神經(jīng)纖維瘤病

診療指南2025版醫(yī)學生文獻學習——86個罕見病病種診療指南(2025年版)疾病屬性：一組具有遺傳異質性的神經(jīng)皮膚綜合征，為常染色體顯性遺傳病?核心病因：基因缺陷所致?累及系統(tǒng)：中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)（腦、脊髓、皮膚、骨骼等），可引發(fā)多部位腫瘤?臨床分型及占比：?型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）：占比約96%?型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）：占比約3%?神經(jīng)鞘瘤?。⊿WN）：占比少于1%一、神經(jīng)纖維瘤?。∟F）總述?一Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）（一）概述?概念：NF1是由NF1（OMIM:613113）基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，外顯率達100%。特點：患者多幼年起病，以多發(fā)咖啡牛奶斑（café-au-laitmacules，CALMs）、神經(jīng)纖維瘤為特征表現(xiàn)，可累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多系統(tǒng)，腫瘤存在惡變風險。診療要點：NF1的管理與治療存在挑戰(zhàn)，需多學科協(xié)同診療（二）NF1的病因與流行病學?流行病學特征?全球發(fā)病率：約1/3000?發(fā)病類型占比：家族性病例與散發(fā)病例各占半數(shù)?突變特點：新發(fā)突變率高，缺乏明確的突變熱點?（二）NF1的病因與流行病學?

1.病因與發(fā)病機制?致病基因定位：NF1基因位于染色體17q11.2?01基因結構：全長約350kb，包含57個組成性外顯子和3個可變剪接外顯子?02編碼蛋白：神經(jīng)纖維蛋白（由2818個氨基酸組成的胞漿蛋白）?03蛋白分布：廣泛表達于神經(jīng)元、黑素細胞、施萬細胞等多種細胞?04（二）NF1的病因與流行病學?病因與發(fā)病機制?正常蛋白功能：?帶有中心GTP激活蛋白（GAP）結構域，可與RAS-GTP相互作用?提高GTP固有活性，促使RAS-GTP轉化為RAS-GDP，降低RAS-GTP水平?負向調節(jié)RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信號通路?參與細胞分化、增殖及凋亡的調節(jié)，發(fā)揮腫瘤抑制作用?（二）NF1的病因與流行病學?病因與發(fā)病機制?致病機制：?NF1基因變異→神經(jīng)纖維蛋白表達下調甚至失活?RAS通路異?；罨?，下游分子（RAF、MEK、ERK、PI3K、AKT、mTOR）表達及磷酸化水平上調?患者皮損內(nèi)存在自體“二次打擊”突變，導致剩余等位基因激活（雜合性缺失），在神經(jīng)纖維瘤的施萬細胞和咖啡牛奶斑的黑素細胞中已確認雙等位基因NF1激活?最終促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展（三）NF1的臨床表現(xiàn)?NF1臨床異質性顯著，即使同一家族患者表現(xiàn)差異也較大；外顯率隨年齡增長逐漸完全，半數(shù)患者1歲時出現(xiàn)典型表現(xiàn)，8歲時基本滿足診斷相關表現(xiàn)，幾乎所有患者20余歲時均可達診斷標準。核心表現(xiàn)為咖啡牛奶斑（CALMs）和神經(jīng)纖維瘤，同時累及多系統(tǒng)，具體如下：（三）NF1的臨床表現(xiàn)?1.皮膚表現(xiàn)（最常見，多為首發(fā)）??咖啡牛奶斑（CALMs）：幾乎見于所有患者，99%于1歲內(nèi)出現(xiàn)，為首發(fā)表現(xiàn)；多發(fā)，散在分布于除掌跖外的周身皮膚；典型表現(xiàn)為淺褐色至深咖啡色圓形、卵圓形或不規(guī)則斑片，邊界清楚，直徑數(shù)毫米至數(shù)厘米，隨兒童發(fā)育成比例增大。??