先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血診療指南(2025版版)一、概述先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia，DBA）是一種罕見的先天性骨髓衰竭性疾病，主要以單純紅系造血障礙為特征。其發(fā)病率約為1/100000-1/200000，多數(shù)患者在出生后1年內(nèi)起病。該病具有遺傳異質(zhì)性，多數(shù)患者存在基因突變，臨床表現(xiàn)為貧血、骨髓紅系造血低下以及先天性畸形等，嚴(yán)重影響患者的生長發(fā)育和生活質(zhì)量。二、病因和發(fā)病機(jī)制（一）病因DBA是一種遺傳性疾病，約70%的患者存在致病基因突變。目前已發(fā)現(xiàn)超過20個(gè)致病基因，其中RPS19基因突變最為常見，約占患者總數(shù)的25%。其他常見的致病基因還包括RPL5、RPL11、RPS26等。這些基因主要編碼核糖體蛋白，其突變可導(dǎo)致核糖體生物合成異常。（二）發(fā)病機(jī)制核糖體蛋白基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成障礙，使得細(xì)胞內(nèi)未組裝的核糖體蛋白積累。這些未組裝的核糖體蛋白與MDM2結(jié)合，抑制MDM2對(duì)p53的泛素化降解作用，導(dǎo)致p53蛋白水平升高。p53激活下游一系列靶基因，引起細(xì)胞周期阻滯、凋亡增加以及紅系祖細(xì)胞增殖和分化障礙，從而導(dǎo)致紅系造血衰竭。此外，DBA患者還可能存在一些非造血系統(tǒng)的異常，提示核糖體功能異常可能影響多個(gè)器官系統(tǒng)的發(fā)育。三、臨床表現(xiàn)（一）貧血相關(guān)表現(xiàn)大多數(shù)患者在出生后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性加重的貧血癥狀，表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、喂養(yǎng)困難、呼吸急促等。由于貧血持續(xù)存在，患者可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，身高、體重低于同齡人。（二）先天性畸形約30%-40%的患者伴有先天性畸形，常見的畸形包括拇指發(fā)育異常（如拇指三節(jié)、拇指缺如等）、先天性心臟病（如房間隔缺損、室間隔缺損等）、泌尿生殖系統(tǒng)畸形（如隱睪、腎發(fā)育不全等）、頭面部畸形（如腭裂、寬眼距等）以及身材矮小等。這些畸形的出現(xiàn)與致病基因的類型和突變位點(diǎn)可能存在一定的相關(guān)性。（三）其他表現(xiàn)部分患者可出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常，如骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)彎等。長期使用糖皮質(zhì)激素治療的患者還可能出現(xiàn)庫欣綜合征的表現(xiàn)，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖等。此外，DBA患者患某些腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，如急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征等。四、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血常規(guī)主要表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血，血紅蛋白水平明顯降低，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值顯著降低（常低于1%）。白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)一般正常，但在疾病進(jìn)展過程中部分患者可出現(xiàn)輕度的白細(xì)胞和血小板減少。（二）骨髓穿刺和活檢骨髓穿刺涂片顯示紅系造血明顯低下，紅系前體細(xì)胞（原紅細(xì)胞、早幼紅細(xì)胞等）顯著減少，粒系和巨核系造血基本正常。骨髓活檢可見骨髓造血組織中紅系細(xì)胞明顯減少，脂肪組織增多。（三）基因檢測(cè)基因檢測(cè)是診斷DBA的重要手段。通過新一代測(cè)序技術(shù)對(duì)已知的致病基因進(jìn)行檢測(cè)，可明確患者是否存在基因突變以及突變的類型?；驒z測(cè)不僅有助于確診DBA，還可為遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。（四）其他檢查血清鐵、鐵蛋白水平通常升高，總鐵結(jié)合力降低，提示存在鐵利用障礙。部分患者可出現(xiàn)胎兒血紅蛋白（HbF）水平升高。此外，還可進(jìn)行染色體核型分析、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞等檢查，以排除其他血液系統(tǒng)疾病。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.出生后1年內(nèi)出現(xiàn)的正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。2.骨髓紅系造血明顯低下，粒系和巨核系造血基本正常。3.排除其他導(dǎo)致紅系造血障礙的疾病，如獲得性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、Fanconi貧血、Pearson綜合征等。4.伴有或不伴有先天性畸形。（二）基因診斷標(biāo)準(zhǔn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)已知的DBA致病基因突變，可確診為DBA。對(duì)于臨床高度懷疑DBA但基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)已知致病基因突變的患者，仍不能排除DBA的診斷，需進(jìn)一步隨訪觀察。