一、新藥創(chuàng)制的時代需求與組合化學的技術(shù)定位新藥研發(fā)面臨“高投入、長周期、低成功率”的行業(yè)困境：傳統(tǒng)“單一化合物設(shè)計-合成-篩選”的線性模式，難以應對復雜疾病靶點（如GPCR、激酶家族）的多樣性需求，先導化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段的效率瓶頸尤為突出。組合化學技術(shù)以“批量構(gòu)建、平行篩選”為核心邏輯，通過一次性合成包含數(shù)十至數(shù)百萬個化合物的“分子庫”，結(jié)合高通量篩選技術(shù)，將先導物發(fā)現(xiàn)周期從數(shù)年壓縮至數(shù)月，成為現(xiàn)代新藥創(chuàng)制體系中“從靶點到臨床”的關(guān)鍵技術(shù)支撐。二、組合化學的技術(shù)原理與核心策略組合化學的本質(zhì)是通過系統(tǒng)化反應設(shè)計，在可控條件下同時合成結(jié)構(gòu)相關(guān)但官能團/骨架多樣的化合物集合，其技術(shù)體系圍繞“合成策略-庫設(shè)計-篩選耦合”三個維度展開：（一）合成策略：固相、液相與聯(lián)用技術(shù)的協(xié)同1.固相合成：以不溶性載體（如Merrifield樹脂）為支撐，將反應物共價連接于載體表面，通過“混合-分割（Split-Pool）”策略實現(xiàn)大規(guī)模平行合成。例如，肽庫構(gòu)建中，樹脂經(jīng)“分割-分別反應-混合”循環(huán)操作，可快速生成百萬級肽庫（“一珠一肽”技術(shù)）。優(yōu)勢是后處理簡便（過濾分離載體）、產(chǎn)物易于富集；局限在于樹脂負載量有限、反應動力學受傳質(zhì)影響。2.液相合成：在溶液相中進行平行合成，通過自動化液體處理系統(tǒng)實現(xiàn)多反應同步操作。反應條件更接近傳統(tǒng)有機合成，產(chǎn)物活性更接近天然狀態(tài)，但需解決產(chǎn)物分離純化難題。近年發(fā)展的“捕獲-釋放”聯(lián)用技術(shù)（可裂解連接臂固定反應物于載體，反應后釋放至溶液），兼顧了固相操作便利性與液相反應高效性。（二）化合物庫設(shè)計：理性與多樣性的平衡1.基于靶點的理性設(shè)計：以生物靶點三維結(jié)構(gòu)（如酶活性口袋、受體結(jié)合位點）為指導，設(shè)計互補結(jié)構(gòu)的化合物庫。例如，針對激酶ATP結(jié)合位點，設(shè)計含氫鍵供體/受體、疏水基團的分子骨架，系統(tǒng)變異R基團（烷基、芳基梯度修飾），精準匹配靶點結(jié)構(gòu)特征。2.基于多樣性的設(shè)計：通過“骨架躍遷”“官能團隨機化”等策略，構(gòu)建結(jié)構(gòu)差異顯著的化合物庫，提高新穎活性分子的篩選概率。例如，利用“分子砌塊”策略，將雜環(huán)骨架、連接基團組合，生成結(jié)構(gòu)多樣性庫，適用于靶點未知的表型篩選。（三）高通量合成與篩選的技術(shù)耦合自動化合成平臺（如TecanEVO系列）可實現(xiàn)試劑分液、反應溫控、產(chǎn)物收集全流程自動化，單日完成數(shù)千個化合物合成；配套的高通量篩選技術(shù)（熒光共振能量轉(zhuǎn)移、細胞表型篩選）快速識別活性分子，形成“合成-篩選-反饋”閉環(huán)，加速先導物優(yōu)化。三、組合化學在新藥創(chuàng)制中的應用實踐（一）先導化合物的快速發(fā)現(xiàn)GPCR配體研發(fā)：科研團隊通過固相組合合成構(gòu)建數(shù)千個β-內(nèi)酰胺衍生物庫，結(jié)合細胞功能篩選，發(fā)現(xiàn)3個納摩爾級親和力的新型激動劑，為抗哮喘藥物設(shè)計提供關(guān)鍵先導結(jié)構(gòu)。抗腫瘤領(lǐng)域：針對Bcl-2蛋白BH3結(jié)構(gòu)域，液相平行合成數(shù)百個肽模擬物庫，篩選出的活性化合物IC??達0.5μM，為凋亡誘導劑研發(fā)奠定基礎(chǔ)。