其他常見皮膚表現(xiàn)：皺褶部雀斑、貧血痣、幼年黃色肉芽腫、蒙古斑周圍“無色素暈”。??節(jié)段型NF1（鑲嵌性NF1）：由神經(jīng)嵴來源細胞NF1基因合子后突變體細胞與正常體細胞鑲嵌所致；表現(xiàn)為局限于身體某一區(qū)域的CALMs、雀斑和/或神經(jīng)纖維瘤，病情通常較典型NF1溫和。（三）NF1的臨床表現(xiàn)?2.核心表現(xiàn)：神經(jīng)纖維瘤（良性施萬細胞腫瘤，分3型）-皮膚神經(jīng)纖維瘤（CNF）：最常見，起源于周圍神經(jīng)鞘，由雙等位基因突變施萬細胞增生而來；瘤體由施萬細胞、成纖維細胞等構成，含大量細胞外基質；兒童期出現(xiàn)，表現(xiàn)為直徑數(shù)毫米至數(shù)厘米的皮色橡膠狀外生性軟結節(jié)；數(shù)量和體積隨年齡增長增加（數(shù)個至上千個），青春期、妊娠期為增長高峰，部分可伴瘙癢或疼痛。-皮下神經(jīng)纖維瘤（SNF）：表現(xiàn)為皮下腫塊，質地較堅硬，常伴疼痛；數(shù)量不等（可成百上千）；累及背根神經(jīng)節(jié)的病變可能壓迫脊髓，產(chǎn)生相應神經(jīng)癥狀。-叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）：20%～50%NF1患者可發(fā)生，多兒童期發(fā)??；沿神經(jīng)軸索彌漫性生長，可累及頭面部、眶內(nèi)、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管內(nèi)等；隨年齡增長體積增大，毗鄰重要臟器時產(chǎn)生壓迫癥狀；體積較大者可導致嚴重疼痛、毀容、運動障礙；瘤體血管豐富，手術難以完整切除，甚至無法手術。（三）NF1的臨床表現(xiàn)?3.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)??神經(jīng)功能與發(fā)育相關：認知障礙、學習困難、注意力缺陷多動障礙、癲癇。??中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：視神經(jīng)膠質瘤（OPG）、腦干膠質瘤、脊髓腫瘤。??惡性風險相關：惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST），為罕見侵襲性肉瘤；神經(jīng)纖維瘤出現(xiàn)生長加速、疼痛、質地變硬時需高度警惕；可通過PET或活檢鑒別，對放化療相對耐受，預后差、致死率高，是NF1患者預期壽命較健康人群減少8～21歲的主要原因。（三）NF1的臨床表現(xiàn)?4.骨骼系統(tǒng)病變??常見：脛骨假關節(jié)、蝶骨翼發(fā)育不良、脊柱側彎、身材矮小、巨頭畸形。??其他：脊椎發(fā)育不良、腰椎翻轉、漏斗胸等。（三）NF1的臨床表現(xiàn)?5.其他系統(tǒng)高風險表現(xiàn)（發(fā)生率高于健康人群）??眼部：虹膜錯構瘤（Lisch結節(jié)）、青光眼。??心血管：高血壓、先天性心臟病、肺動脈高壓。??血液系統(tǒng)：幼年型粒-單核細胞白血?。↗MML）。??腫瘤相關：嗜鉻細胞瘤、乳腺癌、結直腸癌、胃腸道間質瘤、橫紋肌肉瘤等。（三）NF1的臨床表現(xiàn)?6.基因型-表型相關性-染色體微缺失：表型更嚴重，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤出現(xiàn)早，學習障礙、面部畸形、發(fā)育遲緩、心血管畸形、MPNST風險更高。-特定錯義突變（編碼Leu844、Cys845等）：嚴重表型發(fā)生率高，包括PNF、癥狀性脊髓神經(jīng)纖維瘤、OPG、骨骼異常及惡性腫瘤。-第17號外顯子框內(nèi)缺失突變（c.2970_2972delAATp.Met992del）：表型輕微，僅表現(xiàn)為CALMs和雀斑，無神經(jīng)纖維瘤。-1809位精氨酸密碼子錯義突變：表型輕微，以色素沉著為特征，無神經(jīng)纖維瘤、Noonan樣特征。-體細胞嵌合突變：除非合并PNF，否則并發(fā)癥風險較低。-全基因缺失：患兒癥狀出現(xiàn)更早，病情更嚴重（四）NF1的輔助檢查

