變胃內(nèi)pH值影響某些口服免疫調(diào)節(jié)劑的吸收。利用藥物相互作用數(shù)據(jù)庫（如Micromedex）提前預(yù)警，必要時(shí)調(diào)整合并用藥。治療前：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與分層管理的“預(yù)防網(wǎng)”風(fēng)險(xiǎn)分層與患者選擇：動(dòng)態(tài)平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益基于基線評(píng)估結(jié)果，建立三級(jí)風(fēng)險(xiǎn)分層模型：-低風(fēng)險(xiǎn)：年輕（<65歲）、無基礎(chǔ)疾病、基因型正常、免疫狀態(tài)穩(wěn)定，可首選標(biāo)準(zhǔn)劑量PIT；-中風(fēng)險(xiǎn)：輕度合并癥（如controlled高血壓）、攜帶1-2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因型，需密切監(jiān)測并調(diào)整劑量（如ICIs減量20%）；-高風(fēng)險(xiǎn)：重度器官功能障礙、活動(dòng)性自身免疫病、多風(fēng)險(xiǎn)基因型，建議優(yōu)先選擇低毒性方案（如局部免疫治療）或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。分層后需與患者充分溝通，采用“知情同意個(gè)體化”策略：不僅告知通用風(fēng)險(xiǎn)，更要明確其個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)（如“您攜帶HLA-B15:02基因，使用PD-1抑制劑后發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)約15%”），并簽署書面知情同意書。治療中：實(shí)時(shí)監(jiān)測與動(dòng)態(tài)干預(yù)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”治療期間的安全性管理需“以時(shí)間軸為縱軸，以監(jiān)測指標(biāo)為橫軸”，構(gòu)建動(dòng)態(tài)響應(yīng)機(jī)制。治療中：實(shí)時(shí)監(jiān)測與動(dòng)態(tài)干預(yù)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”時(shí)間節(jié)點(diǎn)的監(jiān)測策略：按毒性發(fā)生規(guī)律設(shè)置監(jiān)測頻率不同PIT的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間窗口存在差異，需據(jù)此制定監(jiān)測計(jì)劃：（1）急性期（0-14天）：CAR-T細(xì)胞輸注后1-14天是CRS、ICANS的高峰期，需每日監(jiān)測生命體征、體溫、意識(shí)狀態(tài)，每2天檢測血常規(guī)、CRP、IL-6、鐵蛋白等炎癥指標(biāo)；（2）亞急性期（15-90天）：ICIs相關(guān)不良反應(yīng)（如肺炎、結(jié)腸炎）多在此階段出現(xiàn)，需每周評(píng)估肺功能、大便常規(guī)+隱血，每月檢測肝腎功能、甲狀腺功能；（3）慢性期（>90天）：關(guān)注內(nèi)分泌毒性（如甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退）和遠(yuǎn)期器官損傷，每3個(gè)月隨訪一次激素水平、心臟超聲。治療中：實(shí)時(shí)監(jiān)測與動(dòng)態(tài)干預(yù)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”監(jiān)測指標(biāo)的優(yōu)化組合：從“單一指標(biāo)”到“多維度評(píng)估”1（1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：除常規(guī)血常規(guī)、生化外，需引入特異性標(biāo)志物。例如，IL-6>1000pg/mL提示CAR-T治療后CRS風(fēng)險(xiǎn)極高；抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性預(yù)示ICIs相關(guān)甲狀腺炎可能；2（2）影像學(xué)監(jiān)測：胸部CT（每周期1次）早期識(shí)別肺炎；心臟MRI（懷疑心肌炎時(shí)）評(píng)估心肌水腫；PET-CT（每3個(gè)月1次）鑒別腫瘤進(jìn)展與免疫相關(guān)肉芽腫性病變；3（3）癥狀量化評(píng)估：采用CTCAE（不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)）5.0版本對(duì)癥狀進(jìn)行分級(jí)（如腹瀉1級(jí)：每日增加<4次；2級(jí)：每日增加4-6次），結(jié)合患者報(bào)告結(jié)局（PROs）量表（如免疫治療生活質(zhì)量問卷）捕捉主觀不適。