（二）候選藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化以某上市抗生素（如萬古霉素）衍生物優(yōu)化為例，研發(fā)團隊組合修飾糖基側(cè)鏈（引入不同烷基、芳基），構(gòu)建300余個衍生物庫。篩選發(fā)現(xiàn)2個衍生物口服生物利用度提升3倍、耐藥菌活性增強10倍，成功推進至臨床前研究。這類策略也用于改善藥物hERG抑制、CYP450代謝等成藥性問題。（三）天然產(chǎn)物類似物的合成與創(chuàng)新天然產(chǎn)物（如紫杉醇、喜樹堿）活性復雜但來源有限、毒性高。通過組合化學，以紫杉醇C-13側(cè)鏈為修飾位點，液相平行合成500余個類似物，部分類似物抗癌活性與紫杉醇相當、毒性降低40%，且可半合成規(guī)?；a(chǎn)，解決天然產(chǎn)物供應瓶頸。（四）構(gòu)效關(guān)系的深度解析在β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研發(fā)中，系統(tǒng)變異β-內(nèi)酰胺環(huán)3位取代基（烷基、芳基、雜環(huán)），構(gòu)建800余個化合物庫。結(jié)合酶抑制活性測試，明確“取代基疏水性與空間位阻是活性關(guān)鍵因素”，為高效抑制劑設(shè)計提供SAR指導，也支撐“基于片段的藥物設(shè)計（FBDD）”。四、當前面臨的挑戰(zhàn)與突破路徑（一）化合物庫的質(zhì)量瓶頸合成中固相載體空間位阻、液相副反應常導致產(chǎn)物純度不均一（如固相肽庫純度波動50%~90%）。解決方案：聯(lián)用UPLC-HRMS實時監(jiān)測反應，AI算法（隨機森林模型）預測收率優(yōu)化條件；引入“可降解連接臂”技術(shù)，釋放產(chǎn)物時同步除雜，提升庫純度。（二）篩選體系的效能局限表型篩選易受細胞異質(zhì)性干擾（假陽性/假陰性），靶點篩選易忽略多靶點效應。突破方向：發(fā)展高內(nèi)涵篩選（HCS），結(jié)合單細胞成像與多參數(shù)分析（細胞周期、凋亡、代謝）；利用冷凍電鏡解析化合物-靶點復合物結(jié)構(gòu)，驗證結(jié)合特異性。（三）合成規(guī)模與綠色化學的平衡傳統(tǒng)組合合成消耗大量有機溶劑（DMF、DCM），不符合綠色化學理念。創(chuàng)新策略：微流控合成技術(shù)（微通道高效傳質(zhì)，反應體積縮至微升級，溶劑用量減90%）；酶催化生物正交合成（脂肪酶催化酯交換），實現(xiàn)溫和綠色合成。某藥企微流控合成肽庫，溶劑消耗從10L降至0.1L，純度提升至95%。五、未來發(fā)展趨勢與多學科融合（一）AI驅(qū)動的智能設(shè)計機器學習（圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）整合化合物結(jié)構(gòu)、靶點、活性數(shù)據(jù)，指導組合庫“精準設(shè)計”——優(yōu)先合成高潛力化合物，減少冗余合成。例如，IBMWatson團隊用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)篩選激酶抑制劑庫，活性化合物命中率從15%提升至45%，大幅縮短篩選周期。（二）合成生物學與組合化學的協(xié)同改造微生物代謝途徑（聚酮合酶、非核糖體肽合成酶模塊重組），構(gòu)建天然產(chǎn)物類似物生物合成庫。例如，組合不同聚酮合酶的KR、DH模塊，在大腸桿菌中合成50余種新型聚酮化合物，為抗生素研發(fā)提供新穎骨架。（三）靶向遞送系統(tǒng)的組合創(chuàng)新針對納米載體（脂質(zhì)體、聚合物膠束）表面修飾，組合化學構(gòu)建“靶向配體-PEG-功能基團”修飾庫，實現(xiàn)藥物精準遞送。例如，腫瘤靶向脂質(zhì)體表面變異葉酸、RGD肽等配體與PEG鏈長，優(yōu)化載體使藥物腫瘤蓄積量提升8倍，增強療效。結(jié)語組合化學從“批量合成工具”逐步發(fā)展為“理性設(shè)計-高效篩選-成藥性優(yōu)化”的系統(tǒng)化解決方案，核心價值在于打