1.基因檢測（明確診斷、輔助診療與遺傳咨詢）-適用人群：臨床診斷不明確，需進一步診療或遺傳咨詢的疑似NF1患者；需進行產(chǎn)前遺傳咨詢的人群。-首選檢測方案：全外顯子組測序，優(yōu)先推薦先證者和/或父母行三人全外顯子組測序。-送檢樣本選擇：一般情況取外周血即可；節(jié)段型NF1需采集病變部位組織進行檢測。-后續(xù)檢測策略：若全外顯子組測序結果陰性，可考慮全基因組測序；每兩年對原始數(shù)據(jù)進行重分析，納入新發(fā)現(xiàn)的NF1相關基因或新突變。-核心價值：明確分子診斷，輔助制訂疾病管理方案；為產(chǎn)前遺傳學咨詢提供依據(jù)。（四）NF1的輔助檢查2.影像學檢查（評估骨骼病變、腫瘤情況）??超聲檢查：最常用的篩查與監(jiān)測手段；可篩查主要臟器病變、評估原發(fā)瘤灶，還能監(jiān)測治療反應。??X線平片：主要用于評估脊柱側彎等骨骼異常情況。??CT（平掃+增強）：評估原發(fā)腫瘤的位置、范圍及對周圍組織的侵犯程度；用于治療后效果評估。??MRI（平掃+增強）：明確原發(fā)瘤灶詳情及對鄰近組織器官的侵犯情況；對叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）的診斷起關鍵作用。??PET-CT：全面評估瘤灶分布及全身伴發(fā)腫瘤情況；有助于鑒別惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）伴轉移與良性PNF。（四）NF1的輔助檢查3.組織病理學檢查（惡變鑒別金標準）??適用場景：懷疑神經(jīng)纖維瘤惡變（如出現(xiàn)生長加速、疼痛、質地變硬等表現(xiàn)）。??檢查方式：在原有叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）內(nèi)取多點活檢。??核心價值：明確腫瘤是否惡變，是惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）診斷的金標準。?（四）NF1的輔助檢查4.眼科檢查（評估眼部受累情況）??關鍵檢查項目：直接檢眼鏡或裂隙燈檢查（觀察有無虹膜錯構瘤/Lisch結節(jié)，并與虹膜痣鑒別）；視力檢查、對比視野檢查、色覺檢查；評估瞳孔、眼瞼、虹膜、眼底及眼外肌運動。?（四）NF1的輔助檢查5.智商測試及神經(jīng)心理學評估??核心價值：盡早發(fā)現(xiàn)患者的認知缺陷；為兒童患者在學校獲得學習支持提供依據(jù)。（五）診斷標準（核心依據(jù)：臨床+基因，2021年修訂版）?1.診斷標準演變?既往標準：1987年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床診斷標準，以典型臨床表現(xiàn)為核心。?2021年修訂版（國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標準共識組）：在原標準基礎上優(yōu)化，可縮短診斷時間，核心修訂點包括：?新增「基因學診斷」作為核心依據(jù)之一；?將「脈絡膜異常」納入眼科診斷標準；?建議「同胞或子女患病」不再納入診斷標準。