六、鑒別診斷（一）獲得性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血獲得性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血可發(fā)生于任何年齡，常繼發(fā)于胸腺瘤、病毒感染（如微小病毒B19感染）、自身免疫性疾病等。患者一般無先天性畸形，血清學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)相關(guān)的病因線索，如抗人球蛋白試驗(yàn)陽性、微小病毒B19抗體陽性等?；驒z測(cè)無DBA相關(guān)致病基因突變。（二）Fanconi貧血Fanconi貧血是另一種先天性骨髓衰竭性疾病，除貧血外，還可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、骨骼畸形、皮膚色素沉著等表現(xiàn)。染色體斷裂試驗(yàn)陽性是診斷Fanconi貧血的重要依據(jù)，基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)Fanconi貧血相關(guān)的致病基因突變。（三）Pearson綜合征Pearson綜合征主要表現(xiàn)為新生兒期或嬰兒期起病的難治性貧血，同時(shí)伴有胰腺外分泌功能不全、乳酸酸中毒等。患者線粒體DNA存在缺失或突變，可通過線粒體基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別。七、治療方案（一）支持治療1.輸血治療：對(duì)于貧血嚴(yán)重、出現(xiàn)明顯癥狀的患者，應(yīng)及時(shí)給予輸血治療，以維持血紅蛋白水平在一定范圍，保證患者的正常生長發(fā)育和生活質(zhì)量。輸血治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，避免過度輸血導(dǎo)致鐵過載。2.鐵螯合治療：長期輸血可導(dǎo)致體內(nèi)鐵過載，損害肝臟、心臟等重要器官功能。因此，對(duì)于輸血次數(shù)較多的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白水平，當(dāng)鐵蛋白水平持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)給予鐵螯合治療。常用的鐵螯合劑有去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司等。3.其他支持治療：對(duì)于存在生長發(fā)育遲緩的患者，可給予營養(yǎng)支持治療，保證足夠的熱量、蛋白質(zhì)和維生素?cái)z入。對(duì)于伴有先天性心臟病、泌尿生殖系統(tǒng)畸形等患者，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)相關(guān)?？漆t(yī)生進(jìn)行評(píng)估和治療。（二）藥物治療1.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是治療DBA的一線藥物，約70%的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)。常用的糖皮質(zhì)激素為潑尼松，初始劑量一般為1-2mg/（kg·d），晨起頓服。治療有效者在用藥后2-4周內(nèi)血紅蛋白水平可逐漸升高，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。待血紅蛋白水平恢復(fù)正常后，可逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量，以最小有效劑量維持治療。糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)較多，如感染、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松等，在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并給予相應(yīng)的處理。2.免疫抑制劑：對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療無效或不能耐受糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的患者，可考慮使用免疫抑制劑治療。常用的免疫抑制劑有環(huán)孢素A、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）等。免疫抑制劑治療的療效個(gè)體差異較大，且存在一定的不良反應(yīng)，如肝腎功能損害、感染等，需密切監(jiān)測(cè)。3.其他藥物：近年來，一些新的藥物如促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素-3等也在DBA的治療中進(jìn)行了探索，但療效尚不確定，需要更多的臨床研究來證實(shí)。（三）造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈DBA的方法。對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療無效、依賴輸血且存在HLA相合同胞供者的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。移植前應(yīng)進(jìn)行全面的評(píng)估和預(yù)處理，移植后需密切監(jiān)測(cè)移植物抗宿主?。℅VHD）等并發(fā)癥的發(fā)生，并給予相應(yīng)的治療。八、治療監(jiān)測(cè)和隨訪（一）治療監(jiān)測(cè)1.血常規(guī)：治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，包括血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等，以評(píng)估治療效果。一般每周監(jiān)測(cè)1-2次，待病情穩(wěn)定后可適當(dāng)延長監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。2.骨髓穿刺：定期進(jìn)行骨髓穿刺檢查，觀察紅系造血的恢復(fù)情況。一般每3-6個(gè)月進(jìn)行一次骨髓穿刺。3.血清鐵蛋白：定期監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白水平，了解鐵過載情況。