2025國際專家組建議：兒童和青少年慢性髓性白血病慢性期的管理兒童白血病管理的權(quán)威指南目錄第一章第二章第三章背景與流行病學(xué)特征診斷標(biāo)準(zhǔn)與評估治療方案與初始管理目錄第四章第五章第六章監(jiān)測與療效評估長期管理與停藥探索專家共識的意義與展望背景與流行病學(xué)特征1.兒童CML罕見性與發(fā)病率兒童慢性髓性白血?。–ML）占兒童白血病的2%-3%，年發(fā)病率為0.6-1.2/100萬，顯著低于成人群體，屬于罕見疾病范疇。低發(fā)病率發(fā)病率隨年齡增長而升高，1-14歲兒童年發(fā)病率為百萬分之0.7，14歲以上青少年升至百萬分之1.2，發(fā)病中位年齡為11歲。年齡相關(guān)性男女發(fā)病比例約為1.34:1，男性略高于女性，但具體機(jī)制尚未完全明確。性別差異臨床分型差異兒童CML分為Ph染色體陽性的成人型（ACML）和Ph陰性伴胎兒血紅蛋白增高的幼年型（JCML），后者現(xiàn)歸類為幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）。治療反應(yīng)差異兒童對傳統(tǒng)化療藥物（如羥基脲）反應(yīng)較差，需優(yōu)先考慮酪氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼）聯(lián)合造血干細(xì)胞移植。生物學(xué)特征雖與成人共享BCR-ABL融合基因，但兒童患者可能存在額外的分子異常，影響疾病侵襲性和治療敏感性。疾病進(jìn)展更快兒童CML慢性期較短，約10%患兒確診第一年進(jìn)入加速期，75%-85%平均4年內(nèi)進(jìn)展至急變期，預(yù)后較成人更差。區(qū)別于成人CML的特殊性急性起病傾向兒童CML起病較成人更急，常見貧血、出血、發(fā)熱、肝脾腫大（中至重度）及淋巴結(jié)腫大，部分伴皮疹或綠色瘤。外周血白細(xì)胞數(shù)可高達(dá)500×10?/L，易引發(fā)顱內(nèi)出血、視神經(jīng)乳頭水腫等危急并發(fā)癥，需緊急干預(yù)。除血液系統(tǒng)癥狀外，可累及皮膚（丘疹、皰疹）、骨骼（關(guān)節(jié)疼痛）、免疫系統(tǒng)（反復(fù)感染），提示疾病廣泛侵襲性。白細(xì)胞淤滯風(fēng)險多系統(tǒng)受累疾病侵襲性與臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與評估2.慢性期特征：臨床表現(xiàn)為無癥狀或輕度癥狀（如疲勞、脾大），外周血白細(xì)胞計數(shù)升高但原始細(xì)胞<10%，骨髓中原始細(xì)胞<15%，無額外染色體異常（Ph染色體除外）。CML-CP定義與分期分類加速期標(biāo)準(zhǔn)：符合以下至少1項：外周血/骨髓原始細(xì)胞15%-29%，嗜堿性粒細(xì)胞≥20%，血小板減少（<100×10?/L）或治療無效的血小板增多（>1000×10?/L），出現(xiàn)新的克隆性染色體異常。CML-CP定義與分期分類急變期標(biāo)準(zhǔn)：外周血/骨髓原始細(xì)胞≥30%，或出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤，臨床表現(xiàn)為急性白血病癥狀（如嚴(yán)重貧血、出血、感染）。CML-CP定義與分期分類初診檢測技術(shù)：需聯(lián)合染色體核型分析（識別Ph染色體）、FISH（檢測BCR-ABL融合信號）及RT-PCR（定性確認(rèn)融合轉(zhuǎn)錄本類型，如P210或P190）。BCR::ABL融合基因檢測定量監(jiān)測方法：采用國際標(biāo)準(zhǔn)化（IS）的qRT-PCR動態(tài)監(jiān)測BCR-ABL/ABL比值，評估分子學(xué)反應(yīng)（如3個月時BCR-ABLIS≤10%為理想療效）。BCR::ABL融合基因檢測0102對TKI治療失敗者需行基因測序，檢測BCR-ABL激酶區(qū)突變（如T315I、F317L），指導(dǎo)后續(xù)靶向藥物選擇。耐藥突變分析：BCR::ABL融合基因檢測檢測頻率：治療初期每3個月檢測1次，達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）后可延長至6個月1次。BCR::ABL融合基因檢測時代適配性：ELTS評分專為TKI時代設(shè)計，整合血小板/嗜堿細(xì)胞指標(biāo)，較Sokal評分更契合現(xiàn)代治療需求。預(yù)測精準(zhǔn)度：ELTS在CML相關(guān)死亡率和二代TKI療效預(yù)測中AUC值達(dá)0.78，顯著優(yōu)于Sokal評分的0.65。