1987年NIH提出的診斷標準2021年修訂的診斷標準符合下述2項或以上即可診斷:1)6個或6個以上的CALMs，青春期前直徑＞5mm或青春期后＞15mmA:父母未患病者滿足下述2項或以上:1)6個或6個以上的CALMs，青春期前直徑＞5mm或青春期后＞15mm2)2個或2個以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個PNF2)2個或2個以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個PNF3)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑3)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑4)OPG4)OPG5)2個及以上虹膜錯構瘤(Lisch結節(jié))5)裂隙燈檢查到2個或以上Lisch結節(jié)，或光學相干層析成像或近紅外影像檢查到2個或以上脈絡膜異常6)特征性骨病變，包括蝶骨翼發(fā)育不良或長骨皮質變薄伴或不伴假關節(jié)6)特征性骨病變，如蝶骨翼發(fā)育不良、脛骨前外側彎曲或長骨假關節(jié)7)一個一級親屬（父母、同胞或后代）罹患此病7)正常組織（如白細胞）中具有等位基因變體分數(shù)達50%的致病雜合子NF1變體B:父母患病者滿足上述1項或以上（五）診斷標準（核心依據(jù)：臨床+基因，2021年修訂版）（五）鑒別診斷1.以多發(fā)CALMs為主要表現(xiàn)的鑒別疾病鑒別疾病致病機制核心特征（與NF1的關鍵差異）Legius綜合征15號染色體SPRED1雙等位基因失活，Ras-MAPK通路上調有典型CALMs、輕度雀斑、類似NF1的認知障礙；無神經(jīng)纖維瘤、無視神經(jīng)膠質瘤（OPG）McCune-Albright綜合征GNAS基因體細胞突變（cAMP調節(jié)蛋白Gsα突變）CALMs呈鋸齒狀；伴多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良、內(nèi)分泌亢進（性早熟）；無神經(jīng)纖維瘤Noonan綜合征Ras信號通路相關基因配體突變（半數(shù)為PTPN11基因突變）僅少量典型CALMs；伴肺動脈狹窄、身材矮小、特征性面部表現(xiàn)（眼距寬、眼瞼下垂）、頸蹼；無神經(jīng)纖維瘤結構性錯配修復缺陷綜合征MLH1、MSH2、MSH6、PMS2之一雙等位基因缺失突變可見典型/非典型CALMs；為兒童腫瘤易感綜合征，惡性風險高（血液系統(tǒng)癌癥、惡性膠質瘤）；無神經(jīng)纖維瘤（五）鑒別診斷2.其他需鑒別疾病鑒別疾病鑒別場景核心差異點先天性黑素細胞痣色素沉著過度伴毛發(fā)增多的PNF需與之鑒別無PNF的彌漫性神經(jīng)軸索生長特點，病理檢查可見黑素細胞聚集，無施萬細胞增生Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病（NF2）均為神經(jīng)纖維瘤病亞型，需明確區(qū)分NF2偶見CALMs，但無Lisch結節(jié)；核心特征為雙側前庭神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、室管膜瘤，無皮膚神經(jīng)纖維瘤、OPG（五）鑒別診斷3.鑒別輔助手段?基因檢測：檢測NF1、SPRED1、GNAS、PTPN11等特異性致病基因，是疑難病例鑒別診斷的金標準；?病理檢查：對疑似惡變或鑒別腫瘤類型的病灶行活檢，明確組織學特征；?影像學檢查：MRI（評估神經(jīng)纖維瘤、OPG等病變）、PET-CT（鑒別腫瘤良惡性）；?眼科檢查：裂隙燈觀察Lisch結節(jié)、脈絡膜異常，區(qū)分NF1與NF2。2341（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）?NF1治療需多學科協(xié)同，涉及皮膚科、整形外科、腫瘤科、神經(jīng)外科、放射科、眼科、骨科、神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、兒科、內(nèi)分泌科、遺傳學等科室，根據(jù)病變類型、癥狀嚴重程度及患者意愿制定個體化方案。?（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）?皮膚表現(xiàn)相關治療?咖啡牛奶斑（CALMs）：一般無需治療；若嚴重影響美觀，可嘗試激光對癥治療，如調Q激光、強脈沖光、點陣激光、皮秒、超皮秒。?（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）?