治療中：實(shí)時(shí)監(jiān)測與動(dòng)態(tài)干預(yù)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”不良事件的分級(jí)處理與多學(xué)科協(xié)作（MDT）-1級(jí)（輕度）：密切觀察，暫不調(diào)整PIT劑量，對(duì)癥處理（如皮膚瘙癢外用激素）；01020304（1）分級(jí)處理原則：以CTCAE5.0為基準(zhǔn)，實(shí)施“1-4級(jí)階梯式干預(yù)”：-2級(jí)（中度）：暫停PIT，口服潑尼松0.5-1mg/kg/d，癥狀緩解后減量；-3級(jí)（重度）：永久停用PIT，靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍1-2mg/kg/d，聯(lián)合免疫抑制劑（如英夫利昔單抗治療結(jié)腸炎）；-4級(jí)（危及生命）：啟動(dòng)挽救治療，如血漿置換（神經(jīng)毒性）、靜脈免疫球蛋白（IVIG）（心肌炎），必要時(shí)轉(zhuǎn)入ICU。治療中：實(shí)時(shí)監(jiān)測與動(dòng)態(tài)干預(yù)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”不良事件的分級(jí)處理與多學(xué)科協(xié)作（MDT）（2）MDT快速響應(yīng)機(jī)制：建立由免疫科、急診科、重癥醫(yī)學(xué)科、藥學(xué)部、影像科等組成的MDT團(tuán)隊(duì)，制定“30分鐘會(huì)診、2小時(shí)啟動(dòng)方案”的綠色通道。例如，當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸困難時(shí)，呼吸科評(píng)估肺功能，心內(nèi)科排除心源性因素，免疫科判斷是否為免疫性肺炎，共同制定激素沖擊+抗纖維化治療方案。治療中：實(shí)時(shí)監(jiān)測與動(dòng)態(tài)干預(yù)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”劑量調(diào)整的個(gè)體化策略：基于“療效-毒性”動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于療效顯著但出現(xiàn)輕度毒性（如1級(jí)皮疹）的患者，可采取“減量+繼續(xù)”策略：將ICIs劑量從200mg降至150mg，聯(lián)合局部皮膚護(hù)理；而對(duì)于療效與毒性并存的患者，需通過“療效-毒性積分”調(diào)整：療效評(píng)分（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）≥疾病穩(wěn)定（SD）且毒性≤2級(jí)時(shí)，維持原劑量；若療效<SD或毒性>2級(jí)，則換用其他PIT或聯(lián)合低毒性藥物（如小劑量甲氨蝶呤）。治療后：長期隨訪與遠(yuǎn)期管理的“延續(xù)性關(guān)懷”PIT的遠(yuǎn)期安全性風(fēng)險(xiǎn)常被忽視，卻直接影響患者生存質(zhì)量。治療后：長期隨訪與遠(yuǎn)期管理的“延續(xù)性關(guān)懷”遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的識(shí)別與管理（1）內(nèi)分泌系統(tǒng)：ICIs相關(guān)甲狀腺功能減退發(fā)生率約5%-10%，需終身服用左甲狀腺素片；垂體炎可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全，需氫化可的松替代治療；01（2）心血管系統(tǒng)：免疫性心肌炎發(fā)生率約1%-2%，但病死率高達(dá)40%，需每年檢測心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、腦鈉肽（BNP），高?；颊呓ㄗh心臟MRI隨訪；02（3）第二腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：ICIs可能通過誘導(dǎo)基因突變增加第二腫瘤（如肺癌、黑色素瘤）風(fēng)險(xiǎn)，需每年進(jìn)行全身體檢及腫瘤標(biāo)志物檢測。03治療后：長期隨訪與遠(yuǎn)期管理的“延續(xù)性關(guān)懷”患者教育與自我管理能力提升建立“患者教育手冊+線上隨訪平臺(tái)”模式：手冊以圖文形式告知患者遠(yuǎn)期癥狀（如“持續(xù)乏力、怕冷可能是甲狀腺功能減退”），線上平臺(tái)推送用藥提醒、癥狀自測課程。例如，我們?yōu)镃AR-T治療患者開發(fā)了“CAR-T之家”APP，患者可每日記錄體溫、血壓，系統(tǒng)自動(dòng)預(yù)警CRS風(fēng)險(xiǎn)，并一鍵聯(lián)系醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)。治療后：長期隨訪與遠(yuǎn)期管理的“延續(xù)性關(guān)懷”生存質(zhì)量（QoL）的長期評(píng)估采用EORTCQLQ-C30量表、FACT-G量表評(píng)估患者生理、心理、社會(huì)功能維度，針對(duì)QoL下降患者（如疲乏、焦慮），引入心理干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練、營養(yǎng)支持等綜合措施，實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”向“帶瘤健康生存”的轉(zhuǎn)變。05特殊人群的安全性管理：差異化策略的精細(xì)化考量老年患者：合并癥與藥物代謝的雙重挑戰(zhàn)老年患者（≥65歲）常合并多種基礎(chǔ)疾病（如高血壓、糖尿病），肝腎功能減退，藥物清除率下降，PIT不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍。管理策略包括：1.簡化方案：優(yōu)先選擇單藥治療（如PD-1單抗），避免聯(lián)合方案；2.劑量優(yōu)化：根據(jù)肌酐清除率（CrCl）調(diào)整藥物劑量，如CrCl30-50mL/min時(shí)，ICIs劑量減少25%；3.多科協(xié)作：聯(lián)合老年科評(píng)估frailty（衰弱）程度，采用FRAIL量表（疲勞、阻力、活動(dòng)量、疾病、體重下降）篩選高風(fēng)險(xiǎn)患者，制定個(gè)體化治療計(jì)劃。兒童與青少年：生長發(fā)育階段的特殊性01020304兒童PIT主要用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病等，其免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，不良反應(yīng)譜與成人存在差異：1.發(fā)育毒性：ICIs可能影響骨骼生長板發(fā)育，需定期監(jiān)測骨齡；2.感染風(fēng)險(xiǎn)：免疫抑制后易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染（如EBV病毒激活），每2周檢測EBV-DNA載量；3.心理支持：治療期間引入游戲化心理干預(yù)，降低治療恐懼，提高依從性。妊娠與哺乳期患者：母嬰安全的雙重保護(hù)3.長期隨訪：對(duì)孕期暴露于PIT的新生兒，需定期監(jiān)測生長發(fā)育及免疫功能至2歲。2.權(quán)衡決策：中晚期妊娠患者，若疾病進(jìn)展危及母體生命，可在充分知情同意后使用，產(chǎn)后停止哺乳；1.嚴(yán)格禁忌：妊娠早期（前3個(gè)月）禁用所有PIT；妊娠期使用PIT可能通過胎盤屏障影響胎兒，目前數(shù)據(jù)有限，建議：CBAD自身免疫病患者：治療矛盾的平衡藝術(shù)自身免疫?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）患者使用PIT可能誘發(fā)原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，需：013.動(dòng)態(tài)監(jiān)測：每2周檢測自身抗體（如抗dsDNA抗體）、補(bǔ)體C3/C4，評(píng)估原發(fā)病活動(dòng)度。041.病情穩(wěn)定期治療：僅對(duì)疾病穩(wěn)定期（如SLEDAI評(píng)分≤4）患者考慮PIT；022.預(yù)防性免疫抑制：聯(lián)合低劑量羥氯喹或甲氨蝶呤，降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；0306技術(shù)創(chuàng)新與未來方向：構(gòu)建智能化、個(gè)體化的安全管理新范式人工智能（AI）在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中的應(yīng)用傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型（如基于Logistic回歸）效能有限，AI可通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)提升預(yù)測精度：1.機(jī)器學(xué)習(xí)模型：利用XGBoost算法整合基因突變、免疫微環(huán)境、影像組學(xué)特征，構(gòu)建CAR-T治療后CRS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，AUC達(dá)0.89；2.自然語言處理（NLP）：分析電子病歷中的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)（如病程記錄、癥狀描述），早期識(shí)別不良反應(yīng)預(yù)警信號(hào)（如“患者主訴腹瀉3次，伴里急后重”可能提示結(jié)腸炎）。新型生物標(biāo)志物的開發(fā)與應(yīng)用現(xiàn)有生物標(biāo)志物（如PD-L1）存在局限性，未來需探索更精準(zhǔn)的標(biāo)志物：11.液體活檢：循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測ICIs療效與早期毒性，ctDNA清除后突然升高提示免疫相關(guān)肺炎可能；22.單細(xì)胞測序：通過單細(xì)胞RNA-seq分析T細(xì)胞克隆擴(kuò)增與耗竭狀態(tài)，預(yù)測CAR-T細(xì)胞持久性及遠(yuǎn)期毒性；33.微生物組標(biāo)志物：腸道菌群多樣性（如Akkermansiamuciniphila豐度）與ICIs療效及腹瀉風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可指導(dǎo)益生菌輔助治療。4個(gè)體化解毒劑與拮抗劑的研發(fā)針對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)，開發(fā)特異性解毒劑是重要方向：1.CAR-T相關(guān)CRS：IL-6受體單抗（托珠單抗）已獲批，但部分患者無效，研發(fā)JAK抑制劑（如巴瑞替尼）可阻斷下游信號(hào)；2.ICIs相關(guān)心肌炎：抗PD-1/PD-L1抗體片段可中和循環(huán)中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，減輕心肌損傷；3.神經(jīng)毒性：GABA受體激動(dòng)劑（如氯巴占）可有效緩解ICANS癥狀，需開展前