一般每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。4.肝腎功能：使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。一般每1-2個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。（二）隨訪患者治療后應(yīng)長期隨訪，隨訪內(nèi)容包括生長發(fā)育情況、貧血癥狀、藥物不良反應(yīng)、有無并發(fā)癥等。隨訪時(shí)間一般為治療后第1年每月隨訪一次，第2-3年每2-3個(gè)月隨訪一次，3年后每6-12個(gè)月隨訪一次。對(duì)于接受造血干細(xì)胞移植的患者，隨訪內(nèi)容還包括GVHD的發(fā)生情況、免疫功能恢復(fù)情況等。九、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷（一）遺傳咨詢對(duì)于確診為DBA的患者及其家屬，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，告知其疾病的遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等信息。DBA多數(shù)為常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳，少數(shù)為X-連鎖遺傳。對(duì)于有家族史的患者，應(yīng)建議其進(jìn)行家系調(diào)查，明確家族成員的患病情況和基因攜帶情況。（二）產(chǎn)前診斷對(duì)于有生育需求的DBA患者或其家屬，可在孕期進(jìn)行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷的方法主要包括絨毛取樣、羊水穿刺和臍血穿刺等，通過對(duì)胎兒細(xì)胞進(jìn)行基因檢測(cè)，判斷胎兒是否攜帶致病基因突變。產(chǎn)前診斷應(yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并嚴(yán)格遵循相關(guān)的倫理和法律規(guī)定。十、多學(xué)科協(xié)作DBA的診斷和治療需要多學(xué)科協(xié)作，包括血液科、兒科、心血管科、泌尿外科、骨科、遺傳咨詢科等。血液科醫(yī)生負(fù)責(zé)疾病的診斷、治療方案的制定和調(diào)整；兒科醫(yī)生關(guān)注患者的生長發(fā)育情況，給予營養(yǎng)支持和生長發(fā)育指導(dǎo)；心血管科、泌尿外科、骨科等?？漆t(yī)生負(fù)責(zé)處理患者的先天性畸形；遺傳咨詢科醫(yī)生為患者及其家屬提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷服務(wù)。通過多學(xué)科協(xié)作，可提高DBA的診斷和治療水平，改善患者的預(yù)后。十一、質(zhì)量控制和評(píng)估（一）診斷質(zhì)量控制建立標(biāo)準(zhǔn)化的診斷流程和診斷標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生的培訓(xùn)，提高診斷的準(zhǔn)確性和一致性。定期對(duì)診斷病例進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估診斷的準(zhǔn)確性和漏診、誤診情況。（二）治療質(zhì)量控制制定規(guī)范化的治療方案和治療流程，加強(qiáng)對(duì)治療過程的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。定期對(duì)治療效果、藥物不良反應(yīng)等進(jìn)行分析，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，不斷優(yōu)化治療方案。（三）隨訪質(zhì)量控制建立完善的隨訪制度，確保患者能夠按時(shí)進(jìn)行隨訪。加強(qiáng)對(duì)隨訪數(shù)據(jù)的管理和分析，評(píng)估隨訪的質(zhì)量和效果，及時(shí)發(fā)現(xiàn)隨訪過程中存在的問題并給予解決。十二、特殊情況處理（一）兒童患者兒童患者的生長發(fā)育是治療過程中需要關(guān)注的重點(diǎn)。在治療方案的選擇上，應(yīng)充分考慮藥物對(duì)生長發(fā)育的影響。對(duì)于需要長期使用糖皮質(zhì)激素治療的兒童患者，可適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，預(yù)防骨質(zhì)疏松。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持，保證兒童患者的正常生長發(fā)育。（二）老年患者老年DBA患者相對(duì)較少，治療時(shí)應(yīng)充分考慮患者的身體狀況和合并癥。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療的不良反應(yīng)可能更為明顯，在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于老年患者，造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。（三）合并其他疾病的患者對(duì)于合并有先天性心臟病、泌尿生殖系統(tǒng)畸形等其他疾病的DBA患者，應(yīng)首先評(píng)估其他疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的影響。在治療DBA的同時(shí)，應(yīng)積極處理其他疾病，以提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。十三、未來研究方向（一）發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)一步深入研究DBA的發(fā)病機(jī)制，尤其是核糖體蛋白基因突變導(dǎo)致紅系造血障礙的具體分子機(jī)制，為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。（二）藥物研發(fā)探索新的治療藥物和治療方法，提高DBA的治療效果和安