腫瘤亞型治療方案注意事項皮膚神經(jīng)纖維瘤（CNF）1.手術治療：針對較大或影響軀體功能的瘤體，以手術為主；2.微創(chuàng)治療：瘤體數(shù)量多、嚴重影響外觀者，可采用CO?激光消融、電干燥術、激光光凝術、射頻消融術；3.藥物治療：靶向Ras-MEK通路（司美替尼）、Ras-mTOR通路、受體酪氨酸激酶等治療尚在研究中，Ras-MEK通路抑制劑外用制劑研發(fā)中。術后可能出現(xiàn)局部感染、瘢痕、復發(fā)。皮下神經(jīng)纖維瘤（SNF）+叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）1.手術治療：有明顯癥狀、惡變風險高、生長迅速或體積過大（直徑＞6cm）者，完善評估后限期手術；根據(jù)腫瘤特征等選擇全切除/近全切除（≥90%）、次全切除（50%~90%）或部分切除（＜50%）；2.靶向治療：有癥狀、無法完全手術切除的PNF患者，可應用MEK抑制劑司美替尼（美國FDA及我國均獲批，為PNF唯一臨床治療藥物）；3.其他：基因治療、免疫療法處于研究階段。1.PNF需長期規(guī)律隨訪，分級管理并監(jiān)測腫瘤變化；2.司美替尼70%用藥者可出現(xiàn)部分緩解（腫瘤縮小≥20%，持續(xù)≥4周），80%療效持續(xù)≥1年；常見皮疹、甲溝炎等不良反應，可耐受，對癥處理即可。惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）1.全身評估后，無遠處轉移者盡早手術；2.遠處轉移者：選擇放療、化療、靶向治療。需重視早期識別，避免延誤治療。2.神經(jīng)纖維瘤相關治療（按亞型分類）（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）?3.并發(fā)惡性腫瘤治療-核心原則：早期識別、監(jiān)測，按腫瘤類型制定個體化方案；-幼年型粒-單核細胞白血?。↗MML）：患兒盡快接受異基因造血干細胞移植（否則中位生存期僅10~12個月）；-橫紋肌肉瘤：多學科聯(lián)合治療（手術+化療+局部放療），70%局限性患兒可治愈；-乳腺癌：根據(jù)病理類型、分期、激素敏感性等，選擇手術、化療、放療、激素治療、靶向治療、免疫療法。（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）?4.視神經(jīng)膠質瘤（OPG）治療??核心目標：保護視力；??一線治療：化療（部分患者未干預或一線化療后可出現(xiàn)腫瘤消退）；??手術治療：適用于嚴重突眼影響外觀、眶內(nèi)段腫瘤巨大致無光感、繼發(fā)暴露性角膜潰瘍者；??放療：有效但不良反應嚴重，不作為首選；靶向治療處于研究階段。?（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）?5.椎管內(nèi)腫瘤治療??治療原則：同非NF1相關椎管內(nèi)腫瘤；??保守觀察：無相關癥狀、病情進展緩慢者，可嚴密隨訪（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）眼部病變類型治療方案角膜神經(jīng)纖維瘤手術切除、角膜移植角膜神經(jīng)粗大按需給予人工淚液青光眼1.首選藥物降眼壓；2.病情進展者：引流閥植入術、小梁切除術、房角切開術等手術脈絡膜NF1改變無須治療6.眼部病變治療7.骨骼異常治療??外科手術：對癥緩解畸形和疼痛；顱骨發(fā)育異常合并鄰近占位性病變者個體化評估是否切除；顱骨異常致腦膜膨出者建議早期干預；胸壁異常無癥狀者可僅因美觀需求手術；??脊柱側彎：Cobb角10°~25°行運動療法；25°~40°用支具+運動療法；＞40°需融合/非融合技術，甚至截骨手術；??骨質疏松：補充鈣片、維生素D+適度運動；??骨折：復位固定，重視預防再發(fā)（再發(fā)風險高）（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）8.神經(jīng)系統(tǒng)受累治療??