高危識別力：ELTS評分對加速期/急變期轉(zhuǎn)化風(fēng)險的敏感度達(dá)92%，較傳統(tǒng)評分提升20%以上。動態(tài)評估趨勢：AI模型結(jié)合BCR-ABL突變譜和代謝組學(xué)，可實現(xiàn)每月風(fēng)險概率更新，預(yù)測誤差率<8%。臨床決策價值：ELTS中高危組患者使用二代TKI的5年P(guān)FS提升35%，指導(dǎo)一線治療方案選擇更具實操性。驗證普適性：中國隊列研究證實ELTS評分對亞洲人群的預(yù)測效能與歐洲數(shù)據(jù)一致（HR=1.82，95%CI1.3-2.5）。評分系統(tǒng)適用治療階段核心指標(biāo)預(yù)測優(yōu)勢領(lǐng)域Sokal評分化療時代年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)傳統(tǒng)化療療效預(yù)測ELTS評分TKI治療時代年齡、脾臟大小、血小板/嗜堿細(xì)胞CML相關(guān)死亡率和二代TKI療效Hasford評分干擾素治療時代嗜酸/嗜堿細(xì)胞、脾臟大小、血小板干擾素治療反應(yīng)預(yù)測EUTOS評分早期TKI治療脾臟大小、嗜堿細(xì)胞比例早期分子學(xué)緩解率預(yù)測AI動態(tài)模型全程治療基因突變+代謝組學(xué)+治療依從性個體化進(jìn)展風(fēng)險動態(tài)評估ELTS風(fēng)險評分系統(tǒng)應(yīng)用治療方案與初始管理3.TKI作為一線治療策略伊馬替尼（Imatinib）：作為首個獲批的TKI藥物，適用于低?；驑?biāo)準(zhǔn)風(fēng)險患者，具有較高的安全性和耐受性，但需監(jiān)測耐藥性。達(dá)沙替尼（Dasatinib）或尼洛替尼（Nilotinib）：推薦用于高?；颊呋蛞榴R替尼不耐受病例，療效更優(yōu)但需關(guān)注心血管和肺部不良反應(yīng)。個體化劑量調(diào)整：根據(jù)患兒體重、體表面積及藥物代謝差異動態(tài)調(diào)整劑量，確保療效同時最小化毒性。TKI選擇（第一代vs第二代）第一代TKI（如伊馬替尼）具有長期安全性數(shù)據(jù)，但第二代TKI（如達(dá)沙替尼、尼洛替尼）可能更快達(dá)到深度分子學(xué)反應(yīng)，需根據(jù)患者個體風(fēng)險分層選擇。療效與耐受性平衡第一代TKI常見水腫和胃腸道反應(yīng)，第二代TKI更易引起血小板減少、肺動脈高壓（達(dá)沙替尼）或血糖異常（尼洛替尼），需密切監(jiān)測。副作用譜差異第二代TKI對部分BCR-ABL1激酶區(qū)突變（如T315I除外）更有效，一線選擇時需考慮潛在耐藥突變風(fēng)險及后續(xù)治療策略。耐藥性管理030201酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失?。簩σ痪€TKI藥物（如伊馬替尼）耐藥或不耐受，且二線TKI治療無效的患者，需評估HSCT可行性。疾病進(jìn)展高風(fēng)險：存在高危遺傳學(xué)特征（如Ph染色體伴附加異常）或治療期間出現(xiàn)加速期/急變期傾向的患兒。年齡與供體匹配：限于具備HLA全相合同胞供體或匹配無關(guān)供體的年長兒童（通常＞10歲），且需綜合評估器官功能及合并癥。HSCT適應(yīng)癥（僅限特定情況）監(jiān)測與療效評估4.標(biāo)準(zhǔn)化檢測頻率：每3個月通過實時定量PCR檢測外周血BCR::ABL轉(zhuǎn)錄本水平，治療初期或調(diào)整方案時需縮短至每月1次。國際標(biāo)尺（IS）報告：結(jié)果需換算為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（%IS），確保不同實驗室數(shù)據(jù)可比性，閾值設(shè)定參考ELN指南的MMR（≤0.1%IS）和DMR（≤0.0032%IS）。動態(tài)療效判定：結(jié)合3/6/12個月分子學(xué)反應(yīng)深度（如EMR、MMR），評估酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療敏感性，指導(dǎo)后續(xù)用藥策略調(diào)整。定期BCR::ABL定量監(jiān)測分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測定期通過定量PCR檢測BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（IS）≤0.1%為理想治療目標(biāo)，每3個月評估一次直至達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）。