腦血管畸形、癲癇、頭痛：治療原則與非NF1人群一致。?（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）9.心理、認知、生長發(fā)育異常治療??功能障礙：兒童言語/運動功能障礙（平衡、步態(tài)異常）者，提供言語治療、功能訓練、理療；??心理/精神問題：轉診兒童心理/精神?？疲贫ㄐ睦碇委?、藥物治療、物理治療等方案；??生長激素缺乏癥：知情同意后，綜合評估獲益與風險，可試用重組人生長激素注射；治療中密切監(jiān)測不良反應（尤其腫瘤發(fā)生風險）。（六）治療（核心原則：多學科聯(lián)合治療，個體化對癥干預）NF1多學科診療流程二Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）（一）概述?疾病占比：約占神經(jīng)纖維瘤?。∟F）患者總數(shù)的3%，發(fā)病率遠低于NF1。?遺傳方式：常染色體顯性單基因遺傳病。?致病基因：NF2抑癌基因（OMIM:607379），定位于染色體22q12。?發(fā)病率：約為1/25000～1/33000。?核心特征：表型異質性廣泛，病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、眼部、皮膚；雙側前庭神經(jīng)鞘瘤為特征性表現(xiàn)，見于95%的NF2患者。（二）病因與流行病學?致病機制：由NF2基因突變引起，超過半數(shù)患者為新發(fā)突變，其余為嵌合突變；符合Knudson腫瘤二次打擊學說——生殖細胞攜帶1個突變基因（遺傳自父母或新發(fā)），體細胞發(fā)生第二次突變導致雙等位基因失活，異常或缺失梅林蛋白的細胞在靶器官形成腫瘤。?基因結構：NF2抑癌基因含17個外顯子。?編碼蛋白：分子量69kD的梅林蛋白，主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)組織。?蛋白功能：維持細胞膜穩(wěn)定，參與多種細胞信號通路，調節(jié)細胞生長途徑；磷酸化是其構象和腫瘤抑制活性調節(jié)的關鍵。?（三）臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡：早期癥狀多出現(xiàn)于青年時期（20～30歲）；兒童患者約30%出現(xiàn)聽力損害，更常見視力障礙等表現(xiàn)。?典型癥狀（前庭神經(jīng)鞘瘤相關）：?早期多為單側聽力損害，伴耳鳴、頭暈、聽力失衡，后多發(fā)展為雙側；?嚴重者可導致耳聾、面神經(jīng)功能減弱。?其他系統(tǒng)表現(xiàn)：?神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、膠質瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤、周圍神經(jīng)病變；?眼部：白內(nèi)障、視網(wǎng)膜前膜病、視網(wǎng)膜錯構瘤；?皮膚：皮膚腫瘤（最常見為神經(jīng)鞘瘤，兒童患者以斑塊樣病變多見）；?（三）臨床表現(xiàn)兒童特殊表現(xiàn)：視力障礙、單神經(jīng)?。姘c、足下垂）、癥狀性脊髓腫瘤或非前庭顱內(nèi)腫瘤。?預后情況：確診后存活期約15年，平均死亡年齡36～39歲，10年存活率為67%；家系內(nèi)成員表型和自然史相似，家系間存在差異。?臨床分型：?Gardner型（輕型）：癥狀較輕，發(fā)病晚；雙側前庭神經(jīng)鞘瘤多在成年時出現(xiàn)（平均年齡22～27歲），通常為唯一特征。?Wishart型（重型）：癥狀重，疾病進展快；除前庭神經(jīng)鞘瘤外，伴多發(fā)且進展迅速的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（可能先于前庭神經(jīng)鞘瘤出現(xiàn)）；皮膚和眼睛受累更明顯。先天性NF2：出生前幾天至幾個月即可發(fā)現(xiàn)雙側前庭神經(jīng)鞘瘤；可長期穩(wěn)定無癥狀，后期可能突然進展；可伴發(fā)面部、手、腳等非典型部位腫塊及腦膜瘤、室管膜瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。診斷條件診斷內(nèi)容診斷條件A雙側聽神經(jīng)瘤診斷條件B不同部位的2個NF2相關腫瘤（神經(jīng)鞘瘤、腦脊膜瘤、室管膜瘤）中檢測到同一NF2基因突變。診斷條件C滿足以下2個主要標準，或1個主要標準+2個次要標準主要標準：單側聽神經(jīng)瘤；NF2患者的一級親屬；≥2個腦脊膜瘤；血液或正常組織中檢測到NF2突變。次要標準：a室管膜瘤、神經(jīng)鞘瘤。（同類病變可累積計數(shù)）次要標準：b青少年囊下或皮質性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜錯構瘤、40歲以下視網(wǎng)膜前膜、腦脊膜瘤。（同類病變不可累積計數(shù)）NF2診斷標準（四）輔助檢查影像學檢查?首選檢查：增強MRI檢查；懷疑全身多部位病變時可行全身MRI檢查?優(yōu)勢：可發(fā)現(xiàn)直徑小到1～2mm的腦神經(jīng)根和脊神經(jīng)根腫瘤?不同病變的MRI表現(xiàn)：??前庭神經(jīng)鞘瘤：實質性結節(jié)性腫塊，邊界清楚，明顯強化；T1WI呈等信號或低信號，T2WI呈不均勻高信號；增強掃描病變實質部明顯不均勻強化，囊變、壞死區(qū)無強化；通常無鈣化?其他腦神經(jīng)鞘瘤：可見來源于其他腦神經(jīng)，最常見于三叉神經(jīng)?腦膜瘤：常多發(fā)，顱內(nèi)任何部位均可發(fā)生；表現(xiàn)為脊髓、腦或視神經(jīng)周圍腦膜上的明顯均勻強化區(qū)域，可見腦膜尾征；生長速度比前庭神經(jīng)鞘瘤更快?脊柱病變：全脊柱MRI在90%的NF2患者中可檢測到脊椎腫瘤，但僅30%的患者有臨床癥狀?補充檢查：CT檢查，可提供顱底（尤其是巖骨）的解剖信息，利于術前評估（四）輔助檢查2.眼科檢查?目的：識別特征性病變?常見檢查病變：晶狀體渾濁、視網(wǎng)膜錯構瘤、視網(wǎng)膜前膜病?（四）輔助檢查3.聽力學檢查?主要檢查項目：純音測聽、言語識別、腦干聽覺誘發(fā)電位?各檢查特點：?純音測聽：10～72歲NF2患者中，90%存在純音聽閾異常?言語識別：衡量功能性聽力的標準?腦干聽覺誘發(fā)電位：更敏感的客觀聽覺功能指標；有耳部癥狀的前庭神經(jīng)鞘瘤患者均異常，常表現(xiàn)為潛伏期延長（四）輔助檢查4.組織病理學檢查??適用場景：診斷不明確時??檢查方式：皮膚病變的活組織檢查或其他病理學相關檢查??作用：可能為診斷提供幫助?（四）輔助檢查5.基因檢測?定位：非診斷必要條件?核心價值：NF2基因突變種類可能影響疾病嚴重程度，基因型與表型存在相關性?基因型-表型相關性：??病情嚴重程度：無義突變或移碼突變患者比錯義突變或大片段缺失患者病情更嚴重??死亡風險：錯義突變患者比無義突變或移碼突變患者死亡風險更低（四）輔助檢查5.基因檢測?定位：非診斷必要條件?核心價值：NF2基因突變種類可能影響疾病嚴重程度，基因型與表型存在相關性?基因型-表型相關性：??病情嚴重程度：無義突變或移碼突變患者比錯義突變或大片段缺失患者病情更嚴重??死亡風險：錯義突變患者比無義突變或移碼突變患者死亡風險更低（五）診斷既往NF2的診斷一直沿用1987年制定的NIH標準和2005年提出的Manchester診斷標準。2019年美國神經(jīng)纖維瘤病會議修訂了NF2診斷標準：滿足A、B、C診斷條件任意一項即可診斷診斷條件

診斷內(nèi)容診斷條件A雙側聽神經(jīng)瘤診斷條件B不同部位的2個NF2相關腫瘤（神經(jīng)鞘瘤、腦脊膜瘤、室管膜瘤）中檢測到同一NF2基因突變。診斷條件C滿足以下2個主要標準，或1個主要標準+2個次要標準主要標準：單側聽神經(jīng)瘤；NF2患者的一級親屬；≥2個腦脊膜瘤；血液或正常組織中檢測到NF2突變。次要標準a：

室管膜瘤、神經(jīng)鞘瘤。（同類病變可累積計數(shù)）次要標準b：