治療失敗的處理若12個月內(nèi)未達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR），需評估耐藥機(jī)制（如激酶區(qū)突變檢測），并考慮更換二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）或聯(lián)合治療方案。藥物毒性管理針對TKI相關(guān)不良反應(yīng)（如骨髓抑制、肝腎功能異常），需動態(tài)調(diào)整劑量或切換耐受性更優(yōu)的藥物，同時輔以支持治療（如生長因子、保肝藥物）。療效評估與治療調(diào)整不良反應(yīng)及毒性管理定期檢查血常規(guī)，重點關(guān)注中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，及時調(diào)整藥物劑量或給予支持治療。血液學(xué)毒性監(jiān)測監(jiān)測肝功能異常、胃腸道反應(yīng)（如惡心、腹瀉）及皮膚毒性，必要時采取對癥處理或藥物替代方案。非血液學(xué)毒性管理評估心血管風(fēng)險（如QT間期延長）、生長發(fā)育影響及第二腫瘤可能性，制定個體化隨訪計劃。長期并發(fā)癥預(yù)防長期管理與停藥探索5.定期生長評估每3-6個月監(jiān)測身高、體重及BMI百分位數(shù)，重點關(guān)注酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療對骨骼發(fā)育的潛在影響。性成熟度追蹤通過Tanner分期評估青春期進(jìn)展，尤其關(guān)注長期TKI使用可能導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能異?；蚯啻浩谘舆t。器官功能專項檢查每年進(jìn)行心臟超聲（評估QT間期延長風(fēng)險）、甲狀腺功能及腎功能檢測，確保TKI治療未對關(guān)鍵器官造成累積性損傷。生長發(fā)育系統(tǒng)監(jiān)測持續(xù)MR4.5以上緩解需維持至少2年的穩(wěn)定深度分子學(xué)緩解（BCR-ABL1≤0.0032%IS），且通過國際標(biāo)準(zhǔn)化檢測確認(rèn)。定期分子監(jiān)測停藥前需每3個月進(jìn)行高靈敏度PCR檢測，確保無分子學(xué)波動或復(fù)發(fā)跡象。嚴(yán)格患者篩選僅適用于對TKI治療耐受性良好、無耐藥突變史且依從性高的患者，需經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊評估批準(zhǔn)。深度分子學(xué)緩解停藥標(biāo)準(zhǔn)生活質(zhì)量優(yōu)化措施心理社會支持干預(yù)：提供專業(yè)心理咨詢和家庭支持計劃，減輕患兒及家屬的焦慮情緒，增強(qiáng)治療依從性。個體化運動與營養(yǎng)方案：根據(jù)患兒體能狀況制定適度運動計劃，結(jié)合均衡膳食指導(dǎo)，改善體能儲備和免疫功能。定期隨訪與并發(fā)癥監(jiān)測：通過多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作，定期評估藥物副作用（如生長遲緩、內(nèi)分泌異常），及時調(diào)整治療方案。專家共識的意義與展望6.疾病治療標(biāo)準(zhǔn)化需求兒童和青少年慢性髓性白血?。–ML）的治療方案長期缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國際共識旨在填補(bǔ)這一空白，為臨床實踐提供循證依據(jù)。多中心研究數(shù)據(jù)整合基于全球多中心臨床試驗數(shù)據(jù)，綜合分析酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在兒童患者中的療效與安全性，優(yōu)化治療策略?？鐚W(xué)科協(xié)作推動由血液學(xué)、腫瘤學(xué)、兒科專家聯(lián)合制定，融合分子靶向治療進(jìn)展與個體化醫(yī)療理念，提升長期生存率與生活質(zhì)量。010203國際共識發(fā)布背景臨床管理優(yōu)化目標(biāo)通過規(guī)范化治療和個體化用藥策略，確?；純韩@得最佳治療效果，延長無進(jìn)展生存期。提高長期生存率優(yōu)化酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的使用劑量和療程，降低對生長發(fā)育和器官功能的不良影響。減少治療相關(guān)毒性整合心理支持、營養(yǎng)干預(yù)和康復(fù)計劃，減輕疾病及治療對患兒日常生活的影響。改善生活質(zhì)量010