青少年囊下或皮質性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜錯構瘤、40歲以下視網(wǎng)膜前膜、腦脊膜瘤。（同類病變不可累積計數(shù)）（六）鑒別診斷-與多發(fā)性腦膜瘤鑒別：多發(fā)性腦膜瘤易與NF2混淆，但不會出現(xiàn)神經(jīng)鞘瘤的相關表現(xiàn)-兒童NF2與神經(jīng)鞘瘤鑒別：部分兒童NF2患者初始表現(xiàn)不典型，需與神經(jīng)鞘瘤鑒別-與罕見部位神經(jīng)纖維瘤鑒別：一些罕見部位的神經(jīng)纖維瘤易被誤診為NF2，需術后病理明確診斷（七）治療?疾病特點：NF2病情復雜，目前尚無有效治療方法，且疾病可持續(xù)進展，腫瘤手術切除后易復發(fā)?治療原則：需多學科協(xié)作，充分評估患者整體狀態(tài)、腫瘤負荷、治療風險及獲益后，制訂個體化治療方案?具體治療方式：手術治療：當患者出現(xiàn)腦干壓迫、聽力下降和/或面神經(jīng)功能障礙時，需積極手術治療；手術風險包括耳聾、面神經(jīng)功能喪失、感染和頭痛等?立體定向放射治療：可作為手術的有效補充，不提倡用于治療多發(fā)或巨大腫瘤?其他治療：嚴重聽力障礙患者采用耳蝸植入可能獲益；生物靶向治療具體方案仍在研究中?（八）并發(fā)癥監(jiān)測?未經(jīng)治療的腫瘤患者：建議每年1次MRI隨訪，為期5年；5年后可延長隨訪間隔?較大腫瘤患者：建議將隨訪間隔縮小至6個月，密切觀察腫瘤大?。?年后腫瘤再增長概率下降，仍需以較大間隔進行影像學隨訪?保守治療、放射治療和不完全切除患者：每年進行1次MRI和聽力測試隨訪，持續(xù)5年；腫瘤大小穩(wěn)定時，隨訪間隔可增加一倍?肉眼腫瘤全切除患者：術后、術后2年、5年、10年分別進行MRI復查隨訪?已知存在NF2突變的個體：每年1次聽力評估（含純音測聽、言語識別、腦干聽覺誘發(fā)電位）、1次眼科評估、1次皮膚檢查?10～12歲開始監(jiān)測，20歲以下者行全腦全脊髓MRI，每2年1次；20歲以后每3～5年1?若發(fā)現(xiàn)腫瘤，檢查頻率改為每年1次三神經(jīng)鞘瘤?。ㄒ唬└攀黾膊《ㄎ唬鹤詈币姷纳窠?jīng)纖維瘤病（NF）類型，常染色體不完全外顯性遺傳病腫瘤本質：起源于神經(jīng)鞘膜施萬細胞的良性腫瘤，又稱施萬細胞瘤發(fā)病特點：可發(fā)生于任何年齡，無明顯性別差異核心特征：全身多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤，不伴雙側前庭神經(jīng)鞘瘤/皮內(nèi)神經(jīng)鞘瘤，椎管內(nèi)發(fā)病居多典型癥狀：伴慢性疼痛、麻木、刺痛、虛弱腫瘤特性：生長緩慢，邊界清楚，常伴囊性變/退行性變，惡變可能性極低（二）病因和流行病學1.流行病學發(fā)病率：1/40000～1/1700000診斷中位年齡：約40歲（二）病因和流行病學2.病因與基因突變

核心突變基因40%～50%家族性、10%散發(fā)性患者：存在SMARCB1（OMIM:601607）基因突變，同時伴NF2體系突變及失活（僅腫瘤局部存在，不遺傳）散發(fā)病例：NF2突變比例高于SMARCB1部分患者：僅SMARCB1種系突變，無NF2體系突變無SMARCB1/NF2突變者：檢出LZTR1（OMIM:300574）突變部分家族性、大多數(shù)散發(fā)性病例：無明確致病突變（二）病因和流行病學2.病因與基因突變突變類型差異家族性患者：多攜帶非截短突變（錯義/剪接位點突變）散發(fā)性患者：更易攜帶截短突變（移碼/無義突變）致病機制："四次打擊—三個步驟"模式?

第1次打擊：SMARCB1種系突變?

第2、3次打擊：22號染色體部分丟失（含第2個SMARCB1等位基因+1個NF2等位基因）?

第4次打擊：另1個野生型NF2等位基因突變信號通路影響：突變基因調控Rac/PAK/JNK、Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTORC、HDAC、Hippo/YAP、Wnt/β-catenin等通路，促進腫瘤形成（三）臨床表現(xiàn)癥狀